ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ И ЕЕ ВЗАИМОСВЯЬ ГЕНЕЗОМ РАЗВИТИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИИ

Мавлянов И.Р; Мавлянов З.И

www.afu.uz/journal

ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ И ЕЕ ВЗАИМОСВЯЬ ГЕНЕЗОМ РАЗВИТИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИИ (Обзорная статья)

Мавлянов И.Р., Мавлянов З.И.

Ташкентская Медицинская Академия Университет Альфраганус

Аннотация

В современной медицине огромный интерес вызывает анализ природы аллергических заболеваний с позиций целостного организма. В настоящей статье обсуждается подход к оценке патогенеза аллергического состояния, рассматриваемой через призму реакции всего организма, уровень функционирования которой является отражением его реактивности. Показано, что сенсибилизация организма может проявляться к различного рода факторам (аллергенам), как достаточно экзотическим по своим свойствам, так и не обладающим никакими специфическими характеристиками, поскольку симптомы аллергического состояния могут проявиться и вне зависимости от вида аллергена. Значительный генетический полиморфизм как в системах метаболизма лекарственных средств, так и в иммун^й системе, обусловливающих реакцию на комплекс гаптен-белок, создает необходимость более подробного изучения роли этих систем в возникновении нежелательных реакций на лекарственную терапию.

Ключевые слова: лекарственная аллергия, иммунная система, генетический полиморфизм, HLA система, T-клеточный рецептор

Annotation

In modern medicine, the analysis of the nature of allergic diseases from the perspective of the whole organism is of great interest. This article discusses an approach to assessing the pathogenesis of an allergic condition, viewed through the prism of the reaction of the entire organism, the level of functioning of which is a reflection of its reactivity. It has been shown that the sensitization of the body can manifest itself to various factors (allergens), both quite exotic in their properties and not possessing any specific characteristics, since the symptoms of an allergic condition can manifest themselves regardless of the type of allergen. Significant genetic polymorphism both in drug metabolism systems and in the immune system, which cause a reaction to the hapten-protein complex, creates the need for a more detailed study of the role of these systems in the occurrence of adverse reactions to drug therapy.

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

Keywords: drug allergy, immune system, genetic polymorphism, HLA system, T-cell receptor

Введение. Некоторые болезни связаны c высоким риском лекарственной аллергии, и этот риск может сильно варьировать в зависимости от вида заболевания. Например, у каждого третьего больного с клинической картиной муковисцидоза наблюдаются неблагоприятные реакции на антибиотики [1], а риск побочных реакции на сульфометоксазол в 10 раз выше у пациентов с ВИЧ, чем в общей популяции, причем она более вероятно проявляется в стадии неконтролируемой репликации вируса ВИЧ [2]. Риск развития тяжелых кожных синдромов (например: Стивенса-Джонса (СД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), как вариант побочных реакции на лекарственные вещества, оказался более высоким у лиц с ВИЧ, раком, посттрансплантационной болезнью или системной красной волчанкой, по сравнению с общей популяцией [3]. Интересно отметить, что все эти заболевания в той или иной степени сопровождаются изменениями в иммунной системе. Но в то же время, пока еще остается неясным в какой степени этот увеличенный риск зависит от факторов связанных с заболеваниями или от более высокой экспозиции лекарств.

Как известно, в основе развития аллергии, в том числе на лекарственные средства, лежат иммунологические механизмы [4]. Поэтому от исходного состояния иммунной системы организма во многом зависит вероятность возникновения и развития аллергии. Если в основе аллергических реакций лежат иммунологические механизмы, то будет ли в условиях иммунодефицита развиваться иммуно-воспалительный ответ и в какой степени?

Известно, что по мере прогрессирования болезни у ВИЧ инфицированных больных увеличивается иммуноглобулин Е и снижается число CD4+ T-клеток. При этом нарушается соотношения интерферон-гамма-продуцирующих (Th1 тип) клонов CD4+ T-клеток и IL-4- продуцирующих (Th2 тип) клонов CD4+ T-клеток. Действительно, иммунохимические и иммунофлюоресцентные исследования образцов биопсии кожи ВИЧ инфицированных больных с кожными реакциями показали инфильтрацию активированными CD8 лимфоцитами и эпидермальной продукцией цитокинов [5]. Число кожных аллергических реакций при ВИЧ увеличивается по сравнению с остальной популяцией, до резкого ухудшения состояния иммунной системы и снижения числа CD4+ T-клеток. Так, у ВИЧ инфицированных больных наблюдается риск развития аллергии как в виде кожной сыпи и температуры, так и тяжелых кожных синдромов Стивенса-Джонса и токсического эпидермального некролиза в 6%-10% случаев [6]. При этом, риск развития значительно выше у тех больных, у кого количество CD4+ клеток выше уровня 400 кл/мм3 и 250

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

кл/мм3 соответственно для мужчин и женщин. Например, количество CD4+ T-клеток оказалось рисковым фактором для гиперчувствительности на невирапин, поскольку у таких больных средняя величина этого показателя была выше (294 против 174 кл/мл3).

Такая цикличность и различия в гиперчувствительности на лекарства иммунологической природы могут быть по различным причинам.

Согласно существующей гипотезе в механизмах развития аллергии на лекарственные препараты имеет место гаптен зависимые и независимые пути презентации лекарств in vivo [7]. Согласно первому пути лекарства становятся иммуногенными после осуществления метаболизма с образованием реактивных метаболитов, которые могут связываться ковалентно, либо гаптенно с белками. Затем они представляются через молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) к Т-клеткам. Другим - гаптен независимым путем считается, когда лекарство может себя прямо активировать к Т -клеткам через взаимодействие с пептидом большого гистосовместимого комплекса (БГК) или T-клеточным рецептором. Затем эти стимулированные Т-клетки инфильтрируют ткань кожи. CD4 T-клетки секретируют цитокины такие как: интерлейкин (IL-5), гранзим и эотаксин, которые вовлекают эозинофилы в процесс роста и дифференциации. Стимулированные Т-клетки могут уничтожать аутологичные клетки мишени через перфориновый путь, при этом CD8+ T-клетки могут быть также вовлечены в аллергический процесс.

Исследования антигенной способности антибиотиков продемонстрировали потенциальную релевантность обеих путей развития аллергии на лекарства: гаптен и p-i (фармаколого-иммунологической) модели. Например, у лиц с аллергической реакцией на пиперациллин, это лекарство действует как гаптен, с формированием иммуногенного конъюгата пиперациллин - альбумин, который стимулирует T-клетки [8]. В отношении сульфометоксазоловой аллергии, потенциально важны как гаптен, так и p-i гипотезы. У лиц с такой аллергией, пролиферация лимфоцитов может быть индуцирована метаболитами нитрозо-сульфометоксазола, которые ковалентно связываются с белками не HLA природы (гаптен) и/или первичным лекарством, либо метаболитами непосредственно и обратимо связанными с HLA [9].

Выявлено также, что сульфометоксазол может взаимодействовать непосредственно со вторым дополнительно определенным регионом Vb20 -1 T-клеточного рецептора, посредством которого изменяется связывающая способность этого рецептора к пептиду БГК [10].

При исследовании флюклоксациллин - индуцированного повреждения печени, одни выявили презентацию этого препарата через гаптеновый механизм с участием многочисленных HLA типов и непосредственной активизацией CD81 T-клеток, который предполагает и включение p-i механизма, заканчивающийся повреждением печени [11]. Вместе с тем, другие

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

обнаружили, что активизация CD81 T-клеток имела зависимый характер -ограничивалась HLA-B*57:01, но поддерживалась с HLA-B*58:01, и этот процесс коррелировал со степенью связи флюклоксациллина с альбумином

И21-

При исследовании побочных реакций на невирапин, были обнаружены ассоциации с HLA первого класса в отношении тяжелых кожных проявлений во многих популяциях, тогда HLA второго класса была связана только с патологическими проявлениями в печени преимущественно у представителей европейской расы, что позволяет предполагать о различных механизмах презентации при проявлении разнообразных иммунологически опосредованных неблагоприятных реакций.

Известно, что вирусные инфекции являются существенными факторами риска для развития реакции гиперчувствительности. Эти реакции могут проявляться в виде любого типа гиперчувствительности, в основе которого лежит стимулирование T-клеток вирусами (ВИЧ, герпес, Эпштейн-Бара, цитомегаловирус). Иммунные ответы на вирусы могут предрасполагать к HLA связанной аллергии на лекарства, которая может возникнуть в результате перекрестной реактивности пептид-специфических T-клеток памяти, имеющих ав T-клеточные рецепторы, распознающие пептиды.

Однако, некоторые данные позволяют предполагать, что вирусы могут играть также и самостоятельную роль в развитии лекарственной аллергии, неограниченной HLA. Вероятно, это связано с реактивацией остановленных вирусов вследствие лекарство-индуцированной T-клеточной активизации, которые, впоследствии, способствуют развитию тех же симптомов, как при синдроме гиперчувствительности на лекарства - сыпи с эозинофилией и признаков системного поражения. Поэтому вирусную инфекцию Эпштейн-Бара считают прототипным костимулятором экзантемы, связанной с приемом аминопенициллинов. Так, ряд авторов [13] обнаружили доказательства реактивации вируса Эпштейн-Бара и человеческих герпес вирусов 6 или 7 у 76% больных с реакцией на лекарства в виде эозинофилии и системных симптомов, поскольку в их крови, печени, кожи и легких было выявлено большое количество CD81 T-клеток, имеющих три области последовательности в в-цепи T-клеточного рецептора, гомологичных Эпштейн-Бара-вирус-специфическим T-клеточным рецепторам на CD8-клетках. На этом основании было предположено, что лекарства стимулировали реактивацию остановленных вирусов, что вызвало управляемую вирусами селекцию CD81 T-клеток, которое и привело к повреждению органов. Однако, это могло быть и проявлением перекрестно-реактивного ответа памяти T-клеток в отсутствии реактивации, которое также достаточно, чтобы вызвать повреждение органов.

Генетические исследования относительно гиперчувствительности к лекарствам фокусировались, в основном, на HLA аллели большого

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

гистосовместимого комплекса, расположенной в области короткой части хромосомы 6, поскольку эта область генома считается чрезвычайно полиморфной и связана с развитием как аутоиммунных, так и инфекционных заболеваний. В настоящее время известны, по крайней мере, 24 варианта побочных действий лекарств, связанных с различными аллелями HLA. При этом, естественно, однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) генов HLA системы и могут определять основное многообразие индивидуальных различий в этом процессе.

Иммуногенетические факторы были идентифицированы как показатели риска для развития реакций гиперчувствительности на представителей многих классов лекарств, например, таких как: абакавир и невирапин [14] карбамазепин [15], аллопуринол [16] и др.

Так, в последнее время становится хорошо известным факт о гиперчувствительности к абакавиру, тесно связанная с аллелью HLA-B*5701 первого класса большого комплекса гистосовместимости [17] с вовлечением Т-клеток. В связи с тем, что абакавир без генотипирования (как препарат первой линии антиретровирусной терапии) считается в настоящее время самым дешевым и наиболее экономически выгодным вариантом лечения ВИЧ, тестирование HLA-B*5701 становится известным и экономически выгодным фармакогенетическим маркером для выявления абакавир-вызванной гиперчувствительности. Поэтому частота выявления HLA-B*5701, уровень смертности от абакавир-вызванной гиперчувствительности и издержки генотипирования считаются основными показателями, влияющими на экономическую эффективность.

Клиническая полезность генотипирования HLA-B*5701 была подтверждена в большом, рандомизированном, двойном-слепом, международном, мультиэтническом проспективном исследовании [18]. При этом ВИЧ инфицированные лица с положительным HLA- B*5701 генотипом были исключены от приема абакавира (проспективная скринируемая группа), а ВИЧ инфицированные лица без HLA-B*5701 генотипирования получали абакавир (контрольная группа). Проспективное HLA-B*5701 скринирование, устранило иммунологически подтвержденную гиперчувствительность с отрицательной прогностической величиной 100% и значительно уменьшила показатель клинически подозрительной гиперчувствительности от 7,8% до 3,4%. Позднее, некоторые авторы демонстрировали значительную ассоциацию между абакавиром и гаплотипом, включающим генотипы HLA B*5701, HLA-DR7 и HLA-DQ3 [14].

В отношении невирапина идентифицированы HLA-DRB1*01:01 [19], HLA-C*04 [20], HLA-C*08 и HLA-B*3505 [20, 21] как рисковые аллели. А дополнительные аллели HLA (HLA-cw8/HLA-B14), оказались связанными с невирапиновой гепатотоксичностью у ВИЧ инфицированных пациентов [21]. С

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

другой стороны, ABCB1 (MDR1) 3435C>T ОНП вызывал уменьшение риска невирапин-связанной гепатотоксичности в мультиэтнических

Южноафриканских и Американских популяциях [22]. Носительство аллели второго класса HLA-DRB1*0101 связано с невирапин - асоциированной гепатотоксич ностью и гиперчувствительностью (но не с изолированной сыпью) у ВИЧ инфицированных жителей западной части Австралии, особенно у тех, у кого число CD4 клеток меньше 25% [23]. Аналогичная ассоциация с кожной гиперчувствительностью была сообщена также для невирапина и эфавиренца у больных ВИЧ во Франции независимо от величин CD4 [19].

Карбамазепин - индуцированный СД/ТЭН показал сильную ассоциацию с HLA-B*15:02 в некоторых Азиатских странах: Китай, Таиланд, Малайзия и Индия [24,25], но не у европейцев [26] и японцев [27]. Для других видов тяжелых кожных побочных действий карбамазепина у китайцев [28] и для реакции на это лекарство с развитием эозинофилии и системным синдромом СД/ТЭН у европейцев [29] и японцев [30], предрасполагающим фактором был HLA-A*31:01

Показано также, что у карбамазепин - гиперчувствительных больных выявляется активизация как HLA-A*31:01 рестриктированных, карбамазепин -специфических CD81 T-клеток, так и HLA-DRB1*04:04 рестриктированных, карбамазепин - специфических CD41 T-клеток, указывая, что кооперация между различными подмножествами T-клеток в пределах расширенного генетического гаплотипа может играть существенную роль в клинических проявлениях [31].

Наряду с этим выявлено, что даже для ряда лекарств, действующих через сходные пути, клинические проявления аллергических реакций на лекарства могут варьировать. Например, абакавир, карбамазепин и аллопуринол продуцируют свои эффекты через T-лимфоциты, взаимодействующие с комбинацией лекарств и специфических молекул HLA. Тем не менее, карбамазепин и аллопуринол могут вызывать развитие СД/ТЭН, тогда как абакавир вызывает уникальный клинический синдром, не включающий СД/ТЭН. Кроме того, вариабельность в сроках начала вызванных лекарствами аллергических реакций от 2-х дней до 3-х недель после инициации лекарства не могут быть объяснены только связью с БГК. Видимо есть и другие генетические факторы, в определенных условиях становящихся важными, которые могут определить способность к развитию этих реакции у лиц, обладающих HLA аллелями риска.

Некоторые работы показали, что полиморфизм генов регулирующих цитокинную продукцию может влиять на иммунный ответ. Интерлейкин -10 -противовоспалительный цитокин секретируемый различными клетками иммунной системы, включая Т-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки и моноциты. Этот цитокин имеет иммунорегуляторный эффект, такой как

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

ингибиция провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-12, IL-18 и TNF-a, также как и костимуляторные молекулы влияют на антиген-презентирующие клетки. Единственный нуклеотидный полиморфизм в позициях -1082 (А/G), -819 (Т/C), -592 (G/A) проксимальной промоторной области гена IL-10 может влиять на in vitro продукцию цитокина. Наличие А аллеля в позиции -1082 связано с низким уровнем продукции IL-10 и встречается независимо от полиморфизмов в других позициях. При ВИЧ инфекции вариант АА выявлен у 62% аллергичных больных, тогда как GG и GA - у 69% больных без аллергии. Более того, оказалось, что полиморфизм интерлейкина -10 в позиции -1082 (А/G) имеет прямое отношение и к развитию аллергической реакции на эфавиренц [32].

Поскольку метаболизм большинства лекарств осуществляется через систему цитохром P-450 (CYP) - она считается одной из основных детерминант фармакологической эффективности и развития токсических и неблагоприятных реакций лекарств, естественно, имеющей существенные индивидуальные особенности.

Так известно, что невирапин метаболизируется, в основном, до 8-гидроксиневирапина с помощью изоформы цитохрома P-450 CYP2B6 и в меньшей степени CYP3A4. CYP2B6 характеризуется большой межиндивидуальной вариабельностью в выраженности экспрессии и ферментативной активности в печени. При этом один из специфических вариантов экзона 4 (c.516G.T), кодирующий несинонимные аминокислотные расположения (p.G172H) (rs3745274) (CYP2B6*6/9), ассоциируется с потерей функциональной активности [33]. Исследования показали, что вариант Т-аллеля ассоциируется с более высокой концентрацией препарата в крови, оно же оказалось связанным с невирапин-индуцированной кожной реакцией, которая была сильнее при комбинации генотипа C.516G.T с носителями HLA-Cw*04 аллели [34]. Выявление полиморфизмов CYP2B6 516G>T, 983T>C, 785A>G и 21563C>T ОНП связано с увеличением плазменной концентрации эфавиренца и развитием более серьезных поражений ЦНС у ВИЧ инфицированных, а также повышенная концентрация эфавиренца была связана с CYP2A6 -48T>G и с гомозиготностью GG для UGT2B7 735 - ОНП микросомального энзима уридин 5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераза [35].

Относительно фенитоина, клинические наблюдения среди Тайванских, Японских и Малазийских пациентов показали сильную ассоциацию с аллельным вариантом CYP2C9*3, который был связан с уменьшением активности CYP2C9 на 90% [36]. Поскольку фенитоин имеет узкий терапевтический индекс, более низкая активность аллельного варианта CYP2C9*3 приводит к уменьшению метаболического клиренса и повышению плазменной концентрации, которая соответствует клиническим наблюдениям дозозависимых отношений в риске кожных проявлений.

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

Это также предполагает, что относительный недостаток по одному пути метаболизма не обязательно предрасполагает для развития серьезных побочных действий лекарств, если в клиренс этого лекарства вовлечены многочисленные метаболические пути.

Необходимо отметить, что основной проблемой исследований ассоциации ОНП фенотипов считается недостаток репродуцибельности [37]. Это могло быть обусловлено сравнительно небольшим размером генотипируемого населения, недостатком статистической мощности анализа или смещением селекции. Кроме того, ОНП ассоциация наблюдаемого эффекта обнаруживается только в пределах специфической этнической группы, но не в других. Также, некоторые зарегистрированные положительные ассоциации, вероятно, получены после многочисленных статистических сравнений, дающих место для потенциально случайных ассоциации, вызванных изменениями. К тому же, обычно сообщаются только положительные результаты, означающее, что некоторые опубликованные ассоциации не могут быть открыто опровергнуты другими авторами, не обнаружившими такого взаимоотношения. С другой стороны, ассоциация ОНП-фенотипа может быть не в обязательном порядке вызвана функциональным эффектом генного варианта, но, возможно, присутствием другого варианта в той же хромосоме в неравновесной связи, комбинация которого называется гаплотипом.

И наконец, большинство фармакогенетических исследований являются ретроспективными или перекрестными, поэтому было бы более информативным проведение больших прогрессивных исследований в мультиэтнической популяции, с одновременным генотипированием множества ОНП, известных как релевантные в общей популяции [37,38].

Вместе с тем выявлено, что использование ОНП-генотипирования в отношении аллели HLA-B*5701 c целью избегания абакавир - связанной реакции гиперчувствительности является экономически выгодным диагностическим средством, для которого удалось довести отрицательную прогностическую величину до 100% в отношении всех этнических групп.

Принимая это во внимание стало ясно, что для первичного предотвращения аллергической реакций на лекарства необходимо разработать точные, быстрые, недорогие и легко интерпретируемые лабораторные тесты, которые будут удовлетворять следующим предварительным условиям:

- иметь, по крайней мере, приемлемый безопасный профиль;

- альтернативные лекарства должны отсутствовать или быть более дорогими, либо иметь более низкую эффективность и/или худшие профили безопасности;

- аллергические реакции должны быть достаточно серьезными, чтобы гарантировать их предотвращение;

- частота предотвращаемых аллергических реакций должна быть

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

сравнительно высокой;

- должно иметь такое высокое отрицательное предсказывающее значение и благоприятное положительное предсказывающее значение, чтобы количество выполняемых исследований, необходимых для предотвращения развития аллергической реакций, было реально исполнимым на практике.

Для проведения дальнейших исследований в области раскрытия механизмов возникновения и развития лекарственной аллергии, а также ее предотвращения, может быть крайне важным ряд следующих выявленных обстоятельств:

1) Различные органные системы затронуты этими побочными действиями лекарств, причем наиболее значительно считается кожа и печень, а также мышцы (статин - индуцированная аутоиммунная миопатия и HLA-DRB1*11:01) [39] и нейтрофилы (клозапин - индуцированный агранулоцитоз и HLA-DQB1) [40]. Определяется ли это каким либо видом HLA аллели и какая именно органная система должна быть затронута, остается еще неясным, но, вероятно, она может играть роль совместно с другими факторами, как например, с разнообразными генетическими вариантами, экспрессией органных рецепторов и клонотипов T-клеток.

2) Ассоциации иногда проявляют значительные этнические вариации, отражающие основу распространения вовлеченных аллелей HLA. Наиболее впечатляющим примером этому можно считать ассоциацию HLA-B*15:02 с карбамазепин-индуцированным синдромом Стивенса-Джонса и токсическим эпидермальным некролизом среди Китайских, Тайских и Малайских больных [41], но не у европейцев [42]. Общая распространенность HLA-B*15:02 колеблется от 4% до 15% в этих популяциях, но проявляется в менее, чем у 1% Японских и Корейских лиц и чрезвычайно редко у европейцев (<0.01%).

3) Одинаковые аллели HLA могут быть связаны с неблагоприятными реакциями к терапевтически и структурно не относящимся компонентам, но с эффектами в различных органах. Наилучший пример этому - ассоциация HLA-B*57:01 как с гиперчувствительностью на абакавир [43], так и с флюклоксациллин-индуцированной гепатотоксичностью [44].

4) Одинаковый тип повреждения органа может встречаться с той же аллелью HLA, даже с терапевтически и структурно не имеющими отношения компонентами. Например, HLA-DRB1*15:01 связан с повреждением печени как при назначении люмиракоксиба [45], так и коамоксиклава [46].

Существуют ли некоторые аллели HLA, которые предрасполагают к определенным формам повреждения органов, станет ясно после дальнейших исследований с другими лекарствами, но вероятно, это основывается на возможности, что определенные аллели HLA могут быть более высоко экспрессироваными в конкретных органах. Соответственно этому, последние геном-основанные исследования показывают, что HLA-DRB1*15:01 также

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

связан с алкоголь-индуцированным циррозом печени [47].

5) Хотя большинство ассоциации соответствуют интервалу времени необходимому для индуцирования иммунного ответа (и находят клиническое и гистологическое подтверждение), для некоторых форм поражения органов HLA ассоциация оказалась удивительной, и выяснилось, что общие правила иммуно -опосредованного повреждения, происходящего вскоре после начала приема лекарства, не обязательно являются корректными во всех случаях. Например, люмиракоксиб-индуцированное поражение печени обычно происходит после более чем 100 дней приема препарата 12, что не является обычным интервалом времени, связанным с печеночным повреждением, вызванным другими лекарствами (например, с коамоксиклавом). Для клозапин - индуцированного агранулоцитоза, повторное назначение препарата не обязательно заканчивается более быстрым повторением реакции [48], что противоречит другим формам иммуно-опосредованного лекарственного повреждения, как например, при гиперчувствительности на абакавир [49].

6) Наконец, лекарства, наиболее часто вызывающие кожные побочные реакции (например, пенициллины и сульфониламиды), вряд ли имеют ассоциацию с аллелями HLA. Возможно, они формируют множественные эпитопы и, следовательно, взаимодействуют с многочисленными HLA аллелями, но этого не достаточно для объяснения образования самой сильной ассоциации между флюклоксациллин-индуцированной гепатотоксичностью и HLA-B*57:01. Возможным объяснением результатов таких исследований может быть смешение фенотипов исследуемых лиц, плохая оценка причинности и неадекватные объемы выборки. Это доказывается одним из исследований, где было произведено тщательное фенотипирование требуемого количества пациентов с пенициллин-индуцированной IgE-опосредованной реакцией первого типа, выявившей ассоциацию в пределах HLA-DRA региона [50].

Таким образом, принимая во внимание огромный генетический полиморфизм как в системах метаболизма лекарственных средств в организме, так и в системах, обусловливающих иммунную реакцию на образующиеся продукты конъюгации гаптен-белок, очевидным становится необходимость более подробного изучения роли этих систем в возникновении нежелательных реакций на лекарственную терапию, в частности, в развитии аллергических осложнений. Выяснение этих вопросов имеет не только теоретическое значение в плане понимания механизмов возникновения и развития лекарственной аллергии, как особой формы аллергии, но приобретает особый интерес и в практическом плане.

Список литературы

1. Pleasants RA, Walker TR, Samuelson WM. Allergic reactions to parenteral betalactam

www.afu.uz/journal

antibiotics in patients with cystic fibrosis. Chest 1994;106:1124-1128.

2. Pavlos R., Phillips EJ. Individualization of antiretroviral therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2012;5:1-17.

3. Pichler WJ. Drug Hypersensitivity. Karger, Basel; 2007.

4. Adam J., Pichler W.J., Yerly D. Delayed drug hypersensitivity: models of T-cell stimulation \\Br J Clin Pharmacol .2010; 71:5 / 701-707.

5. Asensi V., Collazos J., Valle-Garay E. Can antiretroviral therapy be tailored to each human immunodeficiency virus-infected individual? Role of pharmacogenomics\\ World J Virol. 2015;12, N 4(3):169-177.

6. Wah Fung Tse, Weimin Yang, Wenlong Huang A narrative review of cost-effectiveness analysis of people living with HIV treated with HAART: from interventions to outcomes \\Clinicoecon Outcomes Res. 2015; 7: 431-439.

7. Novicov DK, Sergeev YuV, Novicov PD Drug allergy. Moscow, 2001, 312p.

8. El-Ghaiesh S., Monshi MM, Whitaker P. et al. Characterization of the antigen specificity of T-cell clones from piperacillin-hypersensitive patients with cystic fibrosis. J Pharmacol Exp Ther 2012;341:597-610.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

9. Castrejon JL, Berry N., El-Ghaiesh S. et al. Stimulation of human T cells with sulfonamides and sulfonamide metabolites. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:411-8.e4.

10. Watkins S., Pichler WJ. Sulfamethoxazole induces a switch mechanism in T cell receptors containing TCRVbeta20-1, altering pHLA recognition. PLoS One 2013;8:e76211.

11. Wuillemin N., Adam J., Fontana S. et al. HLA haplotype determines hapten or p-i T cell reactivity to flucloxacillin. J Immunol 2013;190:4956-64.

12. Monshi MM, Faulkner L., Gibson A. et al. Human leukocyte antigen (HLA)-B*57:01-restricted activation of drug-specific T cells provides the immunological basis for flucloxacillin-induced liver injury. Hepatology 2013;57:727-39.

13. Picard D., Janela B., Descamps V. et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. Sci Transl Med 2010;2:46-62.

14. Mallal S., Nolan D., Witt C. et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002; 359:727-732.

15. McCormack M., Alfirevic A., Bourgeois S. et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med 2011; 364:1134-1143.

16. Hung SI, Chung WH, Liou LB et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:4134-4139.

17. Cargnin S., Jommi C., Canonico PL et al. Diagnostic accuracy of HLA-B*57: 01 screening for the prediction of abacavir hypersensitivity and clinical utility of the test: a meta-analytic review. Pharmacogenomics. 2014;15:963-976.

18. Pirmohamed M., Back DJ The pharmacogenomics of HIV therapy. Pharmacogenomics J. 2001;1:243-253.

19. Vitezica ZG, Milpied B., Lonjou C. et al. HLA-DRB1*01 associated with cutaneous hypersensitivity induced by nevirapine and efavirenz. AIDS 2008; 22:540-541.

20. Yuan J., Guo S., Hall D. et al. Toxicogenomics of nevirapine-associated cutaneous and hepatic adverse events among populations of African, Asian, and European descent. AIDS 2011; 25:12711280.

21. Chantarangsu S., Mushiroda T., Mahasirimongkol S. et al. HLA-B*3505 alleleis a strong predictor for nevirapine-induced skin adverse drug reactions inHIV-infected Thai patients. Pharmacogenet Genomics 2009;19:139-146.

www.afu.uz/journal

22. Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW et al. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration.\\ Clin Infect Dis. 2006;43:783-786.

23. Martin AM, Nolan D., James I. et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. \\AIDS. 2005;19:97-99.

24. Tassaneeyakul W., Tiamkao S., Jantararoungtong T. et al. Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia 2010;51:926-30.

25. Ding WY, Lee CK, Choon SE Cutaneous adverse drug reactions seen in a tertiary hospital in Johor, Malaysia. Int J Dermatol 2010;49:834-41.

26. Lonjou C., Borot N., Sekula P. et al. A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics 2008;18:99-107.

27. Ikeda H., Takahashi Y., Yamazaki E. et al. HLA class I markers in Japanese patients with carbamazepine-induced cutaneous adverse reactions. Epilepsia 2010;51:297-300.

28. Genin E., Chen DP, Hung SI et al. HLAA* 31:01 and different types of carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions: an international study and meta-analysis. Pharmacogenomics J 2014;14:281-288.

29. McCormack M., Alfirevic A., Bourgeois S. et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactionsin Europeans. N Engl J Med 2011;364:1134-1143.

30. Ozeki T., Mushiroda T., Yowang A. et al. Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population. Hum Mol Genet 2011;20:1034-1041.

31. Lichtenfels M., Farrell J., Ogese MO et al. HLA restriction of carbamazepine-specific T-Cell clones from an HLA-A*31:01-positive hypersensitive patient. Chem Res Toxicol 2014;27:175-177.

32. Rodriguesa R. de Oliveira, Germano P. de Carvalhoa, Gomes E.A. de Arrudac et al. Interleukin-10 gene polymorphism (-1082G/A) and allergy to efavirenz in patients infected with human immunodeficiency virus \\Braz J infect dis. 2014;1 8(4):445-448

33. Jinno H., Tanaka-Kagawa T., Ohno A. et al. Functional characterization of cytochrome P450 2B6 allelic variants. Drug Metab Dispos 2003; 31: 398-403.

34. Yuan J., Guo S., Hall D. et al. Toxicogenomics of nevirapine-associated cutaneous and hepatic adverse events among populations of African, Asian, and European descent. AIDS 2011; 25: 12711280.

35. Sinxadi PZ, Leger PD, McIlleron HM et al. Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure in HIV-infected adults and children in South Africa. Br J Clin Pharmacol. 2015;80:146-156.

36. Chung WH, Chang WC, Lee YS et al. Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions. JAMA 2014;312:525-34.

37. Thornhill J., Fidler S., Frater J. Advancing the HIV cure agenda: the next 5 years. Current Opinion in Infectious Diseases. 2015;28(1):1-9.

38. Di Santo R. Inhibiting the HIV integration process: past, present, and the future. J Med Chem. 2014;57:539-566.

39. Mammen AL, Gaudet D., Brisson D. et al. Increased frequency of DRB1*11:01 in anti-hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1233-1237.

40. Goldstein JI, Jarskog LF, Hilliard C. et al. Clozapine-induced agranulocytosis is associated with rare HLA-DQB1 and HLA-B alleles. Nat Commun 2014;5:4757.

41. Yip VL, Marson AG, Jorgensen AL et al. HLA genotype and carbamazepine-induced cutaneous

www.afu.uz/journal

adverse drug reactions: a systematic review. Clin Pharmacol Ther 2012;92:757-565.

42. Lonjou C., Thomas L., Borot N. et al. A marker for Stevens-Johnson syndrome: ethnicity matters. Pharmacogenomics J 2006; 6:265-268.

43. Mallal S., Phillips E., Carosi G. et al. HLAB*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008;358:568-579.

44. Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P. et al. HLAB*5701 genotype is a major determinant of drug-induced liver injury due to flucloxacillin. Nat Genet 2009; 41:816-819.

45. Singer JB, Lewitzky S., Leroy E. et al. A genome wide study identifies HLA alleles associated with lumiracoxib-related liver injury. Nat Genet 2010;42:711-714.

46. Lucena MI, Molokhia M., Shen Y. et al. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate-induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology 2011;141:338-347.

47. Hebbring SJ, Schrodi SJ, Ye Z. et al. A PheWASapproach in studying HLA-DRB1*1501. Genes Immun 2013;14:187-191.

48. Pirmohamed M, Park K. Mechanism of clozapine-induced agranulocytosis: current status of research and implications for drug development. CNS Drugs1997;7:139-158.

49. Clay PG. The abacavir hypersensitivity reaction: a review. Clin Ther 2002;24:1502-1514.

50. Gueant JL, Romano A., Cornejo-Garcia JA et al. HLA-DRA variants predict penicillin allergy in genome-wide fine mapping genotyping. J Allergy Clin Immunol 2015;135:253-259.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ И ЕЕ ВЗАИМОСВЯЬ ГЕНЕЗОМ РАЗВИТИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Мавлянов И. Р., Мавлянов З. И.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Мавлянов И. Р., Мавлянов З. И.

DRUG ALLERGY AND ITS RELATIONSHIP IN GENESIS DEVELOPMENT OF VARIOUS PATHOLOGIES

Текст научной работы на тему «ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ И ЕЕ ВЗАИМОСВЯЬ ГЕНЕЗОМ РАЗВИТИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИИ»