CC BY
46
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
10. Filippatos G., Parissis J.T. Heart failure diagnosis and prognosis in the elderly: the proof of the pudding is in the eating. Eur J Heart Fail. 2011. № 13. Р. 467-471.
11. Фролова Э.Б., Янушев М.Ф. Изучение качества жизни больных ХОБЛ в сочетании с ХСН на основании использования опросника sf-36. Вестник современной клинической медицины. 2013. Т. 3. № 4. С. 21-25.
Frolova E.B., Yanushev M.F. Izuchenie kachestva zhizni bol'nyh HOBL v sochetanii s HSN na osnovanii ispol'zovaniya oprosnika sf-36. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny. 2013. T. 3. № 4. S. 21-25.
12. Стаценко М.Е., Иванова Д.А., Спорова О.Е., Фабрицкая С.В. Особенности клиники, качества жизни и кардиоренальных взаимоотношений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2012. № 4 (36). С. 22-27.
Stacenko M.E., Ivanova D.A., Sporova O.E., Fabrickaya S.V. Osobennosti kliniki, kachestva zhizni i kardiorenal'nyh vzaimootnoshenij u patsientov s hronicheskoj serdechnoj nedostatochnost'yu i hronicheskoj obstruktivnoj bolezn'yu legkih. Volgogradskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2012. № 4 (36). S. 22-27.
13. Сосновских И.В., Синицын С.П. Сравнительный анализ качества жизни больных старше 75 лет с хронической сердечной недостаточностью ишемиче-
ского генеза в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012. № 43. С. 66-69.
Sosnovskih I.V., Sinitcyn S.P. Sravnitel'nyj analiz kachestva zhizni bol'nyh starshe 75 let s hronicheskoj serdechnoj nedostatochnost'yu ishemicheskogo geneza v sochetanii s hronicheskoj obstruktivnoj bolezn'yu legkih. Byulleten' fiziologii i patologii dyhaniya. 2012. № 43. S. 66-69.
14. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax. 2004. № 59. Р. 574-580.
15. Gan W.Q., Man S.F., Sin D.D. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest. 2005. № 127. Р. 558-564.
16. Rubinsztajn R., Chazan R. Mortality and comorbidity in hospitalized chronic obstructive pulmonary disease patients. Pneumonol Alergol Pol. 2011. № 79 (5). Р. 343-346.
17. Huiart L., Ernst P., Ranouil X. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD. Eur Respir J. 2005. № 25. Р. 634-639.
18. Adapted from Dolgin M., Association N.Y.H., Fox A.C., Gorlin R., Levin R.I., New York Heart Association. Criteria Committee. Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great vessels. 9th ed. Boston, MA: Lippincott Williams and Wilkins. 1994. March 1. m
УДК: ГБ1Б-05Б.3+Б15.21-092 Код специальности ВАК: 14.03.09
взгляд на лекарственную аллергию через призму патогенеза различных патологических состояний (ОБЗОР)
И.Р. Мавлянов, А.Х. Аширметов, З.И. Мавлянов
Ташкентский институт усовершенствования врачей, Республика Узбекистан, г. Ташкент
Мавлянов Искандар Рахимович - e-mail: [email protected]
Дата поступления 01.02.2017
В современной медицине огромный интерес вызывает анализ природы аллергических заболеваний с позиций целостного организма. Сформировалось выражение «болезни цивилизации», которое обозначает количественный рост таких заболеваний, как сердечно-сосудистые патологии, рак, различные аллергии и т. д. Все эти факты свидетельствуют о том, что системы зашиты человеческого организма от патогенов развиваются, отвечая на изменения условий существования формированием новых элементов компенсаторной зашиты. Эти факты подтверждаются широким развитием аллергических реакций, которые приняли массовые масштабы. Например, в возникновении лекарственной аллергии большое значение имеют необоснованное применение одновременно нескольких препаратов (полипрагмазия) в лечении нетяжелых заболеваний и бесконтрольный прием лекарств (самолечение). Значительный рост аллергических заболеваний во всех странах мира, тяжелые их последствия определяют необходимость знания врачом любой специальности основных теоретических и практических аспектов аллергии, умения оказать неотложную помошь при аллергических состояниях. В настояшей статье приводится суммарный подход к оценке патогенеза аллергического заболевания, который дает возможность понять ряд ситуаций, которые можно наблюдать в области практической аллергологии. Любое аллергическое состояние нужно рассматривать через призму реакции всего организма, уровень которой является отражением его реактивности.
Ключевые слова: лекарственная аллергия, иммунная система, генетический полиморфизм.
In modern medicine huge interest causes the analysis of the nature of allergic diseases from positions of a complete organism. Expression of «a civilization illness» which designates proliferation of such diseases as cardiovascular pathologies, a cancer, various allergies, etc. was created. All these facts testify that systems of protection of a human body against pathogens develop, answering change of living conditions with formation of new elements of compensatory protection. These facts are confirmed by broad development of allergic reactions which increased in mass scales. For example, in developing of a medicinal allergy unreasonable application at the same time of several preparations (polipragmaziya) in treatment of not serious illness and uncontrolled drug intake (self-treatment) is of great importance. Significant growth in allergic diseases worldwide, their serious consequences determine need of knowledge by the doctor of any specialty of the main theoretical and practical aspects of an allergy, ability to give emergency aid at allergic states. Are given total approach to an assessment of pathogenesis of an allergic disease which gives the chance to understand a number of situations which can be observed in the field of practical allergology in the present article. Any allergic state needs to be considered through a prism of reaction of all organism which level is reflection of its reactivity.
Key words: medicinal allergy, immune system, genetic polymorphism.
Некоторые болезни связаны c высоким риском лекарственной аллергии, и этот риск может сильно варьировать в зависимости от вида заболевания. Например, у каждого третьего больного с клинической картиной кистозного фиброза наблюдаются неблагоприятные реакции на антибиотики [1], а риск побочных реакции на сульфометоксазол в 10 раз выше у пациентов с ВИЧ, чем в общей популяции, причем он более вероятно проявляется в стадии неконтролируемой репликации вируса ВИЧ [2]. Риск развития тяжелых кожных синдромов Стивенса-Джонса (SJS) и токсического эпидермального некролиза (TEN) как вариант побочных реакции на лекарственные вещества оказался более высоким у лиц с ВИЧ, раком, посттрансплантационной болезнью или системной красной волчанкой, по сравнению с общей популяцией [3]. Интересно отметить, что все эти заболевания в той или иной степени сопровождаются изменениями в иммунной системе. Но в то же время, пока еще остается неясным, в какой степени этот увеличенный риск зависит от факторов, связанных с заболеваниями, или от более высокой экспозиции лекарств. Как известно, в основе развития аллергии, в том числе на лекарственные средства (ЛС), лежат иммунологические механизмы [4]. Поэтому от исходного состояния иммунной системы организма во многом зависит вероятность возникновения и развития аллергии. Если в основе аллергических реакций лежат иммунологические механизмы, то в условиях иммунодефицита будет ли развиваться иммуновоспалительный ответ и в какой степени? Известно, что по мере прогресси-рования болезни у ВИЧ-инфицированных больных увеличивается иммуноглобулин Е и снижается число CD4+ T-клеток. При этом нарушается соотношение интерфе-рон-гамма-продуцирующих (Th1 type) клонов CD4+ T-клеток и IL-4- продуцирующих (Th2 type) клонов CD4+ T-клеток. Действительно, иммунохимические и имму-нофлюоресцентные исследования образцов биопсии кожи ВИЧ-инфицированных больных с кожными реакциями показали инфильтрацию активированными CD8 лимфоцитами и эпидермальной продукцией цитокинов [5]. Число кожных аллергических реакций при ВИЧ увеличивается по сравнению с остальной популяцией до резкого ухудшения состояния иммунной системы и снижения числа CD4+ T-клеток. Так, у ВИЧ-инфицированных больных наблюдается риск развития аллергии как в виде кожной сыпи и температуры, так и тяжелых кожных синдромов Стивенса-Джонса (SJS) и токсического эпидермального некролиза (TEN) в 6-10% случаев [6]. При этом риск развития значительно выше у тех больных, у кого количество CD4+ клеток выше уровня 400 кл/мм3 и 250 кл/мм3 соответственно для мужчин и женщин. Например, количество CD4+ T-клеток оказалось рисковым фактором для гиперчувствительности на невирапин, поскольку у таких больных средняя величина этого показателя была выше (294 против 174 кл/мм3). Такая цикличность и различия в гиперчувствительности на лекарства иммунологической природы могут быть по различным причинам. Согласно существующей гипотезе, в механизмах развития аллергии на лекарственные препараты имеют место гаптен-зависимые и независимые пути презентации лекарств
in vivo [7]. Согласно первому пути, лекарства становятся иммуногенными через метаболизм до реактивных метаболитов, которые могут связываться ковалентно или гап-тенно с белками. Затем они представляются через молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) к Т-клеткам. Другим гаптен-независимым путем считается, когда лекарство может себя прямо активировать к Т-клеткам через взаимодействие с MHC-пептидом или T-клеточным рецептором. Затем стимулированные Т-клетки инфильтрируют в кожу. CD4 T-клетки секретиру-ют цитокины такие, как интерлейкин (IL-5), гранзим и эотаксин, которые вовлекают эозинофилы в рост и дифференциацию. Стимулированные Т-клетки могут также убивать аутологичные клетки-мишени через перфорино-вый путь, при этом CD8+ T-клетки также могут быть вовлечены в аллергический процесс.
Исследования по антигенности антибиотиков продемонстрировали потенциальную релевантность обеих категорий по аллергии на лекарства: гаптен и p-i модели. Например, у пациентов с аллергической реакцией на пиперациллин это лекарство действует как гаптен, с формированием иммуногенного конъюгата пиперациллин -альбумин, который стимулирует реагирующие на лекарство T-клетки [8]. При сульфометоксазоловой аллергии, как гаптен, так и p-i гипотезы потенциально важны. У пациентов с такой аллергией пролиферация лимфоцитов может быть индуцирована метаболитами нитрозо-сульфометоксазола, который ковалентно связывается с не-HLA белками (гаптен) и/или первичным лекарством либо метаболитами, связанными непосредственно и обратимо с HLA [9].
Выявлено также, что сульфометоксазол может взаимодействовать непосредственно со вторым дополнительно определенным регионом Vb20-1 TCR, посредством которого изменяется связывающая способность TCR к пептид-MHC комплексу [10]. При исследовании флуклок-сациллин индуцированного повреждения печени одни выявили презентацию этого препарата через гаптеновый механизм с многочисленными HLA типами, другие - с наличием презентации через непротеосома-зависимый и лабильный способ, ограниченный HLA-B*57:01, резуль-тирующийся непосредственной активизацией CD81 T-клеток и предполагающий включение p-i механизма, заканчивающийся повреждением печени [11]. Вместе с тем, другие обнаружили, что активизация CD81 T-клеток была ограничена HLA-B*57:01 и тесно связана с HLA-B*58:01, и что активизация была зависима и коррелировала со связью флюклоксациллина с альбумином [12].
Иммуногенетические факторы были идентифицированы как показатели риска для развития реакций гиперчувствительности на представителей многих классов лекарств, например таких, как абакавир и невирапин [14], карбамазепин [15] и аллопуринол [16] и др. Так, в последнее время становится хорошо известным факт о гиперчувствительности к абакавиру, тесно связанный с аллелью HLA-B*5701 первого класса большого комплекса гистосовместимости [17] с вовлечением Т-клеток. В связи с тем, что абакавир без генотипирования (как препарат первой линии антиретровирусной терапии) считается в
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
настоящее время самым дешевым и наиболее экономически выгодным вариантом лечения ВИЧ, тестирование HLA-B*5701 становится известным и экономически выгодным фармакогенетическим маркером для выявления абакавир-вызванной гиперчувствительности. Проспективное HLA-B*5701 скринирование устранило иммунологически подтвержденную гиперчувствительность с отрицательной прогностической величиной 100% и значительно уменьшила показатель клинически подозрительной гиперчувствительности от 7,8 до 3,4% [18]. Позднее некоторые авторы демонстрировали сильную ассоциацию между абакавиром и гаплотипом, включающим HLA B*5701, HLA-DR7 и HLA-DQ3 генотипы [14].
Карбамазепин - индуцированный SJS/TEN - показал сильную ассоциацию с HLA-B*15:02 в некоторых азиатских странах: Китай, Таиланд, Малайзия и Индия [24,25], но не у европейцев [26] и японцев [27]. Для других видов серьезных кожных ADR, вызванных карбамазепином у китайцев [28] и для реакции на лекарство с эозинофили-ей и системным синдромом SJS/TEN у европейцев [29] и японцев [30], предрасполагающим фактором был HLA-A*31:01. Показано также, что у карбамазепин-гиперчув-ствительных пациентов выявляется активизация как HLA-A*31:01 рестриктированных, карбамазепин-специфиче-ских CD81 T-клеток, так и HLA-DRB1*04:04 рестриктированных, карбамазепин-специфических CD41 T-клеток, указывая, что кооперация между различными подмножествами T-клеток в пределах расширенного генетического гаплотипа может играть существенную роль в клинических проявлениях [31]. Некоторые работы показали, что полиморфизм генов, регулирующих цитокинную продукцию, может влиять на иммунный ответ. Интерлейкин-10-противовоспалительный цитокин, секретируемый различными клетками иммунной системы, включая Т-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки и моноциты. Необходимо отметить, что основной проблемой исследований ассоциации SNP фенотипов считается недостаток репродуцибельности [37].
Для проведения дальнейших исследований в области раскрытия механизмов возникновения и развития лекарственной аллергии, а также ее предотвращения, может быть крайне важным ряд следующих выявленных обстоятельств:
1) Различные органные системы затронуты ADR, причем наиболее значительными из них считаются кожа и печень, а также мышцы (статин-индуцированная аутоиммунная миопатия и HLA-DRB1*11:01)[39] и нейтрофилы (клозапин-индуцированный агранулоцитоз и HLA-DQB1) [40]. Определяется ли видом HLA аллели, какая именно органная система должна быть затронута, остается еще неясным, но, вероятно, она может играть роль совместно с другими факторами, как, например, с разнообразными генетическими вариантами, экспрессией органных рецепторов и клонотипов T-клеток.
2) Ассоциации иногда проявляют значительные этнические вариации, отражающие основу распространения вовлеченных аллелей HLA. Наиболее впечатляющим примером этому можно считать ассоциацию HLA-B*15:02 с карбамазепин-индуцированным синдромом Stevens-
Johnson (SJS) и токсическим эпидермальным некролизом (TEN) среди китайских, тайских и малайских больных [41], но не у европейцев [42].
3) Одинаковые аллели HLA могут быть связаны с неблагоприятными реакциями к терапевтически и структурно не относящимся компонентам, но эффектами в различных органах. Наилучший пример этому - ассоциация HLA-B*57:01 как с гиперчувствительностью на абакавир [43], так и с флюклоксациллин-индуцированной гепато-токсичностью [44].
4) Одинаковый тип повреждения органа может встречаться с той же аллелью HLA, даже с терапевтически и структурно не имеющими отношения компонентами. Например, HLA-DRB1*15:01 связан с повреждением печени как при назначении люмиракоксиба [45], так и коа-моксиклава [46].
5) Хотя большинство ассоциаций соответствуют интервалу времени, необходимому для индуцирования иммунного ответа (и находят клиническое и гистологическое подтверждение), для некоторых форм поражения органов HLA-ассоциация оказалась удивительной и выяснилось, что общие правила иммуно-опосредован-ного повреждения, происходящего вскоре после начала приема лекарства, не обязательно являются корректными во всех случаях. Например, люмиракоксиб-индуциро-ванное поражение печени обычно происходит после более чем 100 дней приема препарата, что не является обычным интервалом времени, связанным с печеночным повреждением, вызванным другими лекарствами (например, с коамоксиклавом).
6) Наконец, лекарства, наиболее близко связанные с кожными ADR (например, пенициллины и сульфонами-ды), вряд ли имеют ассоциацию с аллелями HLA. Возможно, они формируют множественные эпитопы и, следовательно, взаимодействуют с многочисленными HLA аллелями, но это не может быть достаточным объяснением образованию самой сильной ассоциации между флюклоксациллин-индуцированной гепатотоксичностью и HLA-B*57:01.
Таким образом, принимая во внимание огромный генетический полиморфизм как в системах метаболизма лекарственных средств в организме, так и в системах, обусловливающих иммунную реакцию на образующиеся продукты конъюгации гаптен-белок, очевидным становится необходимость более подробного изучения роли этих систем в возникновении нежелательных реакций на лекарственную терапию, в частности, в развитии аллергических осложнений. Выяснение этих вопросов имеет не только теоретическое значение в плане понимания механизмов возникновения и развития лекарственной аллергии, как особой формы аллергии, но приобретает особый интерес и в практическом плане.
ЛИТЕРАТУРА
1. Pleasants R.A., Walker T.R., Samuelson W.M. Allergic reactions to parenteral betalactam antibiotics in patients with cystic fibrosis. Chest. 1994. № 106. Р. 1124-1128.
2. Pavlos R., Phillips E.J. Individualization of antiretroviral therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2012. № 5. Р. 1-17.
3. Pichler W.J. Drug Hypersensitivity. Karger, Basel. 2007.
4. Adam J., Pichler W.J., Yerly D. Delayed drug hypersensitivity: models of T-cell stimulation. Br J ClinPharmacol. 2010. № 71 (5). Р. 701-707.
5.Asensi V., CollazosJ., Valle-Garay E. Can antiretroviral therapy be tailored to each human immunodeficiency virus-infected individual? Role of pharmacogenomics. World J Virol. 2015. № 12. № 4 (3). Р. 169-177.
6.Wah Fung Tse, Weimin Yang, Wenlong HuangA narrative review of cost-effectiveness analysis of people living with HIV treated with HAART: from interventions to outcomes. Clinicoecon Outcomes Res. 2015. № 7. Р. 431-439.
7. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. Лекарственная аллергия. М. 2001. 312 с.
8. El-Ghaiesh S., Monshi M.M., Whitaker P. et al. Characterization of the antigen specificity of T-cell clones from piperacillin-hypersensitive patients with cystic fibrosis. J Pharmacol ExpTher. 2012. № 341. Р. 597-610.
9.Castrejon J.L., Berry N., El-Ghaiesh S. et al. Stimulation of human T cells with sulfonamides and sulfonamide metabolites. J Allergy Clinlmmunol. 2010. № 125. Р. 411-418.
10. Watkins S., Pichler W.J. Sulfamethoxazole induces a switch mechanism in T cell receptors containing TCRVbeta20-1, altering pHLA recognition. PLoS One. 2013. № 8. 76211 р.
11. Wuillemin N., Adam J., Fontana S. et al. HLA haplotype determines hapten or p-i T cell reactivity to flucloxacillin. J Immunol. 2013. № 190. Р. 4956-4964.
12. Monshi M.M., Faulkner L., Gibson A. et al. Human leukocyte antigen (HLA)-B*57:01-restricted activation of drug-specific T cells provides the immunological basis for flucloxacillin-induced liver injury. Hepatology. 2013. № 57. Р. 727-739.
13. Picard D., Janela B., Descamps V. et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. SciTransl Med. 2010. № 2. Р. 46-62.
14. Mallal S., Nolan D., Witt C. et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet. 2002. № 359. Р. 727-732.
15. McCormack M., Alfirevic A., Bourgeois S. et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med. 2011. № 364. Р. 1134-1143.
16. Hung S.I., Chung W.H., Liou L.B. et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. ProcNatlAcadSci U S A. 2005. № 102. Р. 4134-4139.
17. Cargnin S., Jommi C., Canonico P.L. et al. Diagnostic accuracy of HLA-B*57: 01 screening for the prediction of abacavir hypersensitivity and clinical utility of the test: a meta-analytic review. Pharmacogenomics. 2014. № 15. Р. 963-976.
18. Pirmohamed M., Back D.J. The pharmacogenomics of HIV therapy. Pharmacogenomics J. 2001. № 1. Р. 243-253.
19. Vitezica Z.G., Milpied B., Lonjou C. et al. HLA-DRB1*01 associated with cutaneous hypersensitivity induced by nevirapine and efavirenz. AIDS. 2008. № 22. Р. 540-541.
20. Yuan J., Guo S., Hall D. et al. Toxicogenomics of nevirapine-associated cutaneous and hepatic adverse events among populations of African,Asian, and European descent. AIDS. 2011. № 25. Р. 1271-1280.
21. Chantarangsu S., Mushiroda T., Mahasirimongkol S. et al. HLA-B*3505 alleleis a strong predictor for nevirapine-induced skin adverse drug reactions inHIV-infected Thai patients. Pharmacogenet Genomics. 2009. № 19. Р. 139-146.
22. Haas D.W., Bartlett J.A., Andersen J.W. et al. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration. Clin Infect Dis. 2006. № 43. Р. 783-786.
23. Martin A.M., Nolan D., James I. et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS. 2005. № 19. Р. 97-99.
24. Tassaneeyakul W., Tiamkao S., Jantararoungtong T. et al. Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia. 2010. № 51. Р. 926-930.
25. Ding W.Y., Lee C.K., Choon S.E. Cutaneous adverse drug reactions seen in a tertiary hospital in Johor, Malaysia. Int J Dermatol. 2010. № 49. Р. 834-841.
26. Lonjou C., Borot N., Sekula P. et al. A European study of HLA-B in StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics. 2008. № 18. P. 99-107.
27. Ikeda H., Takahashi Y., Yamazaki E. et al. HLA class I markers in Japanese patients with carbamazepine-induced cutaneous adverse reactions. Epilepsia. 2010. № 51. P. 297-300.
28.Genin E., Chen D.P., Hung S.I., Sekula P., Schumacher M., Chang P.Y. etal. HLAA* 31:01 and different types of carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions: an international study and meta-analysis. Pharmacogenomics J. 2014. № 14. P. 281-288.
29. McCormack M., Alfirevic A., Bourgeois S. et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactionsin Europeans. N Engl J Med. 2011. № 364. P. 1134-1143.
30. Ozeki T., Mushiroda T., Yowang A. et al. Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population. Hum Mol Genet. 2011. № 20. P. 1034-1041.
31. Lichtenfels M., Farrell J., Ogese M.O. et al. HLA restriction of carbamazepine-specific T-Cell clones from an HLA-A*31:01-positive hypersensitive patient. Chem Res Toxicol. 2014. № 27. P. 175-177.
32. Rodriguesa R. de Oliveira, Germano P. de Carvalhoa, Gomes E.A. de Arrudacet al. Interleukin-10 gene polymorphism ( 1082G/A) and allergy to efavirenz in patients infected with human immunodeficiency virus. Braz J infect dis. 2014. № 1 8(4). P. 445-448.
33. Jinno H., Tanaka-Kagawa T., Ohno A. et al. Functional characterization of cytochrome P450 2B6 allelic variants. Drug MetabDispos. 2003. № 31. P. 398-403.
34. Yuan J., Guo S., Hall D. et al. Toxicogenomics of nevirapine-associatedcutaneous and hepatic adverse events among populations of African, Asian, and European descent. AIDS. 2011. № 25. P. 1271-1280.
35. Sinxadi P.Z., Leger P.D., McIlleron H.M. et al. Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure in HIV-infected adults and children in South Africa. Br J ClinPharmacol. 2015. № 80. P. 146-156.
36. Chung W.H., Chang W.C., Lee Y.S. et al. Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions. JAMA. 2014. № 312. P. 525-534.
37. Thornhill J., Fidler S., Frater J. Advancing the HIV cure agenda: the next 5 years. Current Opinion in Infectious Diseases. 2015. № 28 (1). P. 1-9.
38. Di Santo R. Inhibiting the HIV integration process: past, present, and the future. J Med Chem. 2014. № 57. P. 539-566.
39. Mammen A.L., Gaudet D., Brisson D. et al. Increased frequency of DRB1*11:01 in anti-hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012. № 64. P. 1233-1237.
40. Goldstein J.I., Jarskog L.F., Hilliard C. et al. Clozapine-induced agranulocytosis is associated with rare HLA-DQB1 and HLA-B alleles. Nat Commun. 2014. № 5. 4757 p.
41. Yip V.L., Marson A.G., Jorgensen A.L., Pirmohamed M., Alfirevic A. HLA genotype and carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions: a systematic review. ClinPharmacolTher. 2012. № 92. P. 565-757.
42. Lonjou C., Thomas L., Borot N. et al. A marker for Stevens-Johnson syndrome.: ethnicity matters. Pharmacogenomics J. 2006. № 6. P. 265-268.
43. Mallal S., Phillips E., Carosi G. et al. HLAB*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008. № 358. P. 568-579.
44. Daly A.K., Donaldson P.T., Bhatnagar P. et al. HLAB*5701 genotype is a major determinant of drug-induced liver injury due to flucloxacillin. Nat Genet. 2009. № 41. P. 816-819.
45. Singer J.B., Lewitzky S., Leroy E. et al. A genome wide study identifies HLA alleles associated with lumiracoxib-related liver injury. Nat Genet. 2010. № 42. P. 711-714.
46. Lucena M.I., Molokhia M., Shen Y. et al. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate-induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology. 2011. № 141. P. 338-347.
