ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ХРОНИЧЕСКАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 2020 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Российский кардиологический журнал 2021;26(12):4683

doi:10.15829/1560-4071-2021-4683 https://russjcardiol.elpub.ru

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)

Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020

Российское кардиологическое общество

При участии: Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России, Российского респираторного общества, Федерации анестезиологов и реаниматологов, Ассоциации ревматологов России, Национального конгресса лучевых диагностов.

"Одобрено на заседании Научно-практического совета Министерства здравоохранения Российской Федерации (заседание от 16.10.2020г)".

Рабочая группа: Авдеев С. Н., Барбараш О. Л., Баутин А. Е., Волков А. В., Веселова Т. Н., Галявич А. С., Гончарова Н. С., Горбачевский С. В., Данилов Н. М., Еременко А. А., МартынюкТ. В., Моисеева О. М.*, СаидоваМ. А., СергиенкоВ. Б., Симакова М. А., Стукалова О. В., Чазова И. Е., Чернявский А. М., Шалаев С. В., Шмальц А. А., Царева Н. А.

Члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов. В случае сообщения о наличии конфликта интересов, член(ы) Рабочей группы был(и) исключен(ы) из обсуждения разделов, связанных с областью конфликта интересов.

Ключевые слова: легочная гипертензия, диагностика, стратификация риска, выбор оптимальной тактики лечения.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): moiseeva@almazovcentre.ru

Для цитирования: Авдеев С. Н., Барбараш О. Л., Баутин А. Е., Волков А. В., Веселова Т. Н., Галявич А. С., Гончарова Н. С., Горбачевский С. В., Данилов Н. М., Еременко А. А., Мартынюк Т В., Моисеева О.М., Саидова М. А., Сергиенко В. Б., Симакова М. А., Стукалова О. В., Чазова И. Е., Чернявский А. М., Шалаев С. В., Шмальц А. А., Царева Н. А. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(12):4683. doi:10.15829/1560-4071-2021-4683 ®

2020 Clinical practice guidelines for Pulmonary hypertension, including chronic thromboembolic pulmonary hypertension

Russian Society of Cardiology (RSC)

With the participation: Association of Cardiovascular Surgeons of Russia, Russian Respiratory Society, Federation of Anesthesiologists and Resuscitators, Association of Rheumatologists of Russia, National Congress of Radiation Diagnosticians.

Endorsed by: Research and Practical Council of the Ministry of Health of the Russian Federation.

Task Force: Avdeev S. N., Barbarash O. L., Bautin A. E., Volkov A. V., VeselovaT. N., Galyavich A. S., GoncharovaN. S., GorbachevskyS. V., Danilov N. M., Eremenko A. A., Martynyuk T. V., Moiseeva O. M.*, Saidova M. A., Sergienko V. B., Simakova M. A., StukalovaO. V., Chazova I. E., Chernyavsky A. M., Shalaev S. V., Shmalts A. A., Tsareva N. A.

Task Force members declared no financial support/conflicts of interest. If conflicts of interest were reported, the member(s) of the working group was (were) excluded from the discussion of the sections related to the area of conflict of interest.

Keywords: pulmonary hypertension, diagnosis, risk stratification, choice of optimal treatment tactics.

'Corresponding author: moiseeva@almazovcentre.ru

For citation: Avdeev S. N., Barbarash O. L., Bautin A. E., Volkov A. V., Vese-lova T. N., Galyavich A. S., Goncharova N. S., Gorbachevsky S. V., Danilov N. M., Eremenko A. A., Martynyuk T. V., Moiseeva O. M., Saidova M. A., Sergienko V. B., Simakova M. A., Stukalova O. V., Chazova I. E., Chernyavsky A. M., Shalaev S. V., Shmalts A. A., Tsareva N. A. 2020 Clinical practice guidelines for Pulmonary hypertension, including chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(12):4683. (In Russ.) doi: 10.15829/1560-40712021-4683

Оглавление

Список сокращений и условных обозначений.....................................................................................................................................................200

Термины и определения.......................................................................................................................................................................................201

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)...........................................................................202

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).............................................................................202

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)............................................................202

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)........................................................................203

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем .............................................................................204

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).......................................................................204

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания

к применению методов диагностики................................................................................................................................................................207

2.1. Жалобы и анамнез................................................................................................................................................................................207

2.2. Физикальное обследование.................................................................................................................................................................207

2.3. Лабораторные диагностические исследования..................................................................................................................................208

2.4. Инструментальные диагностические исследования..........................................................................................................................209

2.4.1. Электрокардиография.................................................................................................................................................................209

2.4.2. Рентгенография органов грудной клетки..................................................................................................................................209

2.5. Иные диагностические исследования..................................................................................................................................................215

2.6. Диагностический алгоритм..................................................................................................................................................................216

2.7. Оценка степени тяжести заболевания и прогноза жизни пациентов с легочной гипертензией.......................................................216

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания

и противопоказания к применению методов лечения.......................................................................................................................................218

3.1. Общие рекомендации............................................................................................................................................................................218

3.2. Медикаментозное лечение...................................................................................................................................................................219

3.2.1. Поддерживающая терапия...........................................................................................................................................................219

3.2.2. Специфическая терапия..............................................................................................................................................................221

3.2.2.1. БКК.....................................................................................................................................................................................221

3.2.2.2. Илопрост ингаляционный................................................................................................................................................222

3.2.2.3. Антигипертензивные средства для лечения ЛАГ C02KX, относящиеся к ЭРА..............................................................223

3.2.2.4. Фосфодиэстеразы ингибиторы........................................................................................................................................225

3.2.2.5. Риоцигуат**........................................................................................................................................................................226

3.2.2.6. Селексипаг.........................................................................................................................................................................227

3.2.2.7. Комбинированная терапия...............................................................................................................................................227

3.3. Хирургическое лечение........................................................................................................................................................................230

3.3.1. Атриосептостомия.......................................................................................................................................................................230

3.3.2. Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие..............................................................................................................231

3.4. Интенсивная терапия пациентов с декомпенсацией легочной артериальной гипертензии.............................................................231

3.4.1. ЛАГ, ассоциированная с ВПС....................................................................................................................................................232

3.4.2. ЛАГ, ассоциированная с СЗСТ..................................................................................................................................................233

3.4.3. ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией..................................................................................................................236

3.4.4. ЛАГ, ассоциированная с инфекцией ВИЧ.................................................................................................................................237

3.4.5. ВОБЛ и ЛКГ................................................................................................................................................................................238

3.4.6. ЛГ вследствие патологии левых камер сердца...........................................................................................................................240

3.4.7. ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксемии.................................................................................................................242

3.4.8. ХТЭЛГ.........................................................................................................................................................................................243

3.4.9. Особенности ведения пациенток детородного возраста с ЛГ..................................................................................................244

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации.........................................247

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики...............248

6. Организация оказания медицинской помощи.................................................................................................................................................250

6.1. Показания для плановой госпитализации..........................................................................................................................................250

6.2. Показания для экстренной госпитализации......................................................................................................................................250

6.3. Показания к выписке пациента из стационара..................................................................................................................................250

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния).........................................................250

Приложение А1. Состав Рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций....................................................................260

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций.............................................................................................................260

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов

применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата...................................262

Приложение Б. Алгоритмы действий врача........................................................................................................................................................262

Приложение Б1. Алгоритм действий врача при обследовании пациента с легочной гипертензией.....................................................................262

Приложение Б2. Алгоритм действий врача при определении тактики лечения пациента с ЛАГ.........................................................................264

Приложение В. Информация для пациента........................................................................................................................................................265

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических

рекомендациях........................................................................................................................................................................... 267

Список сокращений и условных обозначений

АВ — атриовентрикулярный

АВК — антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К)

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БАПЛА — баллонная ангиопластика легочной артерии

БКК — блокаторы кальциевых каналов

В/П — вентиляционно-перфузионная

ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВОБЛ — веноокклюзионная болезнь легких

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ВПС — врожденный порок сердца

ДИ — доверительный интервал

ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии

ДЛА — давление в легочной артерии

ДПГ — диастолический пульмональный градиент

ЕОК — Европейское общество кардиологов

ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертензия

ИФДЭ — ингибитор фосфодиэстеразы

КДД — конечно-диастолическое давление

КТ — компьютерная томография

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия

ЛГ — легочная гипертензия

ЛЖ — левый желудочек

ЛКГ — легочный капиллярный гемангиоматоз

ЛП — левое предсердие

ЛСС — легочное сосудистое сопротивление

МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МКК — малый круг кровообращения

МРТ — магнитно-резонансная томография

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

НПВ — нижняя полая вена

ОР — отношение рисков

ОПСС — общее периферическое сопротивление

ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПЖ — правый желудочек

пикVO2 — пиковое потребление кислорода

ПОАК — прямые оральные антикоагулянты

ПП — правое предсердие

РКИ — рандомизированные клинические исследования РЧА — радиочастотная аблация СДЛА — систолическое давление в легочной артерии СЗСТ — системные заболевания соединительной ткани СИ — сердечный индекс

СН — сердечная недостаточность

СНнФВ — сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса СНсФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

ССД — системная склеродермия

ТШХ — тест с шестиминутной ходьбой

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

УДД — уровень достоверности доказательств

УУР — уровень убедительности рекомендаций

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ФН — физическая нагрузка

ФП — фибрилляция предсердий

ФР — фактор риска

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ХТЭБ — хроническая тромбоэмболическая болезнь легких

цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат

ЧВКС — чрезвенозная катетеризация сердца

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиография

ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация ЭРА — антагонисты эндотелиновых рецепторов (AТХ-C02KX, другие антигипертензивные средства) ЭхоКГ — эхокардиография BNP — мозговой натрийуретический пептид DLCO — диффузионная способность легких по монооксиду углерода

NO — монооксид азота (англ. nitric oxide)

NT-proBNP — N-терминальный фрагмент промозгового натрий-уретического пептида

NYHA — Нью-Йоркская ассоциация сердца

TAPSE — систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца

PaCO2 — парциальное давление диоксида углерода

PaO2 — парциальное давление кислорода в артериальной крови

Особые обозначения лекарственных препаратов и медицинских изделий

Дополнительными указательными значками обозначены: ** — лекарственные средства в случае, если тезис-рекомендация относится к лекарственному препарату для медицинского применения, внесенному в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, # — лекарственный препарат используется вне зарегистрированных показаний.

Термины и определения

Доказательная медицина — надлежащее, последовательное и осмысленное использование современных наилучших доказательств (результатов клинических исследований) в процессе принятия решений о состоянии здоровья и лечении пациента [1]. Заболевание — возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма [2].

Инструментальная диагностика — диагностика с использованием для обследования пациента различных приборов, аппаратов и инструментов.

Исход — любой возможный результат, возникающий от воздействия причинного фактора, профилактического или терапевтического вмешательства, все установленные изменения состояния здоровья, возникающие как следствие вмешательства [3]. Клиническое исследование — любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность. Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование" являются синонимами [4]. Конфликт интересов — ситуация, при которой у медицинского или фармацевтического работника при осуществлении ими профессиональной деятельности возникает личная заинтересованность в получении лично либо через представителя компании материальной выгоды или иного преимущества, которое влияет или может повлиять на надлежащее исполнение ими профессиональных обязанностей вследствие противоречия между личной заинтересованностью медицинского работника или фармацевтического работника и интересами пациента [2].

Лабораторная диагностика — совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Легочная гипертензия (ЛГ) — патофизиологическое состояние, для которого характерно повышение давления в легочной артерии (ДЛА), ассоциированное с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности (СН) и преждевременной гибелью пациентов.

Лекарственные препараты — лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности [5].

Медицинский работник — физическое лицо, которое имеет медицинское или иное образование, работает в медицинской органи-

зации и в трудовые (должностные) обязанности которого входит осуществление медицинской деятельности, либо физическое лицо, которое является индивидуальным предпринимателем, непосредственно осуществляющим медицинскую деятельность [2]. Медицинское вмешательство — выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и/или медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности [2]. Модификация образа жизни — мероприятия, направленные на нормализацию веса и характера питания, двигательной активности, целью которых является снижение сердечно-сосудистого риска. Пациент — физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния [2]. Последовательная комбинированная легочная артериальная гипер-тензия (ЛАГ) специфическая терапия — это последовательное назначение двух и более разных классов специфических препаратов для лечения ЛГ [6].

Рабочая группа по разработке/актуализации клинических рекомендаций — это коллектив специалистов, работающих совместно и согласованно в целях разработки/актуализации клинических рекомендаций, и несущих общую ответственность за результаты данной работы.

Синдром — устойчивая совокупность ряда симптомов с единым патогенезом [7].

Состояние — изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и/или физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи [2].

Стартовая комбинированная ЛАГ специфическая терапия — это одновременное назначение двух и более разных классов специфических препаратов для лечения ЛГ [6].

Тезис-рекомендация — положение, отражающее порядок и правильность выполнения того или иного медицинского вмешательства, имеющего доказанную эффективность и безопасность. Уровень достоверности доказательств (УДД) — степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным [8].

Уровень убедительности рекомендаций (УУР) — степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации [8].

Цель медикаментозной терапии — стабильное достижение зоны низкого риска летальности [9, 10].

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания

или состояния (группы заболеваний или состояний)

ЛГ — гемодинамическое и патофизиологическое состояние, которое характеризуется повышением среднего ДЛА >25 мм рт.ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца (ЧВКС) [6].

Нормальные значения ДЛА в покое — среднее ДЛА <20 мм рт.ст. [12].

Давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) косвенно отражает давление в левом предсердии (ЛП) и конечно-диастоличес кое давление (КДД) в левом желудочке (ЛЖ).

Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) — показатель, отражающий тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения (МКК), который рассчитывается по формуле: (среднее ДЛА — ДЗЛА)/сердечный выброс, и измеряется в единицах Вуда [13].

Прекапиллярная ЛГ — гемодинамический вариант ЛГ, для которого характерно среднее ДЛА >25 мм рт.ст., ДЗЛА <15 мм рт.ст. и увеличение ЛСС >3 ед. Вуда [6].

Посткапиллярная ЛГ — гемодинамический вариант ЛГ, при котором среднее ДЛА >25 мм рт.ст. и ДЗЛА >15 мм рт.ст. [6].

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Группа 1. В основе развития ЛАГ лежат структурные изменения артерий и артериол МКК, которые проявляются гиперплазией интимы, гипертрофией и гиперплазией гладкомышечных клеток средней оболочки сосудов, утолщением адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов, а на более поздних стадиях — фиброзными изменениями [35]. Устойчивый к апоптозу фенотип эндотелиальных клеток, характерный для ЛАГ, способствует возникновению плексогенной артериопатии, приводящей к субтотальной облитерации просвета сосуда, увеличению ЛСС и, в конечном итоге, гемодинамической нагрузке на правый желудочек (ПЖ). Формирование онкоподобно-го пролиферативного фенотипа клеток сосудистой стенки связывают с нарушением митохондриально-го дыхания и усилением энергетической зависимости от аэробного гликолиза, что приводит к патологической активации факторов транскрипции [36]. Вторая гипотеза развития ЛАГ, получившая название "дегенеративной", связана с повреждением эндотелия, нарушением процессов репарации и ангиогене-за, приводящих к уменьшению плотности сосудов

микроциркуляторного русла. Независимо от исходного механизма ключевым звеном в патогенезе ЛГ по-прежнему остается эндотелиальная дисфункция со снижением синтеза основных вазодилатирующих (монооксида азота (N0), простациклина) и гиперпродукцией вазоконстрикторных субстанций (эндо-телин-1, тромбоксан А2, серотонин), формированием протромботических условий; развитием воспалительных реакций в сосудистой стенке как за счет утраты эндотелием антиадгезионных свойств, так и вследствие нарушений врожденного и адаптивного иммунитета. Функциональное состояние ПЖ — основной лимитирующий фактор, определяющий прогноз пациентов с ЛГ и напрямую зависящий от степени фиброзных изменений сосудов МКК и миокарда.

Возникновение ЛАГ опосредуется взаимодействием генетических, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды. Показано, что у пациентов с семейной формой ЛАГ мутации в гене ВМРЯ2, относящемся к семейству трансформирующего ростового фактора и регулирующем процессы клеточной пролиферации, выявляются в 75% случаев, тогда как у пациентов со спорадическими вариантами идиопатической ЛАГ (ИЛАГ) — только в 25% случаев [37]. Кроме того, у пациентов с ЛАГ, имеющих анамнез, в т.ч. и семейный, геморрагических телеангиоэктазий, выявляются мутации генов, кодирующих активин-рецептор-подобную киназу-1, эндоглин и белки семейства трансформирующего ростового фактора (ВМРЯ1В, БМАБЯ). Проведение полногеномного сиквенса у пациентов с ЛАГ выявило дополнительные, более редкие мутации в генах, кодирующих кавеолин-1 и калиевые каналы (КСЫКЗ). Наряду с генетическими детерминантами в развитии ЛАГ активное участие принимают три основных эпигенетических механизма: метилирование ДНК, модификации гистонов и микроРНК.

Установлено, что в качестве факторов риска (ФР) развития ЛАГ могут выступать лекарственные препараты и токсины, информация о которых представлена в таблице 1 [6, 11]. Благодаря накопленным за последние годы данным, дазатиниб и метамфета-мины из группы "вероятных" перенесены в группу "определенных" лекарственных препаратов, с приемом которых ассоциировано развитие ЛАГ.

Группа 2. Заболевания левых камер сердца, вызывающие повышение ДЛА, чрезвычайно гетероген-ны. Общий механизм, лежащий в основе венозной ЛГ, — пассивная передача повышенного давления наполнения из левых камер сердца на вены МКК. Увеличение ЛП может служить ранним маркером систолической или диастолической дисфункции ЛЖ. Повышенное венозное давление в МКК приводит к повреждению эндотелия, что сопровождается увеличением секреции эндотелина-1, уменьшени-

Таблица 1

Распределение лекарственных препаратов и токсинов в зависимости от степени риска развития ЛАГ [6, 11]

Определенный Вероятный

• Аминорекс • Фенфлюрамин • Дексфенфлюрамин • Токсическое рапсовое масло • Бенфлюорекс • Дазатиниб • Метамфетамины • Кокаин • Фенилпропаноламин • Зверобоя продырявленного трава • Амфетаминоподобные препараты • Интерферон альфа^ и Интерферон бета-^ • Алкилирующие препараты • Бозутиниб • Противовирусные препараты прямого действия • Индирубин

ем продукции NO и снижением чувствительности к вазодилатирующему действию натрийуретических пептидов [38]. Сходство гистологической картины комбинированной пре- и посткапиллярной ЛГ с ЛАГ подчеркивает общность патогенетических механизмов их развития.

Группа 3. Вазоконстрикция сосудов МКК в ответ на гипоксемию с последующим ремоделированием артерий и артериол — ключевое звено патогенеза ЛГ при патологии легких, что подтверждается наличием корреляционной связи между величиной среднего ДЛА и парциальным давлением кислорода, а также диффузионной способности легких для моноксида углерода (DLCO) [39, 40]. Парадоксальный ответ на гипоксемию сосудов МКК может быть генетически детерминирован. Установлена связь между развитием ЛГ у пациентов с патологией легких и носитель-ством LL-полиморфизма в гене 5HTT переносчика серотонина. Наряду с этим, гиперпродукция эндо-телина-1, фактора некроза опухолей альфа, трансформирующего ростового фактора бета, сосудистого ростового фактора, а также повышение уровня С-реактивного белка подтверждают общность патогенетических механизмов развития ЛГ при патологии легких и у пациентов с ЛАГ. Следует помнить, что причиной развития ЛГ у 10-15% пациентов могут быть нарушения дыхания во сне. Как правило, дополнительным ФР развития ЛГ у этих пациентов служит метаболический синдром, инсулинорези-стентность и ассоциированный с ними оксидатив-ный стресс, приводящий к развитию эндотелиальной дисфункции.

Группа 4. Современное понимание патогенеза хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ) выходит далеко за рамки хронической обструкции, вызванной нефрагментированными тромботическими массами. И хотя патогенез ХТЭЛГ до конца не изучен, возникновение данного заболевания связывают с нарушением процессов фибринолиза, ангиогенеза, ранним развитием фиброзных изменений и вторичной васкулопатией. ЛГ при этом заболевании может возникать при тромботическом поражении <50% артериального русла, что подчеркивает значение ней-

рогуморальных факторов в ее развитии и сближает данное заболевание с ИЛАГ [31].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ЛГ отнюдь не редкость, напротив, она затрагивает ~1% населения, в возрасте старше 65 лет встречается у 10% пациентов [17]. Тем не менее заболеваемость и распространенность различных клинических групп ЛГ существенно различается.

Группа 1. ЛАГ относится к числу орфанных заболеваний, поэтому основную информацию о ее распространенности и заболеваемости предоставляют национальные и международные регистры. По данным французского регистра распространенность ЛАГ составляет 15 случаев, а ИЛАГ — 5,9 случая на 1 млн взрослого населения, тогда как заболеваемость не превышает 2,4 и 1,0 случай на 1 млн взрослого населения в год, соответственно [18]. По данным американского регистра REVEAL среди всех пациентов с ЛГ 1 группы ~50% пациентов имеют ИЛАГ, наследственную ЛАГ или ЛАГ, связанную с приемом лекарственных препаратов или токсинов. В подгруппе ЛАГ, ассоциированной с другими заболеваниями, основной причиной развития ЛГ являются диффузные болезни соединительной ткани и в первую очередь системная склеродермия (ССД) [19]. По данным Российского национального регистра доля пациентов с ИЛАГ в структуре ЛГ 1 группы составляет 41,5%, наследственная ЛАГ — 0,4%, ЛАГ, ассоциированная с врожденными пороками сердца (ВПС) и системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ), — 36% и 19,5%, соответственно; портопульмональная ЛГ — 1,9%, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-ассоциированная ЛАГ — 0,4%, ЛАГ, индуцированная приемом лекарственных препаратов и токсинов, — 0,4% [20].

ИЛАГ традиционно описывается как заболевание молодых женщин без сопутствующей патологии. Об этом свидетельствуют данные исторического регистра Национального института здоровья США (National Institutes of Health, NIH), в котором сред-

ний возраст пациентов с ИЛАГ на момент постановки диагноза составил 35±15 лет, а соотношение женщин и мужчин было 1,7:1 [21]. Аналогичные данные представлены в Российском национальном регистре, в котором средний возраст пациентов с ЛАГ составил 42,7±15,3 лет [20]. Однако за прошедшие 3 десятилетия "портрет" пациентов с ИЛАГ существенно изменился: увеличилась доля пожилых пациентов. В частности, средний возраст пациентов во французском и американском (REVEAL) регистрах составил 52±15 лет и 53±15 лет, соответственно [22, 23]. В европейском регистре COMPERA доля пациентов с ИЛАГ старше 65 лет превысила 64%, хотя соотношение женщин и мужчин осталось прежним — 2,3:1 [24]. С ростом популяции пожилых пациентов увеличивается и доля пациентов, имеющих традиционные сердечно-сосудистые заболевания: системную гипертензию (27-42%), ожирение (30-38%), сахарный диабет 2 типа (14%) и ишемическую болезнь сердца (10-12%), что затрудняет своевременную диагностику заболевания [23, 25].

Группа 2. ЛГ при патологии левых камер сердца — одна из наиболее распространенных форм ЛГ, которая составляет 48-80% в структуре ЛГ [26]. Как правило, развитие ЛГ у пациентов с патологией левых камер сердца связано с прогрессированием основного заболевания и увеличением функционального класса (ФК) СН, что неблагоприятно влияет на их выживаемость. ЛГ встречается у 60% пациентов с систолической и у 83% пациентов (систолическое ДЛА (СДЛА) >35 мм рт.ст.) с диастолической дисфункцией ЛЖ, а также у 38% пациентов с митральным стенозом (СДЛА >50 мм рт.ст.), у 23% пациентов с митральной недостаточностью (СДЛА >50 мм рт.ст.), у 29% пациентов с аортальным стенозом (СДЛА >50 мм рт.ст.) и у 16% пациентов с аортальной недостаточностью (СДЛА > 60 мм рт.ст.) [27].

Группа 3. Распространенность ЛГ при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) зависит не только от тяжести заболевания, но и метода верификации ЛГ. Анализ данных ЧВКС у пациентов с ХОБЛ IV стадии заболевания показал, что 90% пациентов имеют среднее ДЛА >20 мм рт.ст. и только 1-5% пациентов имеют ДЛА >35-40 мм рт.ст. в покое [28]. Даже при умеренных физических нагрузках (ФН) у пациентов с ХОБЛ может наблюдаться быстрый рост среднего ДЛА. Для фенотипа ХОБЛ с вовлечением сосудов МКК характерно сочетание менее тяжелых нарушений функции внешнего дыхания с гипоксемией, очень низкой диффузионной способностью легких для моноксида углерода, нормо- или гипокапнией и преимущественным ответом сердечно-сосудистой системы на ФН, что сближает этот вариант ЛГ с ИЛАГ. У пациентов с идиопатическим легочным фиброзом среднее ДЛА >25 мм рт.ст. зарегистрировано у 8-15% пациентов на начальной ста-

дии заболевания с увеличением до 30-50% в поздней и >60% в конечной стадии [29]. Следует отметить высокую распространенность ЛГ у пациентов с сарко-идозом, которая варьирует от 5,7% до 74% [30]. Хотя ЛГ при саркоидозе имеет многофакторную природу и может, наряду с вовлечением паренхимы легких, быть обусловлена патологией левых камер сердца и гранулематозной артериопатией.

Группа 4. Определить точную распространенность и заболеваемость ХТЭЛГ достаточно сложно, т.к. заболевание часто остается недиагностированным. Не менее проблематична гипердиагностика ХТЭЛГ у пациентов с эпизодом острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). В ранее опубликованных проспективных исследованиях частота ХТЭЛГ после симптомной острой ТЭЛА, верифицированная при ЧВКС, колеблется от 0,4% до 6,2%, что в среднем составляет 3,4% (95% доверительный интервал (ДИ) 2,1-4,4%) [31]. Вместе с тем некоторые данные указывают на то, что ХТЭЛГ может возникать у 5 человек на миллион населения в год [32]. Хотя ХТЭЛГ и рассматривается в рамках венозной тромбоэмболии, предшествующие эпизоды ТЭЛА по данным Европейского регистра ХТЭЛГ удается подтвердить в 74,8% случаев, а тромбозы глубоких вен — в 56,1% случаев [33]. Учитывая жизнеугрожающий характер ХТЭЛГ, затраты на ведение одного пациента в Российской Федерации составляют 379 млн рублей, причем 91% из них — прямые затраты [34].

Группа 5. Учитывая гетерогенность этой группы, оценить распространенность и заболеваемость не представляется возможным.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний

или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Другие формы сердечно-легочной недостаточности (127):

127.0 — Первичная легочная гипертензия

127.2 — Другая вторичная легочная гипертензия

127.8 — Другие уточненные формы легочно-сер-дечной недостаточности

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ЛГ встречается при самых разнообразных заболеваниях и состояниях и крайне редко является самостоятельным заболеванием — например, таким как ИЛАГ. Классификация ЛГ, принятая Европейским обществом кардиологов (ЕОК) и Европейским респираторным обществом в 2015г, выделяет 5 основных групп, объединенных общностью клинических, гемо-динамических, патоморфологических характеристик

Таблица 2

Клиническая классификация ЛГ [6, 11]

I. ЛАГ: 1.1. Идиопатическая ЛАГ 1.2. Наследственная: 1.21. Мутации гена БМРН2 1.2.2. Другие мутации кандидатных генов 1.3. Индуцированная лекарственными препаратами и токсинами 1.4. Ассоциированная с: 1.4.1. Системными заболеваниями соединительной ткани 1.4.2. ВИЧ-инфекцией 1.4.3. Портальной гипертензией 1.4.4. Врожденными пороками сердца 1.4.5. Шистосомозом 1.5. ЛАГ с длительным ответом на БКК 1.6. ЛАГ с явными чертами веноокклюзионной болезни/гемангиоматоза легочных капилляров 1.7. Персистирующая ЛГ новорожденных III. ЛГ, связанная с патологией легких и/или гипоксией: 31. ХОБЛ 3.2. Рестриктивные заболевания легких 3.3. Другие заболевания легких с рестриктивно-обструктивным паттерном 3.4. Гипоксия без заболеваний легких 3.5. Аномалии развития легких

IV. ЛГ из-за обструкции легочной артерии: 41. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ 4.2. Другие причины обструкции легочной артерии

V. ЛГ с неясными и/или многофакторными механизмами заболевания: 51. Гематологические заболевания 5.2. Системные и метаболические нарушения 5.3. Другие 5.4. Сложные врожденные пороки сердца

II. ЛГ, связанная с патологией левых камер сердца: 21. ЛГ вследствие СНнФВ 2.2. ЛГ вследствие СНсФВ 2.3. Клапанная патология 2.4. Врожденная/приобретенная сердечно-сосудистая патология, приводящая к посткапиллярной ЛГ

Сокращения: БКК — большой круг кровообращения, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипер-тензия, СНнФВ — сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса, СНсФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.

и подходов к лечению. В 2018г на 6-м Всемирном конгрессе по ЛГ в Ницце внесены изменения в клиническую классификацию ЛГ 2015г (табл. 2).

Предложено в 1 группу ЛАГ вынести самостоятельную нозологическую единицу — ЛАГ с длительным ответом на терапию блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БКК) [11]. Несмотря на сходство ремоделирования артерий и артериол МКК у пациентов с положительным вазореактивным тестом, вазоспазм играет огромное значение в патогенезе этого варианта ЛАГ. Показано, что пациенты ИЛАГ, имеющие положительный вазореактивный тест, генетически отличаются от пациентов с отрицательным вазореактивным тестом, что, вероятно, является причиной более благоприятного течения заболевания и уникальной возможности назначения БКК [14]. Согласно 81шоппеаи О, е! а1. (2019), критериями длительного ответа на терапию БКК следует считать достижение и сохранение 1/11 ФК хронической СН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (КУНА), устойчивое улучшение гемодинамики (прежний уровень или лучшие показатели по сравнению с достигнутыми параметрами внутрисер-дечной гемодинамики во время вазореактивного тестирования при терапии БКК в сочетании с уровнем среднего ДЛА <30 мм рт.ст. и сердечным выбросом в пределах нормы или выше нормы) не менее года на фоне терапии БКК.

Другим изменением в клинической классификации ЛГ 2015г стала модификация и упрощение вынесенной ранее в отдельную подгруппу веноокклюзи-

онной болезни легких (ВОБЛ)/легочного капиллярного гемангиоматоза (Л КГ), которую предлагается рассматривать как ЛАГ с признаками вовлечения вен/капилляров (ВОБЛ/ЛКГ) [11]. Данное изменение клинически обосновано, поскольку вовлечение в патологический процесс легочных венул/капилля-ров специфично не только для ВОБЛ и ЛКГ, но и может наблюдаться при разнообразных заболеваниях и состояниях, ассоциированных с развитием ЛАГ, например, при ССД. Кроме того, профессиональный контакт с органическими растворителями, в особенности трихлорэтиленом, ассоциирован с развитием прекапиллярной ЛГ со значительным вовлечением легочных венул. Предположить значимое вовлечение легочных венул/капилляров у пациента с ЛАГ можно на основании сочетания клинико-инструментальных данных: сниженной БГСО <50% от должного, выраженной гипоксемии в артериальной крови, наличия выпота вдоль септальных линий, центролобулярных изменений по типу "матового стекла" паренхимы легких и увеличения размеров лимфоузлов средостения. Вовлечение легочных венул/капилляров в патологический процесс у пациентов с ЛАГ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, плохим ответом на специфическую терапию и риском развития отека легких. В свою очередь, клиническая и гемодинами-ческая картина ВОБЛ/ЛКГ в большинстве случаев соответствует ЛАГ. Более того, при гистологическом исследовании у пациентов с ВОБЛ/ЛКГ, наряду с изменениями венул/капилляров, находят выраженное ремоделирование легочных артериол, что в совокуп-

Таблица 3

Гемодинамическая классификация ЛГ [6]

Определение Характеристики Клинические группы

ЛГ Среднее ДЛА >25 мм рт.ст. Все варианты ЛГ

Прекапиллярная ЛГ Среднее ДЛА >25 мм рт.ст. ДЗЛА <15 мм рт.ст. ЛСС >3 ед. Вуда 1. Легочная артериальная гипертензия. 3. ЛГ вследствие патологии легких. 4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ. 5. ЛГ с неясными и/или множественными механизмами

Изолированная посткапиллярная ЛГ Среднее ДЛА >25 мм рт.ст. ДЗЛА >15 мм рт.ст. ЛСС <3 ед. Вуда 2. ЛГ вследствие патологии левых камер сердца. 5. ЛГ с неясными и/или множественными механизмами

Комбинированная пре-и посткапиллярная ЛГ Среднее ДЛА >25 мм рт.ст. ДЗЛА >15 мм рт.ст. ЛСС <3 ед. Вуда

Сокращения: ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии, ДЛА — давление в легочной артерии, ЛГ — легочная гипертензия, ЛСС — легочное сосудистое сопротивление.

Таблица 4

Функциональная классификация ЛГ (ВОЗ) [16]

Класс Описание

I ФК Нет ограничений обычной ФА, она не вызывает повышенной одышки, усталости, болей в груди или предсинкопальных состояний.

II ФК Легкое ограничение ФА. Дискомфорт в покое отсутствует, но обычная ФА вызывает повышенную одышку, слабость, боль в грудной клетке или пресинкопальные состояния.

III ФК Значительное ограничение ФА. В состоянии покоя дискомфорта нет, но ФА меньше обычной вызывает повышенную одышку, усталость, боль в груди или пресинкопальные состояния.

IV ФК Одышка и/или усталость в состоянии покоя, усиливающиеся практически при минимальной ФА. Могут быть признаки правожелудочковой недостаточности.

Сокращения: ФА — физическая активность, ФК — функциональный класс.

ности и послужило поводом к рассмотрению ЛАГ и ВОБЛ/ЛКГ в качестве возможных сценариев одного и того же легочного сосудистого заболевания, нежели отдельных нозологических единиц ЛГ [11].

Изменения внесены и в 5 группу клинической классификации ЛГ, в частности исключена спленэк-томия, т.к. отсутствие селезенки само по себе не приводит к развитию ЛГ, но является облигатным ФР развития ХТЭЛГ. Аналогичным образом из классификации исключены заболевания щитовидной железы, которые часто диагностируют у пациентов с ЛГ, но которые играют роль ФР или сопутствующей патологии, утяжеляющей течение основного заболевания. Поэтому функция щитовидной железы требует постоянного мониторирования в процессе динамического наблюдения за пациентами с ЛГ.

Гемодинамические нарушения в МКК у пациентов со сложными ВПС чрезвычайно сложно квалифицировать. Тем не менее развивающееся у этих пациентов сосудистое заболевание легких оказывает влияние на их выживаемость. Поэтому сегментарная ЛГ, которая развивается в отдельном участке легкого за счет аортолегочных коллатералей, и сосудистое заболевание легких у пациентов с унивентрикулярной циркуляцией включены в 5 группу ЛГ [15].

Несмотря на то, что на 6-м Всемирном конгрессе по ЛГ в Ницце внесены существенные изменения

в гемодинамическую классификацию ЛГ, Рабочей группой рекомендаций принято решение сохранить диагностический критерий ЛГ (среднее ДЛА >25 мм рт.ст.), принятый ЕОК и Европейским респираторным обществом в 2015г (табл. 3). Это связано с тем, что основная доказательная база эффективности специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ получена в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ), в которые включались пациенты с прекапиллярной ЛГ 1 группы, имеющие уровень среднего ДЛА >25 мм рт.ст.

Прекапиллярная ЛГ наблюдается у пациентов с ЛАГ (1 клиническая группа), у пациентов с патологией легких и/или альвеолярной гипоксемией (3 клиническая группа), у пациентов с обструкцией легочных артерий (4 клиническая группа) и у отдельных пациентов 5 группы. Посткапиллярная ЛГ наблюдается при патологии левых камер сердца (2 группа клинической классификации), но может быть и при изолированном поражении легочных вен (ВОБЛ/ЛКГ). Выделяют изолированную посткапиллярную и комбинированную пре- и посткапиллярную ЛГ. Для характеристики вовлечения в патологический процесс артерий/артериол МКК при посткапиллярной ЛГ ранее рекомендовалось оценивать диастолический пульмональный градиент (ДПГ) и ЛСС. Однако по мнению экспертов, для характеристики прекапил-

лярного компонента достаточно оценки только ЛСС. Уровень ЛСС >3 ед. Вуда признан более уместным, поскольку при данных значениях ЛСС всегда присутствуют гистологические признаки легочного сосудистого заболевания с ремоделированием легочных артерий. Более того, наличие ЛСС >3 ед. Вуда ассоциировано с низкой выживаемостью после трансплантации сердца [11].

В 1998г Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла измененную систему функциональной классификации NYHA для облегчения оценки пациентов с ЛАГ (табл. 4). С тех пор ФК NYHA/ВОЗ используется для рутинной оценки статуса пациента при оказании медицинской помощи, его прогноза и эффективности терапии в проведении клинических исследований.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Учитывая отсутствие специфических симптомов ЛГ и широкую распространенность данного патофизиологического состояния при различных заболеваниях, диагностика ЛГ требует мультидисципли-нарного подхода и четкого соблюдения диагностического алгоритма с последовательным переходом для исключения от наиболее частых причин развития ЛГ к наиболее редким. Целью комплексного обследования больного является установление диагноза, оценка клинического класса и типа ЛГ, функционального и гемодинамического статуса пациента [6].

Отсутствие патогномоничных симптомов ЛГ создает трудности для ее своевременной диагностики. В среднем, по данным американского регистра REVEAL, от появления симптомов ЛАГ до выполнения ЧВКС и окончательной верификации диагноза проходит 34,1±1,2 мес., что сопоставимо с результатами европейского регистра COMPERA [23, 41]. По данным российского регистра пациентов с ЛГ медиана времени до постановки диагноза составляет 52,8 мес. [42]. Увеличение времени до верификации диагноза, вероятно, обусловлено как неспецифичностью клинических симптомов ЛАГ, так и низкой настороженностью врачей амбулаторного звена в отношении ЛАГ.

Критерии постановки диагноза ЛГ: повышение среднего ДЛА >25 мм рт.ст., измеренного в покое при ЧВКС [11].

Диагностика ЛГ включает следующие этапы:

• Скрининг, включающий в себя сбор жалоб, оценку принадлежности пациента к группам риска развития ЛАГ, определение вероятности ЛГ при помощи трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ).

• Последовательное исключение наиболее частых причин ЛГ, в первую очередь заболеваний левых

отделов сердца (группа 2), патологии легких (группа 3) и ХТЭЛГ.

♦ Верификация диагноза ЛГ при ЧВКС, уточнение нозологической принадлежности.

♦ Оценка ФК и стратификация риска ЛАГ.

2.1. Жалобы и анамнез

В дебюте заболевания пациенты жалуются на одышку при высокой и умеренной ФН, повышенную утомляемость, слабость, головокружение. На более поздних стадиях появляются синкопальные состояния и/или симптомокомплекс, обусловленный правожелудочковой СН: отеки нижних конечностей, гепатомегалия, асцит, пульсация шейных вен [43]. У пациентов с длительно существующей ЛАГ может возникать болевой синдром в грудной клетке по типу ангинозного. В основе ишемии миокарда может быть относительная коронарная недостаточность вследствие низкого сердечного выброса и повышенного напряжения стенки ПЖ, гипоксемия, а также сдав-ление левой коронарной артерии аневризматически расширенной легочной артерией. Другим симптомом, связанным с высокой длительно существующей ЛАГ, является кровохарканье, которое у пациентов без ВПС встречается в 1,5-6% случаев [44]. Тогда как у пациентов с синдромом Эйзенменгера легочные кровотечения регистрируются в 43% случаев и в 8% случаев служат причиной летального исхода [45]. Источником кровотечения в 90% случаев служат измененные бронхиальные артерии, которые особенно часто выявляются у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС. Значительное расширение легочной артерии может быть причиной ее диссекции или разрыва, что клинически сопровождается тампонадой сердца. Симптоматика ЛГ может значительно варьировать в зависимости от фонового заболевания, в рамках которого она развивается, и сопутствующей патологии. Следует отметить, что клиническая картина может меняться как в зависимости от патологии, вызвавшей ЛГ, или ассоциированного состояния, так и от наличия другого сопутствующего заболевания.

— Рекомендуется сбор анамнеза и жалоб у всех пациентов для уточнения генеза ЛГ [37, 46].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

2.2. Физикальное обследование

При аускультации сердца акцент второго тона на легочной артерии может быть одним из основных физикальных признаков, указывающих на наличие ЛГ. В ряде случаев определяется систолический шум трикуспидальной регургитации. Следует отметить, что у пациентов с синдромом Эйзенменгера можно не услышать шум шунта, т.к. градиент давления в области дефекта при формировании высокой ЛГ отсутствует или минимален. При развитии правоже-лудочковой СН у пациентов отмечаются набухание

и пульсация шейных вен, гепатомегалия, периферические отеки, асцит. При этом у пациентов с ЛАГ аускультация легких может быть не изменена, тогда как для пациентов с посткапиллярной ЛГ и выраженной одышкой характерно появление мелкопузырчатых хрипов в нижних отделах легких в сочетании с положением ортопноэ. Важную информацию при осмотре больного может принести пульсоксиме-трия. Для пациентов с ИЛАГ показатели сатурации кислорода по данным пульсоксиметрии находятся в пределах нормы, тогда как обнаружение десату-рации в покое и при ФН позволяет заподозрить патологию легких или ВПС с артериовенозным шунтированием крови. Уже во время клинического обследования пациента можно предположить причину ЛГ. Телеангиоэктазии, язвенное поражение кончиков пальцев и склеродактилия характерны для ССД, крепитация на вдохе может указывать на интерсти-циальное заболевание легких, сосудистые звездочки по типу "паутинки", тестикулярная атрофия и паль-марная эритема предполагают заболевание печени. При обнаружении такого симптома, как пальцы рук в форме "барабанных палочек", можно предположить ВПС с цианозом, интерстициальные заболевания легких или патологию печени.

— Рекомендуется всем пациентам с ЛГ проводить визуальный осмотр терапевтический для выявления специфических клинических проявлений заболевания [46].

ЕОК нет (УУР С, УДД 5)

2.3. Лабораторные диагностические исследования

— Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови и развернутого с оценкой уровня гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, скорости оседания эритроцитов у всех пациентов с ЛГ в рамках первичного обследования и в процессе динамического наблюдения каждые 6-12 мес. [6, 43, 46].

ЕОК 1С (УДД 5, УУР С)

Комментарии. В клиническом анализе крови прежде всего необходимо обращать внимание на уровень гемоглобина, гематокрита, наличие микроцитоза. Вторичный эритроцитов часто встречается у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС и патологии легких. Вместе с тем практически у половины пациентов с синдромом Эйвенменгера и ИЛАГ наблюдается желеводефицитное состояние. Поэтому целесообразно проводить определение железа в сыворотке крови и уровня ферритина не реже одного раза в год для решения вопроса о назначении препаратов железа. Определение уровня гемоглобина является обязательным тестом на фоне лечения антагонистами эндотелиновых рецепторов (ЭРА), терапия которыми до 15% случаев осложняется снижением уровня гемоглобина [6, 43].

— Рекомендуется проведение исследования уровня креатинина, натрия, калия, глюкозы, общего белка, С-реактивного белка, аспартатаминотрансфера-зы, аланинаминотрансферазы, общего билирубина, мочевой кислоты у всех пациентов с ЛГ в рамках первичного обследования и в процессе динамического наблюдения каждые 3-6 мес. [6, 43, 46].

ЕОК 1С (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинами-нотрансферазы в крови при назначении амбризен-тана**, бозентана**, мацитентана** для оценки безопасности терапии [6, 43, 46].

ЕОК 1С (УДД 5, УУР С)

Комментарии. При клинически значимых отклонениях лабораторных тестов, характеризующих функцию печени, необходимо проводить серодиагностику гепатитов для исключения портопульмональной гипер-тензии. Функциональные печеночные тесты также могут повышаться при декомпенсации правожелудоч-ковой СН и/или на фоне терапии ЭРА. Уровень мочевой кислоты может быть маркером тяжести СН, однако следует помнить, что концентрация мочевой кислоты может повышаться на фоне терапии диуретиками.

— Рекомендуется исследование уровня свободного трийодтиронина, свободного тироксина и тирео-тропного гормона в крови у всех пациентов с ЛГ при первичном обследовании для выявления патологии щитовидной железы, утяжеляющей течение основного заболевания [43].

EОК 1С (УДД 5, УУР С)

Комментарии. У пациентов с ЛГ часто встречаются заболевания щитовидной железы. Патология щитовидной железы может существовать у больного исходно, затрудняя диагностику и лечение, или присоединяться со временем. Об этом следует помнить в случае внезапного ухудшения течения заболевания.

— Рекомендуется определение содержания антител к кардиолипину, антител к фосфолипидам, антител к бета-2-гликопротеину в крови пациентам с ЛГ при подозрении на ХТЭЛГ для выявления ФР [47].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК всем пациентам с подозрением на ЛАГ для исключения ассоциации с СЗСТ [6, 43].

ЕОК 1С (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Повышение антинуклеарных антител в низком титре (1:80) встречается достаточно часто у пациентов с ЛГ. Диагностическим титром определения антинуклеарных антител методом имму-нофлюоресценции считается титр >1:160, при его достижении анализируется спектр антиядерных антител в целях дифференциальной диагностики ССД или перекрестного синдрома, которые наиболее часто манифестируют с ЛГ.

— Рекомендуется исследование уровня N-терми-нального фрагмента промозгового натрийуретиче-ского пептида (NT-proBNP) в крови всем пациентам с ЛГ в рамках первичного обследования и далее каждые 6-12 мес. с целью стратификации риска летальности [6, 17, 43].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови всем пациентам с ЛГ для исключения ассоциации с ВИЧ-инфекцией [6, 48].

ЕОК 1С (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis B virus), антител к вирусу гепатита С (Hepatitis C virus), антител к бледной тре-понеме (Treponemapallidum) в крови всем пациентам с ЛГ для исключения сопуствующей патологии [6, 48].

ЕОК 1С (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется определение основных групп по системе АВ0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) всем пациентам с ЛГ перед ЧВКС [6, 48].

ЕОК 1С (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется определение международного нормализованного отношения всем пациентам с ЛГ, получающих антикоагулянты непрямые, и пациентам перед ЧВКС [6, 48].

ЕОК 1С (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется общий (клинический) анализ мочи всем пациентам с ЛГ для исключения сопуству-ющей патологии.

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

2.4. Инструментальные диагностические

исследования

2.4.1. Электрокардиография

— Рекомендуется регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) всем пациентам при первичном обследовании и в процессе динамического наблюдения для выявления специфических ЭКГ-изменений [17, 43, 49, 50-53].

ЕОК нет (УДД 2, УУР А)

Комментарии. Нормальный вид ЭКГ не исключает диагноз ЛГ, при этом изменения на ЭКГ весьма распространены у пациентов с ЛГ. Они могут включать зубец Р в виде "Р pulmonale", отклонение электрической оси вправо, признаки гипертрофии и перегрузки ПЖ, блокаду правой ножки пучка Гиса и удлинение интервала QTc. ЭКГ-признаки гипертрофии ПЖ: увеличение амплитуды зубца R и соотношения R/S в правых отведениях, имеют недостаточную чувствительность

(55%) и специфичность (70%), чтобы быть использованными в качестве скрининговых, тогда как перегрузка ПЖ является более чувствительным признаком [49]. Расширение комплекса ОЯБ и пролонгация интервала ОТе свидетельствуют о тяжести заболевания и ассоциированы с неблагоприятным прогнозом ЛГ [50, 51]. Суправентрикулярные нарушения ритма чаще возникают в далеко зашедших стадиях заболевания, приводя к декомпенсации явлений СН [52]. У 25% пациентов с ЛАГ в течение 5 лет наблюдения регистрируются трепетание или фибрилляция предсердий (ФП), значительно ухудшающие прогноз пациента при невозможности восстановления синусового ритма [53].

2.4.2. Рентгенография органов грудной клетки

— Рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки всем пациентам с ЛГ для уточнения причины заболевания [6, 21, 54].

ЕОК нет (УДД 4, УУР С)

Комментарии. На момент постановки диагноза у 90% пациентов с ИЛАГ рентгенограмма грудной клетки носит патологический характер [21]. Эти изменения включают дилатацию ствола легочной артерии (II дуга по левому контуру сердца) и обеднение легочного сосудистого рисунка, реже расширение правых камер сердца. Рентгенография грудной клетки может помочь в дифференциальном диагнозе ЛГ, демонстрируя признаки, характерные для патологии легких (группа 2), или застойные явления при заболеваниях левых камер сердца (группа 3), а также специфические признаки ряда редких заболеваний [54]. В целом тяжесть ЛГ у каждого отдельного пациента не коррелирует со степенью рентгенологических изменений. Так же, как и в случае с ЭКГ, нормальная рентгенограмма грудной клетки не исключает наличия у пациента ЛГ.

Комплексное исследование функции внешнего дыхания

— Рекомендуется проводить исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, исследование диффузионной способности легких всем пациентам с ЛГ для исключения патологии легких [6, 28, 55-59].

ЕОК 1С (УДД 2, УУР А)

Комментарии. Выполнение исследования функции внешнего дыхания помогает диагностировать патологию легких и оценить степень ее тяжести, что необходимо для понимания ее "пропорциональности" уровню ЛГ. Пациенты с ЛАГ могут иметь легкое или умеренное уменьшение легочных объемов, ассоциированное с тяжестью заболевания. Обструктивные изменения нетипичны для ЛАГ. При анализе газового состава крови парциальное давление кислорода в артериальной крови (Ра02) в покое остается в пределах нормы или несколько снижено, а парциальное давление диоксида углерода (РаС02) снижено вследствие альвеолярной гипервентиляции [56]. Снижение Б1С0 развивается вслед-

Таблица 5

Определение вероятности ЛГ на основании данных ЭхоКГ [6, 43]

Скорость трикуспидальной регургитации, м/с Наличие дополнительных ЭхоКГ-признаков Вероятность ЛГ по данным ЭхоКГ

<2,8 или не измеряется нет низкая

<2,8 или не измеряется да средняя

2,9-3,4 нет средняя

2,9-3,4 да высокая

>3,4 не требуется высокая

Сокращения: ЛГ — легочная гипертензия, ЭхоКГ — эхокардиография.

ствие изменения вентиляционно-перфузионных (В/П) соотношений в условии ЛГ и весьма патогномонично для пациентов с ЛАГ [55, 57]. Низкий уровень БЬСО, особенно в сочетании со снижением дыхательных объемов, может свидетельствовать об ассоциации ЛАГ с ССД, а также требует дифференциального диагноза с интерстициальными заболеваниями легких (группа 3) и ВОБЛ [58, 59]. Крайне низкий уровень БЬСО у пациентов с ЛАГ, определенный как 45% от должного, ассоциирован с плохим прогнозом [55]. ХОБЛ как причина гипоксической ЛГ диагностируется при наличии необратимых бронхообструктивных изменений при спирографии, часто сочетающихся с увеличением остаточного объема легких при бодиплетизмографии и возможным снижением БЬСО. Для газового состава артериальной крови пациентов с ХОБЛ характерно снижение РаО2 при нормальном или повышенном РаСО2 [58]. Тяжесть эмфиземы и/или интерстициального заболевания легких может быть оценена с помощью компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения. Сочетание эмфиземы и фиброза легких может приводить к псевдонормальной картине при выполнении спирометрии, при этом БЬСО остается сниженной. Этот факт подчеркивает необходимость трактовать результаты комплексной оценки функции легких, опираясь на данные визуализирующих методов исследования во избежание диагностических ошибок [28].

Полисомнография и ночная оксиметрия

— Рекомендуется проводить полисомнографию или ночную оксиметрию пациентам с ЛГ при подозрении на наличие нарушений дыхания во сне или альвеолярной гиповентиляции [28, 61-63].

ЕОК нет (УДД 2, УУР В)

Комментарии. Распространенность ночной гипоксе-мии и нарушения дыхания во сне среди пациентов с ЛАГ достигает 89%, что подчеркивает важность диагностики и коррекции этих состояний [60, 61]. У пациентов с синдромом гиповентиляции на фоне ожирения (синдром Пиквика) и при сочетании ХОБЛ с синдромом обструктивного апное во сне ЛГ встречается часто (группа 2) и, как правило, ассоциирована с дисфункцией ПЖ и плохим прогнозом. В этой подгруппе пациентов эффективна неинвазивная вентиляция легких, позволяющая в ряде случаев практически нормализовать показатели гемодинамики МКК[62, 63].

Эхокардиография

— Рекомендуется проведение ЭхоКГ всем пациентам с подозрением на наличие ЛГ в качестве скри-нингового неинвазивного диагностического исследования [6, 43, 64-66].

ЕОК ГС (УДД 2, УУР А)

Комментарии. ЭхоКГ остается единственным не-инвазивным скрининговым методом, позволяющим оценить ДЛА у пациентов с подозрением на ЛГ. При этом ЭхоКГ не может использоваться как метод верификации диагноза ЛГ. Одномоментно с расчетом ДЛА ЭхоКГ позволяет выявить структурно-функциональные изменения камер сердца, что важно для дифференциального диагноза и стратификации риска у пациента с ЛГ. Принципы оценки камер сердца подробно изложены в соответствующих рекомендациях Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации (EACVI) и Американского эхокардиографи-ческого общества (ASE) от 2015г [64]. Расчет СДЛА с помощью двухмерной ЭхоКГ основывается на определении пиковой скорости трикуспидальной регургита-ции и использовании упрощенного уравнения Бернулли в сочетании с оценкой давления в правом предсердии (ПП). Давление в ПП может быть рассчитано путем измерения диаметра нижней полой вены (НПВ) и его изменения в зависимости от фаз дыхания: диаметр НПВ <2,1 см и спадение на вдохе >50% свидетельствуют о нормальном давлении в ПП, равном 3 мм рт.ст. (в пределах 0-5 мм рт.ст.), тогда как диаметр НПВ >2,1 см и спадение на вдохе <50% или <20% при спокойном дыхании говорят о высоком давлении в ПП, равном 15 мм рт.ст. (в пределах 10-20 мм рт.ст.). В случае, когда диаметр НПВ и спадение при дыхании не соответствуют обозначенным интервалам, может быть использовано промежуточное значение, равное 8 мм рт.ст. (в пределах 5-10 мм рт.ст.). Однако, учитывая неточности оценки давления в ПП и увеличение погрешностей измерения с помощью производных переменных, рекомендуется применять постоянно-волновое допплеровское картирование для измерения пиковой скорости ТР (а не расчетное СДЛА) в качестве основного показателя для определения вероятности ЛГ по данным ЭхоКГ (табл. 5) [65]. При этом у пациентов с тяжелой ТР ее скорость может быть недооценена и не должна изолированно применяться для исключения

Таблица 6

Дополнительные ЭхоКГ признаки, повышающие уровень вероятности ЛГ в дополнение к измерению скорости ТР [6, 43]

Желудочки ЛА НПВ и ПП

Соотношение диаметров ПЖ/ЛЖ на уровне базальных сегментов >1,0 Время ускорения кровотока в ВТПЖ <105 м/с и/или среднесистолическое прикрытие Диаметр НПВ >21 мм в сочетании с уменьшением спадения на вдохе (<50% с резким вдохом носом или <20% на фоне спокойного дыхания)

Уплощение межжелудочковой перегородки (ИЭ ЛЖ >1,1 в систолу и/или диастолу) Скорость ранней диастолической пульмональной регургитации >2,2 м/с Площадь ПП >18 см2 (измерение в конце систолы)

Диаметр ЛА >25 мм

Сокращения: ВТПЖ — выходной тракт правого желудочка, ИЭ — индекс эксцентричности, ЛА — легочная артерия, ЛЖ — левый желудочек, НПВ — нижняя полая вена, ПЖ — правый желудочек, ПП — правое предсердие.

Таблица 7

Алгоритм диагностики в зависимости от вероятности ЛГ по данным ЭхоКГ у пациентов с клиническими симптомами при наличии или отсутствии ФР ЛАГ и ХТЭЛГ

[6, 43, 64-66]

Вероятность ЛГ по данным ЭхоКГ При отсутствии факторов риска ЛАГ/ХТЭЛГ УУР УДД ЕОК При наличии факторов риска ЛАГ/ХТЭЛГ УУР УДД ЕОК

Низкая Рассмотреть альтернативный диагноз В3 IlaC Рекомендовать ЭхоКГ-контроль В3 IlaC

Средняя Рассмотреть альтернативный диагноз и ЭхоКГ-контроль В3 IlaC Рекомендовать дообследование, включая ЧВКС В2 IIaB

Возможно рассмотреть дообследование С5 IlbC

Высокая Дообследование, включая ЧВКС А2 1С Рекомендовать дообследование, включая ЧВКС А2 IC

Сокращения: ЕОК — Европейское общество кардиологов, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипертензия, УДД — уровень достоверности доказательств, УУР — уровень убедительности рекомендаций, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЧВКС — чрезвенозная катетеризация сердца, ЭхоКГ — эхокардиография.

наличия ЛГ. Согласно рекомендациям ЕОК по лечению и диагностике ЛГ (2015), вероятность ЛГ может быть оценена как высокая, промежуточная и низкая. Для облегчения и стандартизации выбора уровня вероятности ЛГ предложены дополнительные ЭхоКГ признаки помимо тех критериев, которые основаны на скорости ТР (табл. 6). Эти признаки характеризуют размер ПЖ и его перегрузку давлением, характер скорости кровотока из ПЖ, диаметр легочной артерии и НПВ, а также площадь ПП. Их измерение регламентировано рекомендациями ЕАСУ1 [64, 66]. Интерпретация ЭхоКГ-данных в клиническом контексте важна для определения показаний к ЧВКС (табл. 7). В случае высокой вероятности наличия ЛГ у симптомных пациентов их рекомендуется направлять в экспертные центры для дальнейшего обследования, включая ЧВКС. У пациентов с промежуточным риском дальнейшее обследование целесообразно обсуждать только при наличии ФР или состояний, ассоциированных с ЛАГ или ХТЭЛГ. Напротив, пациенты без ФР и ассоциированных с ЛАГ и ХТЭЛГ состояний нуждаются только в динамическом ЭхоКГ наблюдении или обсуждении альтернативного диагноза.

Большое значение при проведении ЭхоКГ имеет оценка систолической функции ПЖ, которая опре-

деляет прогноз пациентов с ЛАГ. В отличие от ЛЖ, систолическая функция правого обеспечивается в основном продольным сокращением миокарда, что позволяет оценить ее с помощью простых ЭхоКГ параметров, таких как фракционное изменение его площади, систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца (TAPSE), систолическая скорость кольца три-куспидального клапана в тканевом допплерографиче-ском режиме, продольная деформация (Strain), скорость деформации (Strain rate) и индекс производительности ПЖ (Tei index) [68, 341].

— Рекомендуется проведение ЭхоКГ чреспище-водной пациентам с ЛГ для исключения внутрисер-дечных шунтов [6, 69, 70].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Выявление ВПС — одна из важных задач в дифференциально- диагностическом алгоритме больного с ЛГ. Наиболее частой причиной прекапиллярной ЛГ по-прежнему остаются септальные дефекты, открытый артериальный проток, аномальный дренаж легочных вен и другие, в т.ч. сложные ВПС. Пациентам с подозрением на септальные дефекты или частичный аномальный дренаж легочных вен целесообразно выполнять чреспище-водное и/или контрастное (со вспененным 0,9% раство-

ром натрия хлорида) ЭхоКГ исследование в сочетании с другими методами визуализации (магнитно-резонансной томографии (МРТ), мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) легких с контрастированием).

В/П сцинтиграфия легких

— Рекомендуется проведение сцинтиграфии легких перфузионной в сочетании со сцинтиграфией легких вентиляционной пациентам с ЛГ для исключения ХТЭЛГ [6, 71-76].

ЕОК ГС (УДД 2, УУР А)

Комментарии. Планарная В/П сцинтиграфия легких является скрининговым методом, позволяющим исключить тромбоэмболический генез ЛГ. Отсутствие дефектов перфузии при нормальной вентиляции позволяет с чувствительностью 90-100% vs 51% в случае проведения МСКТ в ангиографическом режиме и специфичностью 94-100% исключить ХТЭЛГ [72]. Основное ограничение данного метода — высокая доля неинформативных результатов, особенно у пациентов старше 75 лет при наличии значимой патологии легких. Однако доступность В/П сцинтиграфии легких в Российской Федерации ограничена крупными центрами федерального значения, поэтому в большинстве случаев выполняется исключительно планарная перфузионная сцинтиграфия легких. В этой ситуации для исключения легочной патологии вентиляционную сцинтиграфию легких можно заменить на рентгенографию грудной клетки или МСКТ легких, выполненные недавно по отношению к сцинти-графии. Следует отметить, что такая практика на сегодняшний день не имеет доказательной базы. В ряде исследований было показано, что однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) превосходит по чувствительности планарную В/П сцинтиграфию в плане исключения тромбоэмболического поражения русла легочной артерии [73-75]. При совместном использовании ОФЭКТ и низкодозовой КТ для скрининга ХТЭЛГ можно повысить специфичность ОФЭКТ с 88% до 100% за счет возможности одномоментной диагностики патологии легких у пациентов с дефектами перфузии. Такой новый показатель, как индекс перераспределения перфузии легких, измеренный с помощью ОФЭКТ, оказался заметно сниженным у пациентов с ЛАГ при сравнении с нормальной популяцией, и может в ближайшем будущем стать потенциальным маркером сосудистой патологии МКК [76]. Наряду с этим, недавно показано, что такая новая технология, как трехмерное магнитно-резонансное перфузионное картирование, обладает сопоставимой чувствительностью при скрининге ХТЭЛГ с традиционной перфузионной сцинтиграфией [77, 78].

КТ органов грудной клетки и ангиография легочной артерии и ее ветвей

— Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием всем пациентам с ЛГ для выявления причин заболевания [6, 43, 71, 79-88].

ЕОК IIaC (УДД 2, УУР В)

Комментарии. КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием — широкодоступный метод исследования, с помощью которого можно получить важную информацию о патологии сосудов, сердца, паренхимы легких и органов средостения. По результатам КТ можно заподозрить наличие ЛГ, идентифицировать причину ЛГ, такую как ХТЭЛГ или заболевание легких, выявить признаки ЛАГ-ассоциированных состояний (например, дилатация пищевода при ССД или наличие ВПС), а также получить информацию о прогнозе заболевания [79]. Показано, что такие признаки, как увеличение диаметра легочной артерии (>29 мм), соотношение диаметров легочной артерии к восходящей аорте >1,0 и соотношение диаметра сегментарной артерии к диаметру бронха более чем 1:1 в трех или четырех долях легких, имеют высокую специфичность для диагностики ЛГ [80, 81]. МСКТ позволяет детально визуализировать паренхиму и оценить интерстициальные изменения легких у пульмонологических пациентов, помогая тем самым правильно интерпретировать результаты комплексной оценки функции внешнего дыхания. Помимо этого, МСКТ — это основной метод диагностики ВОБЛ. Характерные изменения в виде интерстициального отека легких с центральными затемнениями в виде "матового стекла" и утолщением интралобулярных перегородок указывают на диагноз ВОБЛ; к дополнительным находкам следует отнести лимфаденопатию и выпот в плевральной полости [82, 83]. Следует отметить, что изменения в виде "матового стекла" типичны для пациентов с ХТЭЛГ, являясь следствием В/П несоответствий. Реже изменения по типу "матового стекла" встречаются у пациентов с далеко зашедшими стадиями ЛАГ [79]. В качестве дополнительных находок, характерных для ЛГ, нередко выявляются каль-цификация и извитость легочной артерии, быстрое ее сужение к периферии, гипертрофия и дилатация ПЖ, увеличение соотношения диаметров ПЖ и ЛЖ, расширение бронхиальных артерий, а также заброс контраста в печеночные вены. МСКТ органов грудной клетки с контрастным усилением и выполнением венозной и артериальной фаз является основным методом диагностики ВПС, ХТЭЛГ и сосудистых мальформаций. При этом в случае ХТЭЛГ данный метод визуализации русла легочной артерии помогает в определении опера-бельности пациентов, оценивая морфологию тромбо-тического поражения русла легочной артерии: наличие окклюзий основных или долевых ветвей ЛА или превалирование сегментарного и субсегментарного уровня поражения с наличием внутрисосудистых тяжей, сетей или перетяжек [84-86]. МСКТ органов грудной клетки является важным инструментом своевременного дифференциального диагноза такого грозного осложнения транскатетерной баллонной ангиопластики легочной артерии (БАПЛА), как реперфузионный отек легкого [87]. Такой относительно новый метод, как двухэнер-

гетическая КТ, с помощью построения йодных карт позволяет оценить состояние перфузии легких без применения радионуклидных методов исследования. Однако данных о чувствительности и специфичности данного метода с целью дифференциального диагноза ЛАГ и ХТЭЛГ в настоящее время недостаточно для рутинного применения [88].

— Рекомендуется проведение ангиографии легочной артерии и ее ветвей при обследовании пациентов с ХТЭЛГ и врожденными аномалиями для оценки их операбельности [6, 71].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Инвазивная ангиография легочной артерии и ее ветвей (ангиопульмонография) должна включать в себя прямую и боковую проекцию каждого легкого в режиме субтракции и оцениваться в сочетании с МСКТ-ангиографией легочной артерии. Решение в пользу выполнения тромбэндартерэктомии из легочной артерии или баллонной ангиопластики ветвей легочной артерии принимается коллегиально в экспертном центре ЛГ [89]. Ангиопульмонография необходима для визуализации артериовенозных мальформаций легких и некоторых ВПС (открытый артериальный проток, аномальный дренаж легочных вен) для дальнейшего обсуждения возможности хирургической коррекции [90].

— Рекомендуется проведение МРТ сердца и магистральных сосудов пациентам с ЛГ для оценки структурно-функциональных изменений ПЖ и легочной артерии [91-98].

ЕОК нет (УДД 2, УУР В)

Комментарии. МРТ сердца и магистральных сосудов — это точный и воспроизводимый метод в оценке размера, морфологии и функции ПЖ, он позволяет измерить кровоток неинвазивным способом, включая ударный объем, сердечный выброс, растяжимость легочной артерии и массу ПЖ. У пациентов с подозрением на ЛГ наличие отсроченного накопления гадолиния, снижение растяжимости легочной артерии и ретроградный ток имеют высокую прогностическую значимость [91-94]. Однако ни один из параметров МРТ сердца не позволяет исключить ЛГ. У пациентов с подозрением на ВПС МРТ сердца может быть полезным методом при неоднозначных результатах ЭхоКГ-исследования и МСКТ. Данные МРТ сердца могут использоваться в оценке прогноза у пациентов с ЛАГ [95-97]. МРТ-ангиография с контрастным усилением и без него имеет свои перспективы в изучении сосудистого русла у пациентов с предполагаемой ХТЭЛГ, особенно у беременных при подозрении на хронические тромбозы, молодых пациентов или при наличии противопоказаний к использованию йодосодержа-щих контрастных средств [98].

— Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) всем пациентам с ЛГ для исключения патологии печени и/или портальной гипертензии [6, 99].

ЕОК IC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости может помочь в диагностике таких ЛАГ-ассоциированных состояний, как портальная ги-пертензия. Применение контрастных средств и цветного допплеровского картирования повышает точность диагностики. Однако наличие портальной гипертензии может быть достоверно подтверждено или исключено только во время выполнения ЧВКС путем измерения градиента давления между свободным давлением в печеночной вене и давлением заклинивания в печеночной вене [99].

— Не рекомендуется проведение биопсии легкого пациентам с ЛАГ для верификации диагноза [6].

ЕОК ПГС (УДД 5, УУР С)

ЧВКС

— Рекомендуется проведение ЧВКС пациентам с подозрением на наличие ЛАГ для подтверждения диагноза и определения тактики лечения [6, 12, 43, 100-113].

ЕОК ГС (УДД 3, УУР B)

— Рекомендуется проведение ЧВКС пациентам с ХТЭЛГ для подтверждения диагноза и определения тактики лечения [6, 12, 43, 100-113].

ЕОК ГС (УДД 3, УУР B)

— Рекомендуется проводить ЧВКС пациентам с ЛГ только в условиях экспертного центра ввиду сложности выполнения и потенциальных рисков для пациента, связанных с процедурой [6, 12, 43, 100-113].

ЕОК ГС (УДД 3, УУР B)

— Рекомендуется выполнение диагностической ЧВКС пациентам с ВПС для оценки операбельности [6, 69, 70].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется проведение ЧВКС пациентам с патологией левых камер сердца (группа 2) или патологией легких (группа 3) перед трансплантацией сердца, легких или комплекса сердце-легкие [6, 158, 215].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР О

— Рекомендуется рассмотреть возможность проведения ЧВКС у пациентов с подозрением на патологию левых камер сердца (группа 2) или патологию легких (группа 3) при неэффективности стандартной терапии для дифференциального диагноза и выбора стратегии лечения [6, 12, 43, 100-113].

ЕОК ПbC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется проведение ЧВКС у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ для оценки эффективности лечения [6, 12, 43, 100-113].

EОК ПaC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендовано измерение КДД в ЛЖ пациентам с ЛГ в рамках зондирования камер сердца при невозможности определения ДЗЛА [6, 100-109].

ЕОК ПaC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Для верификации ЛГ, определения ге-модинамического варианта, оценки степени гемодина-мических нарушений, а также для проведения вазореак-

тивного теста у пациентов с ИЛАГ, наследственной/ лекарственной ЛАГ II-III ФК показана ЧВКС. ЧВКС должна проводиться после выполнения всех остальных методов обследования для сужения группы пациентов, требующих катетеризации. Результаты инвазивных измерений гемодинамики следует интерпретировать в контексте клинической картины и данных визуализирующих методов исследования, в особенности ЭхоКГ. Процедура ЧВКС инвазивная, но риск развития осложнений при ее выполнении в экспертных центрах ЛГ, в т.ч. и фатальных (0,055%), крайне низок [100]. ЧВКС является технически сложной процедурой, требующей от исполнителя должного опыта и внимания к деталям для получения клинически полезной информации. Особенное внимание следует уделять следующим моментам:

• Исследование проводится в положении лежа на спине, с постоянным мониторингом основных физиологических параметров. Сосудистый доступ через внутреннюю яремную вену имеет преимущество перед использованием других вен, поскольку является кратчайшим к правым камерам сердца.

• Внешний преобразователь давления (трансдью-сер) должен быть обнулен в положении пациента лежа на спине на уровне среднегрудной линии, которая рассчитывается как половина расстояния между передней грудинной линией и поверхностью кровати и соответствует уровню ЛП [101].

• Давление должно быть измерено в легочной артерии, в положении ДЗЛА, в ПЖ и ПП. Все измерения должны выполняться в конце нормального выдоха. При использовании катетера с баллончиком на конце, баллончик следует раздувать в ПП и последовательно продвигать до достижения позиции заклинивания. Нельзя сдувать и раздувать баллончик в дистальном отделе легочной артерии, т.к. такой маневр связан с риском разрыва легочной артерии. ДЗЛА является суррогатным показателем давления в ЛП и КДД ЛЖ, поэтому в расчет следует брать среднее из трех измерений. В случае сомнения для подтверждения достижения положения заклинивания возможен одномоментный забор крови на анализ: сатурация в забранном образце крови должна соответствовать уровню в системном кровотоке [101]. Интерпретацию ДЗЛА следует проводить с учетом клинических данных, т.к. у одного и того же пациента этот показатель может меняться с течением времени [102]. КДД ЛЖ так же, как и ДЗЛА, отражает давление в ЛП. Это обстоятельство служит физиологическим обоснованием возможности использования в расчетах показателей гемодинамики МКК (транспульмонального градиента и ЛСС) КДД ЛЖ вместо ДЗЛА в случаях технических затруднений с достижением заклинивания ветви легочной артерии. Однако необходимо помнить о том, что при тяжелых пороках митрального клапана (митральном стенозе или митральной недостаточности III-IV ст.) КДД ЛЖ недо-

оценивает давление в ЛП и, таким образом, не может использоваться для расчетов показателей гемодинамики МКК. Следует помнить, что у пациентов с заболеваниями левых камер сердца ДЗЛА может снижаться <15 мм рт.ст. на фоне терапии диуретиками [103105]. В подобных случаях, а также для проведения дифференциального диагноза между ЛАГ и ЛГ вследствие диастолической дисфункции ЛЖ обсуждается возможность проведения острой водной нагрузки в виде болюс-ного введения 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида с повторным измерением ДЗЛА [106]. Однако в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства, подтверждающие безопасность и диагностическую ценность такого подхода, что ограничивает его рутинное применение [107-109]. Для идентификации пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ, а также для динамического наблюдения пациентов с уровнем среднего ДЛА (20-24 мм рт.ст.) может быть полезна оценка гемодинамики МКК при ФН [11, 12, 111, 112]. Однако на сегодняшний день этот метод также не стандартизирован и нуждается в дальнейшем исследовании перед внедрением в рутинную клиническую практику [43].

• Во время катетеризации должен осуществляться забор артериальной, венозной крови из ПП и смешанной (легочная артерия) венозной крови с определением газового состава крови в условиях дыхания атмосферным воздухом и в отсутствии ингаляции кислорода**. При подозрении на аномальный дренаж легочных вен дополнительно должен быть осуществлен забор крови для оксиметрии из верхней и нижней полых вен. Сатурация кислорода в легочной артерии >75% свидетельствует о наличии лево-правого шунтирования крови и требует настороженности в отношении наличия ВПС.

• Минутный объем кровообращения следует измерять методом термодилюции или прямым/непрямым методом Фика. Рекомендовано трехкратное измерение минутного объема кровообращения методом термодилюции, поскольку этот метод позволяет получить достоверные результаты даже у пациентов с низким сердечным выбросом и/или тяжелой трикуспидальной регургитацией [113]. У пациентов с внутрисердечны-ми шунтами для измерения сердечного выброса должен применяться только метод Фика, т.к. метод термодилюции в данном случае неточен вследствие ранней рециркуляции введенного 0,9% раствора натрия хлорида. Для выполнения расчетов методом Фика требуется прямое измерение потребления кислорода, которое малодоступно в широкой практике. При непрямом методе Фика используется показатель должной потребности в кислороде, которая рассчитывается программой, исходя из роста и веса пациента. Такой подход приемлем, но достоверность метода в этом случае несколько снижается.

• Данные, полученные расчетным путем из показателей ЧВКС, включающие среднее ДЛА, транспульмо-

Таблица 8

Основные формулы для расчета гемодинамических показателей

Показатель Формула

Среднее ДЛА, мм рт.ст. (СДЛА + 2*ДДЛА)/3

Сердечный индекс, л/мин/м2 МОК/площадь поверхности тела

ЛСС, ед. Вуда (сред. ДЛА - ДЗЛА)/МОК

ТПГ, мм рт.ст. сред. ДЛА — ДЗЛА

ДПГ, мм рт.ст. ДДЛА—ДЗЛА

Сокращения: ДДЛА — диастолическое давление в легочной артерии, ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии, ДЛА — давление в легочной артерии, ДПГ — диастолический пульмональный градиент, ЛСС — легочное сосудистое сопротивление, МОК — минутный объем кровообращения, СДЛА — систолическое давление в легочной артерии, ТПГ — транспульмональный градиент.

нальный градиент, ДПГ, ЛСС и сердечный индекс (СИ), используются в определении гемодинамического варианта ЛГ и стратификации риска пациентов. Формулы расчета основных гемодинамических показателей приведены в таблице 8.

— Рекомендовано пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов, проведение ва-зореактивного теста во время ЧВКС для определения потенциальной эффективности лечения БКК [6, 43, 114, 115].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендовано проведение вазореактивного теста пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов, только в условиях экспертного центра в связи со сложностью выполнения и интерпретации данных [6, 43, 114].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется при проведении вазореактив-ного теста пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов, в качестве вазодилататора МКК применять ингаляционный N0 [6, 116].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность применения ингаляционного илопроста в качестве вазо-дилататора МКК при проведении вазореактивного теста пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов [6, 116].

ЕОК ПbC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется применять следующие критерии для оценки вазореактивного теста как положительного: снижение среднего ДЛА на >10 мм рт. ст. при условии достижения абсолютных значений <40 мм рт.ст. в сочетании с неизменным или увеличившимся сердечным выбросом [6, 43, 114].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Не рекомендуется использовать БКК, кислород**, силденафил и другие препараты, снижающие давление в МКК, при проведении острого вазореак-тивного теста пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ,

ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов [6, 43, 114].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Критериев положительного вазоре-активного теста достигают не более 10% пациентов с ИЛАГ. При отрицательном вазореактивном тесте или невозможности выполнения вазореактивного теста терапия БКК не показана.

Коронарография

— Рекомендовано проведение коронарографии пациентам с ЛАГ при наличии симптомов стенокардии или ФР ишемической болезни сердца, а также при планирующемся оперативном лечении ХТЭЛГ или перед трансплантацией легких у пациентов с ЛГ [6, 340].

ЕОК IIaB (УДД 5, УУР С)

2.5. Иные диагностические исследования

Генетическое обследование

Генетическое консультирование пациентам с ЛАГ следует предлагать в индивидуальном порядке. С учетом возможного влияния положительного или отрицательного результата на психологическое состояние больного, генетическое тестирование и консультации следует проводить в условиях муль-тидисциплинарного подхода с привлечением специалистов по ЛГ, консультантов генетиков и психологов. Генетическое консультирование и скрининг БMPR2-мутации рекомендуется пациентам со спорадическими формами ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, и семейных формах ЛАГ [37]. Если БMPR2-мутация не обнаружена, то пациентам с семейной ЛАГ, пациентам с ИЛАГ моложе 40 лет или при возникновении ЛАГ у пациента с семейным анамнезом наследственной геморрагической телеангиоэктазии может быть предложен скрининг на наличие мутаций в генах ACVRL1 и ENG. При отсутствии мутаций BMPR2, ACVRL1 и ENG-генов возможен поиск более редких мутаций (KCNK3, CAV1 и т.д.). Пациентов со спорадической или семейной формой ВОБЛ/ЛКГ следует обследовать на наличие ЕШ2АК4-мутаций [117]. Присутствие би-

аллельной Б1¥2ЛК4-мутации достаточно для подтверждения диагноза ВОБЛ/ЛКГ без гистологического исследования. Ввиду малой доступности генетического тестирования орфанной патологии в Российской Федерации генетическое тестирование относится к дополнительным методам обследования у пациентов с ЛАГ.

— Рекомендовать в индивидуальном порядке проведение генетического тестирования пациентам с ИЛАГ, семейной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, а также бессимптомным родственникам первой линии пациентов с известными мутациями для выявления группы риска развития ЛАГ [37].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

2.6. Диагностический алгоритм

С учетом необходимости ранней диагностики ЛАГ и ХТЭЛГ, заболеваний с крайне неблагоприятным прогнозом, диагностический алгоритм был пересмотрен экспертами в 2018г и оптимизирован путем четкого разграничения первичного обследования пациентов вне экспертного центра ЛАГ и дальнейшего специализированного дообследования отобранных пациентов в экспертном центре. Кроме того, появилась опция быстрой отправки в экспертный центр пациентов, относящихся к категории высокого риска развития ЛАГ, а также с высокой и промежуточной вероятностью ЛГ по данным ЭхоКГ. К этой категории относятся пациенты с СЗСТ, ВПС, портальной гипертензией и ВИЧ-инфекцией [43]. Диагностический алгоритм представлен на рисунке 1 (Приложение Б).

Обследование начинается с момента предположения наличия ЛГ у больного. Достаточно часто ЛГ обнаруживают случайно во время трансторакального ЭхоКГ-исследования, выполняемого по другим показаниям. ЭхоКГ является основным инструментом скрининга, классифицируя вероятность наличия ЛГ. При выявлении промежуточной или высокой вероятности ЛГ пациенты высокого риска развития ЛАГ должны незамедлительно направляться в экспертный центр для дообследования. Для согласования этого шага может применяться заочная или телемедицинская консультация со специалистом ЛАГ-центра. Пациентам с низкой вероятностью ЛГ и ФР развития ЛАГ или ХТЭЛГ показано амбулаторное динамическое наблюдение по месту жительства с периодическим выполнением ЭхоКГ. К этой группе пациентов относятся, например, пациенты с хронической тромбоэмболической болезнью легких (ХТЭБ).

У пациентов с промежуточной и высокой вероятностью ЛГ без значимых ФР ЛАГ по месту жительства должно быть продолжено обследование для

скрининга ХТЭЛГ. Больные с наличием В/П дефектов могут также напрямую направляться в экспертный центр, где они включаются в алгоритм обследования и оценки операбельности ХТЭЛГ. В ходе дальнейшего обследования больного (сбор анамнеза заболевания и жалоб, физикальный осмотр, ЭКГ, рентгенограмма грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания с оценкой диффузионной способности легких и КТ органов грудной клетки с контрастным усилением при необходимости) идентифицируются наиболее частые причины ЛГ: сердечно-сосудистая патология (группа 2) и заболевания легких (группа 3). Пациенты с ЛГ, "пропорциональной" выявленной патологии, требующие только лечения основного заболевания, выводятся из дальнейшего обследования и наблюдаются по месту жительства. Остальные больные направляются в экспертный центр для углубленного обследования и выполнения ЧВКС [43].

В экспертном центре ЛГ пересматриваются результаты ранее выполненных исследований, при недостаточном для правильной трактовки качестве исполнения некоторые исследования могут повторяться. Наличие ЛГ и ее гемодинамический вариант оцениваются по средствам выполнения ЧВКС и при наличии показаний вазореактивного теста. В заключение у пациентов с установленным диагнозом ЛАГ проводят более точную диагностику в пределах клинической группы 1 (ЛАГ) и клинической группы 5 (другие редкие состояния). В сложных клинических ситуациях и при оценке операбельности пациентов с ВПС и ХТЭЛГ необходимо обсуждение ведения пациента мультидисциплинарной командой специалистов, включающих врачей-рентгенологов и врачей-кардиохирургов [71]. В некоторых случаях при сложности точной классификации гемодинами-ческого варианта ЛГ в условиях экспертного центра возможно проведение пробной специфической терапии с постоянным мониторированием ее безопасности, эффективности и пересмотром стратегии лечения при необходимости [43].

2.7. Оценка степени тяжести заболевания и прогноза жизни пациентов с легочной гипертензией

Поиск наиболее значимых показателей для оценки степени тяжести заболевания, а также "работающих" прогностических факторов осуществляется в ходе анализа данных международных наблюдательных регистров пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ [22, 118-120]. Весьма справедливо предполагать наличие влияния национальности больного на фенотип ЛАГ, прогноз и эффективность специфической терапии. При этом регистры ЛАГ обычно содержат мало информации об этническом составе популяции [121]. Не выявлено значимой корреляции между социаль-

Таблица 9

Риск стратификации пациентов с ЛАГ (адаптировано из [6])

Детерминанты прогноза (летальность в течение 1 года) Низкий риск <5% Умеренный риск 5-10% Высокий риск >10%

Клинические признаки правожелудочковой сердечной недостаточности Отсутствуют Отсутствуют Присутствуют

Прогрессирование симптомов Нет Медленное Быстрое

Синкопе Нет Редкие синкопе Повторные синкопе

Функциональный класс (ВОЗ) I, II III IV

ТШХ >440 м 165-440 м <165 м

Эргоспирометрия пиМ02 >15 мл/мин/кг (>65% от прогнозируемого), VE/VC02 эквивалент <36 пиМ02 11-15 мл/мин/кг (35-65% от прогнозируемого), VE/VC02 эквивалент 36-44,9 пиМ02 <11 мл/мин/кг (<35% от прогнозируемого), VE/VC02 эквивалент >45

Уровнь NT-proBNP BNP <50 нг/л; NT-proBNP <300 нг/л BNP 50-300 нг/л; NT-proBNP 300-1400 нг/л BNP >300 нг/л; NT-proBNP >1400 нг/л

Визуализирующие методы (ЭхоКГ, МРТ сердца и магистральных сосудов) Площадь ПП <18 см2; Перикардиальный выпот отсутствует Площадь ПП 18-26 см2; Перикардиального выпота нет или минимальный Площадь ПП >26 см2; Перикардиальный выпот

Гемодинамика ДПП <8 мм рт.ст.; СИ >2,5 л/мин/м2; Sv02 >65% ДПП 8-14 мм рт.ст.; СИ 2,0-2,4 л/мин/м2; Sv02 60-65% ДПП >14 мм рт.ст.; СИ <2,0 л/мин/м2; Sv02 <60%

Сокращения: ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения, ДПП — давление в правом предсердии, МРТ — магнитно-резонансная томография, ПП — правое предсердие, СИ — сердечный индекс, ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой, ЭхоКГ — эхокардиография, BNP — мозговой натрийуретический пептид, NT-proBNP — N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида, Sv02 — сатурация кислородом смешанной венозной крови, VE/VCO2 — вентиляторный эквивалент по СО2, пиМ02 — пиковое потребление кислорода.

но-экономическим уровнем жизни и функциональным статусом пациентов, а также временем до постановки диагноза и показателями смертности [122, 123]. Крайне интересен тендерный анализ регистров: в большинстве из них преобладают женщины, но при этом именно мужской пол ассоциирован с плохим прогнозом ЛАГ [118]. Этиология ЛАГ остается важным прогностическим фактором. Традиционно пациенты с ЛАГ на фоне СЗСТ имеют наиболее низкие показатели выживаемости [124]. Отрицательный вклад возраста в прогноз больного связан, прежде всего, с увеличением сопутствующей патологии. Так, например, наличие у пациента ХОБЛ (отношение рисков (ОР) 1,59, 95% ДИ 1,34-1,90; p<0,001) или сахарного диабета (ОР 1,73, 95% ДИ 1,40-2,13; p<0,001) ассоциировано с увеличением смертности [125].

ЛАГ относится к заболеваниям с крайне неблагоприятным прогнозом. По данным регистра Национального института здоровья Соединенных Штатов Америки (NIH, 1981-1985), средняя выживаемость пациентов ИЛАГ, не получающих специфической терапии, не превышает 2,8 года [21]. В этой ситуации большое значение имеет оценка состояния пациента, в которой должны учитываться тяжесть клинических проявлений, уровень физической работоспособности, структурно-функциональные показатели ПЖ, гемодинамические показатели МКК и концентрация биомаркеров в периферической крови (табл. 9). Несмотря на субъективность такого показателя, как ФК (ВОЗ), он остается одним из наиболее важных предикторов выживаемости пациентов с ЛАГ.

Толерантность к ФН объективизируется при выполнении теста с шестиминутной ходьбой (ТШХ) и эргоспирометрии. ТШХ является наиболее простым методом оценки физической работоспособности пациентов, но значимой связи между увеличением дистанции прохождения в тесте и долгосрочным прогнозом пациентов, включая смертность от всех причин, госпитализации по поводу ухудшения Л Г, трансплантации легких или комплекса сердце-легкие, по данным 22 клинических исследований, не выявлено [126]. Количественная оценка потребления кислорода в условиях эргоспирометрии остается наиболее точным интегральным показателем, отражающим функциональное состояние и компенсаторные возможности сердечно-сосудистой, легочной и мышечной систем, и может быть использована для оценки степени тяжести ЛАГ и ее прогноза [127]. Однако наиболее сильной прогностической значимостью у пациентов с ЛАГ обладают гемодинамические показатели, такие как давление в ПП, СИ и сатурация кислорода в смешанной венозной крови [128-131]. Давление в ПП дает косвенное представление о тяжести дисфункции ПЖ. Величина СИ зависит от ударного объема и отражает то количество оксигенированной крови, которое возвращается из легких в левые камеры сердца. В свою очередь, сатурация кислорода в смешанной венозной крови косвенно характеризует тяжесть ремоделирования мелких артериол. В перечень наиболее значимых гемодинамических показателей не входит среднее ДЛА. Это связано с тем, что снижение среднего ДЛА

может быть следствием дисфункции ПЖ, а улучшение клинического состояния больного с ЛАГ крайне редко приводит к его нормализации или снижению. Исключение составляют пациенты с положительным вазореактивным тестом, получающие терапию БКК. Продолжается поиск малоинвазивных, воспроизводимых и наиболее доступных в клинической практике маркеров прогноза и степени тяжести ЛГ. Однако наибольшее значение по-прежнему имеет мозговой натрийуретический пептид (BNP), уровень которого коррелирует с гемодинамическими показателями и структурно-функциональными изменениями ПЖ.

На основании всестороннего обследования статус пациента может быть классифицирован как статус низкого риска, умеренного риска и высокого риска клинического ухудшения или смерти (табл. 9). Хотя достоверная оценка индивидуальных предикторов всегда трудна, годовая летальность пациентов, отнесенных к группе низкого риска, составляет 5%. Ключевыми критериями пациентов низкого риска служат такие показатели, как I или II ФК (ВОЗ) с дистанцией прохождения в ТШХ >440 м, давлением в ПП <8 мм рт.ст. и СИ >2,5 л/мин/м2 [10]. Предполагаемая годовая летальность для группы умеренного риска составляет 5-10%. Эта группа представлена пациентами III ФК ВОЗ с умеренно сниженной физической активностью и признаками дисфункции ПЖ, но без клинических проявлений правожелудочковой СН. В группе высокого риска годовая летальность составляет >10%. Для этой группы пациентов характерен III или IV ФК (ВОЗ) с прогрессирующим течением заболевания и симптомами тяжелой дисфункции ПЖ или клиникой право-желудочковой СН с вторичной дисфункцией других органов. Показатели, указанные в таблице 9, могут распределяться непоследовательно, т.е. могут находиться в разных категориях риска. Выбор тактики лечения пациента должен основываться на комплексной оценке рекомендуемых показателей.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

В принятой в настоящее время стратегии ведения пациентов с ЛАГ можно выделить три основные составляющие: общие рекомендации, поддерживающую терапию и специфическую терапию ЛАГ [6, 115]. Применение препаратов поддерживающей терапии не оказывает влияния на выживаемость пациентов с ЛАГ, тогда как использование специфических препаратов приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов, уменьшению количества госпитализаций и увеличению времени до клинического ухудшения и трансплантации.

3.1. Общие рекомендации

С пациентом необходимо обсуждать его ежедневную рабочую активность, планирование семьи, контрацепцию и постменопаузальную гормоноза-местительную терапию, подготовку к плановым хирургическим вмешательствам, профилактику инфекционных заболеваний, психосоциальную поддержку, путешествия, приверженность лекарственной терапии и необходимость наблюдения специалистами экспертного центра ЛГ. Примерно у 35% пациентов с ЛАГ развиваются тревожные состояния, панические атаки и депрессия, которые тесно взаимосвязаны с тяжестью симптоматики ЛАГ и ограничением физических возможностей [132, 133]. Поощрение пациентов с ЛАГ и их семей прибегать к психологической помощи, активному участию в группах поддержки пациентов может положительно влиять на приятие заболевания, адаптации к неопределенности, связанной с жизнеугрожающим хроническим заболеванием, и конструктивной совместной работе больного и лечащего врача. С учетом неблагоприятного прогноза заболевания, необходимо заранее планировать организацию ухода за больными [6].

— Рекомендуется проведение занятий по клини-ко-психологической адаптации пациентов с ЛАГ для снижения риска развития тревожно-депрессивных состояний [6, 132, 133].

ЕОК ГС (УДД 4, УУР С)

Плановые хирургические вмешательства

ЛГ — независимый предиктор заболеваемости и летальности (4-24%) при некардиохирургических вмешательствах. Принципиальным является соотнесение риска и пользы для конкретного пациента при планировании хирургического лечения. Наибольшие риски летальности и трудности периоперационного ведения наблюдаются у пациентов с впервые выявленной на момент оперативного вмешательства ЛГ. В подобной ситуации по возможности необходимо перенести время выполнения планового хирургического вмешательства и направить пациента в экспертный центр для полноценного обследования с выполнением ЧВКС и вазореактивного теста по показаниям с последующим подбором специфической терапии [6]. Необходимо оценить степень тяжести ЛАГ и функциональный статус пациента, детально обсудить объем операции, анестезиологическое пособие, возможность использования N0, илопроста и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Все обследования и оптимизацию терапии ЛАГ желательно выполнить не позднее чем за 2 нед. до предполагаемого оперативного вмешательства [140]. При планировании хирургического вмешательства следует информировать пациента о возможных периоперационных рисках, связанных с характером оперативного вмешательства и анестезиологического пособия, и о возможном ухудшении течения ЛАГ и риске летального исхода.

— Рекомендуется отдавать предпочтение регионарной анестезии при плановых хирургических вмешательствах у пациентов с ЛАГ для предупреждения развития осложнений [6, 115, 140].

ЕОК ПaC (УДД 4, УУР С)

Принято считать, что лапароскопические вмешательства сопряжены с меньшей сердечно-сосудистой летальностью, чем открытые полостные операции. Однако у пациентов с ЛАГ пневмоперитонеум или компрессия диафрагмы нарушают вентиляцию легких, могут значительно увеличить постнагрузку ПЖ и спровоцировать криз ЛАГ.

— Рекомендуется рассмотреть возможность ми-ни-лапаротомического доступа по сравнению с лапароскопическими операциями у пациентов с ЛАГ для предупреждения развития осложнений [141].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется проводить обсуждение хирургического лечения и периоперационной тактики ведения пациентов с ЛАГ с привлечением мультидис-циплинарной команды в составе врача-кардиолога, специализирующегося на ведении пациентов с ЛАГ, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-хирурга и при необходимости других специалистов в зависимости от фонового заболевания для минимизации рисков вмешательства [140, 142-144].

ЕОК нет (УДД 4, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения хирургического вмешательства у пациентов с ЛАГ в условиях экспертного центра ЛГ для минимизации рисков [140, 142-144].

ЕОК нет (УДД 4, УУР С)

Профилактика инфекций

Пациенты с ЛАГ чувствительны к возникновению пневмонии, которая в 7% случаев является причиной смерти. Несмотря на отсутствие РКИ, рекомендуется проводить вакцинацию против вируса гриппа и пневмококка [6, 115]. Исключение составляют пациенты с СЗСТ и ВИЧ-инфекцией, решение о вакцинации у которых должно приниматься с учетом активности основного заболевания.

— Рекомендуется иммунизация против вируса гриппа и пневмококковой инфекции пациентам с ЛАГ для предупреждения прогрессирования заболевания на фоне интеркуррентной инфекции [6, 115].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Приверженность терапии

Пациенты с ЛАГ Ш-1У ФК (ВОЗ) обычно нуждаются в приеме большого количества препаратов. Кроме того, побочные эффекты лекарственной терапии, снижение памяти у пациентов с тяжелой СН могут влиять на их комплаентность. Кроме того, существенное негативное влияние может иметь коррекция объема и характера терапии как самими пациентами, так и другими врачами, не имеющими опыта ведения пациентов с ЛАГ. Разъяснение целей

терапии, механизма действия основных групп лекарственных средств, возможных побочных эффектов непосредственно пациенту может существенно увеличить приверженность терапии.

Путешествия

Исследования с применением симуляции полета для определения потребности в кислородотерапии во время продолжительных авиаперелетов у пациентов с ЛАГ отсутствуют. Известный физиологический эффект гипоксии предполагает, что применение кислорода во время полета следует предусмотреть для пациентов III и IV ФК ВОЗ и при давлении кислорода в артериальной крови 8 кПа (60 мм рт.ст.) в покое [6, 115]. Скорость потока 2 л/мин поднимает давление кислорода во вдыхаемом воздухе до его содержания при дыхании на уровне моря. Аналогично следует избегать пребывания в высокогорье >1500-2000 м без кислородной поддержки. Пациентам рекомендуется путешествовать с письменной информацией о ЛАГ и контактной информацией о центре ЛГ, находящемся поблизости к месту путешествия.

— Рекомендуется проводить ингаляторное введение кислорода при авиаперелетах пациентам III-IV ФК с напряжением кислорода в артериальной крови <8 кПа (60 мм рт.ст.) для профилактики развития осложнений [6, 115].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР С)

3.2. Медикаментозное лечение

Выделяют два компонента лекарственной терапии у пациентов с ЛАГ: поддерживающая терапия (антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К, АВК), диуретики, сердечные гликозиды, оксиге-нотерапия) и специфическая терапия, включающая БКК, антигипертензивные средства для лечения ЛАГ (C02KX, бозентан**, мацитентан**, амбризентан**) ингаляционный илопрост, ингибиторы фосфоди-эстеразы (ИФДЭ-5), риоцигуат** и селексипаг [6, 145, 146].

3.2.1. Поддерживающая терапия

Влияние базовой терапии ЛАГ на выживаемость пациентов менее изучено в связи с отсутствием РКИ. Тем не менее в повседневной практике врача хорошо известно влияние диуретиков на симптомы правоже-лудочковой СН, эффективность применения кисло-родотерапии при сопутствующей патологии легких или интеркуррентных заболеваниях.

Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Обоснованием для назначения пероральной ан-тикоагулянтной терапии послужило выявление при исследовании аутопсийного материала пациентов с ИЛАГ организованных тромбов мелких артерий в 56-57% случаев [147, 148]. В ряде одноцентровых нерандомизированных неконтролируемых обсервационных исследований продемонстрировано уве-

личение выживаемости среди пациентов ИЛАГ, получающих АВК [149, 150]. Однако в дальнейшем целесообразность широкого назначения АВК для перорального приема пациентам с ЛАГ стала вызывать сомнения ввиду отсутствия РКИ с включением пациентов различных нозологических форм ЛАГ. Данные, полученные из регистров ЛАГ (REVEAL, COMPERA), также не дали однозначного ответа о влиянии АВК на выживаемость у пациентов с ЛАГ; более того, применение АВК у пациентов с ассоциированной ЛАГ (в частности, с ССД) сопровождалось увеличением риска летальности на фоне более частых кровотечений [149-153]. У пациентов с ВПС и портопульмональной гипертензией за счет нарушения синтеза/деградации факторов свертывания, а также вследствие тромбоцитопении и тромбасте-нии часто регистрируется гипокоагуляция. Кроме того, у пациентов с циррозом печени источником кровотечения могут быть расширенные вены пищевода, геморроидальные вены, а у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС — расширенные бронхиальные артерии. Более того, рутинное назначение АВК у пациентов с синдромом Эйзенменгера не оказывало существенного влияния на их выживаемость [154]. В целом назначение АВК у пациентов с ЛАГ может рассматриваться только при наличии документированных артериальных или венозных тромбозов, ФП/трепе-тания предсердий, правожелудочковой СН [6, 115, 155]. Эффективность и безопасность совместного назначения пероральных АВК у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антире-тровирусную терапию (ВААРТ), изучены мало.

— Рекомендована терапия АВК пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, для профилактики тромбозов и тромбоэм-болий [6, 115, 147-155].

ЕОК IIbC (УДД 3, УУР В)

— Рекомендовано рассмотреть возможность назначения АВК пациентам с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, в индивидуальном порядке при наличии склонности к тромбофилии [6, 115, 149-153].

EОК IIbC (УДД 3, УУР В)

— Не рекомендуется рутинное назначение АВК и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) пациентам с ЛАГ, ассоциированной с портальной гипер-тензией и ВИЧ-инфекцией [6, 115, 154].

ЕОК IIIC (УДД 3, УУР А)

Среди всех нозологий ЛАГ именно у пациентов с синдромом Эйзенменгера наиболее часто обсуждается целесообразность назначения ингибиторов агрегации тромбоцитов. Причиной тому являются эритроцитоз с высоким уровнем гематокрита и це-реброваскулярные события, которые встречаются в 14% случаев и носят мультифакториальный характер. По результатам ретроспективного анализа

АттазИ N й а1. (1996) показано, что выраженность вторичного эритроцитоза не являлась ФР острого нарушения мозгового кровообращения и транзитор-ных ишемических событий, тогда как микроцитоз, обусловленный железодефицитным состоянием на фоне повторных флеботомий в анамнезе, служит независимым предиктором развития цереброваскуляр-ных событий, наряду с такими традиционными ФР, как артериальная гипертензия (АГ) и ФП [154, 156]. Несмотря на отсутствие РКИ, терапия ингибиторами агрегации тромбоцитов пациентам с ЛАГ не рекомендуется в качестве патогенетической, но может применяться при наличии показаний для лечения сопутствующей патологии.

Диуретики

РКИ по применению диуретиков при ЛАГ отсутствуют, однако клинический опыт показывает отчетливое улучшение симптоматики при использовании петлевых диуретиков у пациентов с застойной СН. Выбор, комбинация диуретиков, дозирование и способ введения регулируются врачом, ведущим пациентов с ЛАГ. При использовании диуретиков важно мониторировать уровень системного артериального давления (АД), уровень электролитов, креатинина, мочевины крови и гематокрит, чтобы избежать ги-покалиемии, гемоконцентрации и преренальной недостаточности, возникающей при снижении вну-трисосудистого объема крови. Недопустима тактика форсированного диуреза. В условиях выраженной системной гипотензии и анасарки целесообразно микроструйное введение фуросемида** под контролем системного АД, центрального венозного давления и почасового диуреза. При наличии показаний может обсуждаться поддержка катехоламинами под контролем гемодинамики в условиях реанимационного отделения. Целесообразно сочетание петлевых диуретиков (фуросемид**, торасемид**) с антагонистами альдостерона (спиронолактон**, эплеренон), а при выраженном застое — с ингибиторами карбо-ангидразы (ацетазоламид).

— Рекомендована терапия петлевыми диуретиками пациентам с ЛГ для коррекции клинических проявлений отечного синдрома [6, 115].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

Ингаляторное введение кислорода

Известно, что вдыхание кислорода ведет к снижению ЛСС у пациентов с ЛАГ, однако РКИ, подтверждающие благотворный эффект длительного использования кислорода, отсутствуют. У пациентов с синдромом Эйзенменгера длительные ингаляции кислорода не меняют естественное течение ЛАГ. Существенный вклад в гипоксемию может вносить сопутствующая патология легких, адекватное лечение которой в сочетании с кислородотерапией благоприятно влияет на течение и переносимость ФН у пациентов с ЛАГ.

— Рекомендуется проводить ингаляторное введение кислорода пациентам с ЛАГ при стойком снижении парциального давления кислорода в крови <8 кПа (<60 мм рт.ст.) или при насыщении крови кислородом <91% по данным пульсоксиметрии [6, 115].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

Сердечные гликозиды и другие сердечно-сосудистые препараты

— Рекомендуется назначение дигоксина** пациентам с ЛГ для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) при ФП [6, 115, 157].

ЕОК № (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется назначение адрено- и допамин-стимуляторов и прочих кардиотонических препаратов (добутамин**/допамин**/норэпинефрин**) у пациентов с декомпенсацией ЛАГ или терминальной стадией ЛАГ в качестве симптоматического средства для улучшения сократительной способности ПЖ и поддержания адекватного перфузионного давления [6, 158, 159].

ЕОК № (УДД 5, УУР С)

Убедительные данные о пользе и безопасности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов или ивабрадина** у пациентов с ЛАГ отсутствуют. Возможно назначение вышеперечисленных классов препаратов по показаниям при наличии сопутствующей патологии, с соотнесением возможной пользы и потенциальных рисков снижения сердечного выброса, развития системной гипотензии и брадикардии.

— Не рекомендуется назначать пациентам с ЛАГ ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы или ивабрадин** для лечения ЛАГ [6].

ЕОК ПГС (УДД 5, УУР С)

Анемия и железодефицитное состояние

Дефицит железа регистрируется у 43% пациентов с ИЛАГ, 46% пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ССД, и у 56% пациентов с синдромом Эйзенменгера [160]. Показано, что дефицит железа может привести к ухудшению переносимости ФН и, вероятно, повышению смертности независимо от тяжести анемии.

— Рекомендуется проводить коррекцию дефицита железа и лечение анемии у пациентов с ЛГ для профилактики прогрессирования заболевания [6, 115, 160].

ЕОК ПbC (УДД 5, УУР С)

Нарушения ритма

У пациентов с ЛАГ преобладают суправентри-кулярные тахикардии и ФП [161]. Появление ФП/ трепетания предсердий сопровождается ухудшением клинического состояния, появлением признаков правожелудочковой СН и ассоциировано с увеличением риска летальности в 1,75 раза (95% ДИ 1,1-3,0;

р=0,042). Восстановление синусового ритма приводит не только к улучшению клинического состояния, снижению уровня КТ-ргоВКР, но и ведет к снижению летальности [53]. Методы восстановления синусового ритма зависят от характера нарушений ритма и клинического состояния больного. В большинстве случаев пациентам с трепетанием предсердий выполняется катетерная радиочастотная аблация (РЧА) кавотрикуспидального истмуса или модификация атриовентрикулярного (АВ) соединения при парок-сизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии. При нестабильной гемодинамике и необходимости экстренного восстановления синусового ритма может выполняться сверхчастая стимуляция, электрическая и медикаментозная кардиоверсия, особенно в случае ФП. РЧА легочных вен при ФП у пациентов с ЛАГ не выполняется. Пациенты после успешно выполненной РЧА обычно не нуждаются в антиаритмической терапии, тогда как при выборе других методов восстановления синусового ритма назначается противорецидивная терапия амиодароном** [53, 115]. При невозможности восстановления синусового ритма назначают ритм-урежающую терапию.

— Рекомендовано восстановление синусового ритма для профилактики ухудшения клинического состояния пациентам с ЛАГ при развитии трепетания предсердий, в т.ч. и с помощью катетерной РЧА [53, 115].

ЕОК ПaC (УДД 4, УУР С)

— Рекомендована стратегия контроля ритма для профилактики ухудшения клинического состояния пациентам с ЛАГ при развитии ФП, в т.ч. с использованием электрической кардиоверсии и последующим назначением терапии амиодароном** [53, 115].

ЕОК нет (УДД 4, УУР С)

3.2.2. Специфическая терапия

Современная специфическая терапия ЛАГ основана на представлении о роли эндотелиальной дисфункции в ремоделировании легочной артерии. Действие таргетной терапии связано с блокадой рецепторов вазоконстрикторных субстанций и стимуляцией основных путей, опосредованных мощными вазодилататорами, такими как N0 и простациклин. В настоящее время специфическая терапия включает 6 основных классов лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность у пациентов с ЛАГ и одобренных к применению.

3.2.2.1. БКК

Терапия БКК продемонстрировала свою эффективность у очень небольшой группы пациентов с ЛАГ без клиники правожелудочковой СН, а именно, у пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющих положительный вазореактив-

Таблица 10 Стартовые и максимальные целевые дозировки БКК, применяемых у пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, асоциированной с приемом лекарств, II-III ФК (ВОЗ), имеющих положительный вазореактивный тест (адаптировано из [6])

Препарат Стартовая доза

Нифедипин** 30 мг х 2 раза/сут.

Амлодипин** 2,5 мг х 1 раз/сут.

Дилтиазем** 60 мг х 3 раза/сут.

ный тест ("вазореспондеров") [146, 162]. К сожалению, пациенты, длительно отвечающие на терапию БКК, встречаются крайне редко и требуют пристального наблюдения для своевременного перевода на другие препараты специфической терапии. Выбор БКК зависит от исходной ЧСС или наличия сопутствующей АГ: при склонности к синусовой тахикардии можно назначить дилтиазем**, а пациентам с сопутствующей АГ — амлодипин** или нифе-дипин**. Верапамил** не рекомендуется применять у пациентов с ЛАГ в связи с наличием отрицательного инотропного эффекта. Терапию БКК начинают с минимальной дозировки, постепенно увеличивая дозировку до максимально переносимой, учитывая возможную системную гипотензию и отечный синдром (табл. 10).

Через 3-4 мес. от начала терапии БКК пациенты с положительным вазореактивным тестом должны достигнуть показателей низкой зоны риска летальности и практически полной нормализации показателей гемодинамики, верифицированной ЧВКС. При утрате положительного вазореактивного ответа во время пробы с N0, илопростом во время ЧВКС, а также при недостижении 1-11 ФК ЛАГ (ВОЗ) на фоне терапии высокими дозами БКК показана их отмена и замена их на другие препараты, специфически воздействующие на сосуды МКК, с учетом стратификации риска летальности.

— Рекомендуется назначать терапию БКК в высоких дозах для лечения пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, только при наличии положительного вазореактивного теста [6, 145, 146, 162].

ЕОК ГС (УДД 3, УУР B)

— Не рекомендуется назначать терапию БКК для лечения пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, при невозможности проведения или отрицательном вазореактивном тесте [6, 146].

ЕОК ПГС (УДД 5, УУР С)

— Не рекомендуется назначать терапию БКК для лечения пациентов с ассоциированными формами

ЛАГ при отсутствии системной гипертензии и других показаний к назначению этого класса препаратов [6].

ЕОК ПГС (УДД 5, УУР е)

— Рекомендовано проводить комплексное обследование, включая ЧВКС, для подтверждения эффективности терапии БКК пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющим положительный вазореактивный тест, каждые 3-4 мес. от начала терапии [6].

ЕОК ГС (УДД 2, УУР А)

— Рекомендована своевременная замена терапии БКК на другие классы специфических препаратов в случае утраты ее эффективности у пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов [6, 9, 10, 146].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется продолжить терапию высокими дозами БКК пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющим показатели гемодинамики, по данным ЧВКС, близкие к нормальным значениям при достижении 1-11 ФК (ВОЗ) [9, 10, 146].

EОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется начать специфическую терапию препаратами других классов пациентам Ш-1У ФК (ВОЗ) или пациентам, не имеющих значимого улучшения гемодинамики (т.е. при недостижении ге-модинамических показателей, близких к норме) на фоне терапии высокими дозами БКК [9, 10, 146].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

3.2.2.2. Илопрост ингаляционный

Один из путей патогенеза ЛАГ связан с нарушением синтеза мощной вазодилатирующей субстанции простациклина, который обладает цитопротек-торным, антипролиферативным, противовоспалительным и ингибирующим агрегацию тромбоцитов эффектом. Действие простациклина реализуется через специфические рецепторы, которые приводят к увеличению продукции циклического аденозинмо-нофосфата. В клинической практике для коррекции дефицита простациклина применяются синтетические аналоги простацилина (АТХ-В01АС, антиагре-ганты, кроме гепарина). В Российской Федерации из этой группы зарегистрирован только препарат ило-прост, который применяется в среднем 6-9 раз/сут. с помощью ультразвукового небулайзера в дозе, эквивалентной содержанию 2,5-5 мкг препарата на уровне альвеол, в рамках комбинированной специфической терапии. Эффективность ингаляционного илопроста оценивалась в краткосрочном РКИ АШ-1 у пациентов с ЛАГ и неоперабельными формами ХТЭЛГ с Ш-1У ФК (№ША) [163]. На фоне терапии илопростом отмечалось достоверное улучшение по-

Максимальная суточная дозировка 120-240 мг 20 мг

240-720 мг

Таблица 11

Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика ЭРА и нежелательные явления, связанные с их приемом (адаптировано из [171])

Бозентан** Амбризентан** Мацитентан**

Абсорбция (биодоступность) 50% 80% Биодоступность неизвестна

Пик концентрации, ч 3-5 2 8

Распределение (связывание с белками), % 98 99 >99

Метаболизм СУР3А4, СУР2С19 Глюкоронизация. Окисление через СУР3А4, СУР2С19 СУР3А4, СУР2С19

Активные метаболиты Есть Нет Есть

Элиминация Печеночная Почечная Почечная, печеночная

Период полувыведения, ч 5-8 13,6-16,5 16

Повышение аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы >3 верхних границ нормы, % 10 2,3 3,4

Периферические отеки, % 16,7 28,4 18,2

Снижение уровня гемоглобина, % 15 10 13,2

казателей гемодинамики, увеличение толерантности к ФН и снижение ФК ЛАГ. Однако длительная монотерапия илопростом не привела к улучшению показателей выживаемости и заболеваемости [164]. Поэтому в настоящее время илопрост применяется только в составе комбинированной специфической терапии в дополнение к пероральным препаратам [165-168]. К побочным эффектам относятся головные боли, приливы и боли в нижней челюсти. Кроме того, у пациентов с бронхообструктивным синдромом на фоне ингаляций илопроста может усилиться реактивность верхних дыхательных путей и появиться кашель. Илопрост обладает выраженным дезагре-гантным эффектом, поэтому его применение у пациентов с кровотечением противопоказано.

— Рекомендуется применять илопрост в ингаляционной форме для лечения пациентов III ФК (ВОЗ) с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов и неоперабельной ХТЭЛГ [6, 163-168].

ЕОК № (УДД 2, УУР В)

3.2.2.3. Антигипертензивные средства для лечения ЛАГ С02КХ, относящиеся к ЭРА

Эндотелин-1 — это пептид, вырабатывающийся эндотелиальными клетками, действие которого реализуется через специфические рецепторы двух типов ЕТа и ЕТВ, которые экспрессируются преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов, и в меньшей степени на фибробластах. Эндотелин-1, опосредованно через ЕТА-рецепторы, вызывает ва-зоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также активацию синтеза белков внеклеточного матрикса фибробластами. Напротив, воздействуя на ЕТВ-рецепторы на эндотелиаль-ных клетках, опосредованно через увеличение продукции N0 и простациклина, эндотелин-1 сти-

мулирует вазодилатацию. Подобный феномен лег в основу разработки ЭРА с селективной блокадой ЕТА-рецепторов. Вместе с тем избыточная стимуляция ЕТВ-рецепторов в условиях гиперпродукции эндотелина-1 приводит к снижению их активности на эндотелиальных клетках и увеличению на глад-комышечных клетках и фибробластах, что служит дополнительным основанием обсуждать неселективную блокаду эндотелиновых рецепторов [169]. Специфическая блокада ЕТА-рецепторов способна активировать ренин-ангиотензиновую систему, что потенциально может приводить к развитию отечного синдрома. В ряде клинических исследований показано, что повышение плазменного уровня эндоте-лина-1 и увеличение его экспрессии в ткани легких коррелирует с тяжестью ЛАГ [170]. Если учесть, что до 80% синтезируемого эндотелина-1 остается в сосудистой стенке и только 20% попадает в кровоток, то очевидным становится необходимость применения ЭРА, обладающих высокой тканеспецифич-ностью. В Российской Федерации для лечения ЛАГ одобрены следующие ЭРА: неселективный ЭРА-препарат бозентан**, селективный ЕТА-рецепторов антагонист препарат амбризентан** и тканеспеци-фичный неселективный ЭРА-препарат мацитентан**. ЭРА обладают гепатотоксичным эффектом, который в наибольшей степени проявляется у препарата бо-зентан** (10-13%), что требует ежемесячного контроля уровня аспартатаминотрансферазы, аланинамино-трансферазы в сыворотке крови. На фоне терапии ЭРА возможно снижение уровня гемоглобина. Поэтому до начала терапии и в дальнейшем в ходе динамического наблюдения рекомендуется контроль клинического анализа крови. Сравнительная фармакодинамическая и фармакокинетическая характеристика ЭРА, а также спектр нежелательных явлений, связанных с их приемом, представлены в таблице 11 [171].

Амбризентан** — несульфонамидный селективный антагонист рецепторов ЕТА, продемонстрировавший свою эффективность и безопасность в двух плацебо-контролируемых РКИ ARIES-1 (n=202) и ARIES-2 (n=192) [172-174]. В оба РКИ включались пациенты в возрасте старше 18 лет с ЛАГ различной этиологии (ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, ЛАГ-СЗСТ и ЛАГ-ВИЧ). Большинство пациентов находились во II ФК (ARIES-1: 32%; ARIES-2: 45%) или III ФК (ARIES-1: 58%; ARIES-2: 52%), с небольшой долей ФК I (ARIES-1: 2,5%; ARIES-2: 1,5%) и ФК IV (ARIES-1: 7%; ARIES-2: 2%). Средний плацебо-корригированный прирост дистанции в ТШХ к 12-й нед. лечения (первичная конечная точка) в ARIES-1 составил +31 м (р=0,008) и +51 м (р=0,001) в группах лечения 5 мг и 10 мг, соответственно; в ARIES-2 +32 м (р=0,02) и +59 м (р=0,001) в группах лечения 2,5 мг и 5 мг амбризен-тана**, соответственно. У 280 пациентов, завершивших 48 нед. монотерапии амбризентаном**, улучшение дистанции прохождения в ТШХ составило +39 м по сравнению с исходной. В 3-х группах различных дозовых режимов терапии прирост ТШХ варьировал от +31 до +59 м. В сравнении с плацебо амбризентан** не влиял на риск развития фатального исхода или потребность в госпитализации [173]. Таким образом, в РКИ подтверждена эффективность амбри-зентана** для пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, имеющих II-III ФК (ВОЗ). Одобрены к применению дозы 5 мг и 10 мг 1 раз/сут. Частота повышения трансаминаз в РКИ варьировала от 0,8 до 3% [171, 175]. Однако в крупнейшем постмаркетинговом открытом проспективном наблюдательном многоцентровом исследовании (115 центров из 15 стран мира) VOLibris Tracking Study с включением 999 пациентов с ЛАГ II-III ФК (238 пациентов с ЛАГ-СЗСТ; 220 пациентов с ЛАГ, ранее не получавших терапию) за период с июня 2008г по май 2011г повышение уровня трансаминаз >3 от верхней границы нормы зарегистрировано с частотой 0,02 пациента/год (95% ДИ 0,0150,027), что составляет не более 1,5% в год. Наряду с этим, у 25% пациентов отмечалось появление периферических отеков/задержка жидкости и у 14% анемия [176]. При анализе данных РКИ АRIES-1 и ARIES-2 оказалось, что пациенты, у которых на фоне приема амбризентана** появлялись периферические отеки, были исходно старше, имели более высокий ФК ЛАГ и избыточную массу тела [177].

— Рекомендовано назначение амбризентана** пациентам с ЛАГ для улучшения переносимости ФН и замедления прогрессирования клинических симптомов [6, 146, 172-174].

EОК IA (УДД 2, УУР В) для пациентов II-III ФК

ЕОК IIbC (УДД 3, УУР В) для пациентов IV ФК

Бозентан** — неселективный препарат, блокирующий рецепторы двух типов ЕТА и ЕТВ, изучен в 6 РКИ (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2) у пациентов с разнообразной этиологией ЛАГ (ИЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, синдром Эйзенменгера). На фоне приема бозентана** отмечалось достоверное увеличение толерантности к ФН, улучшение гемодинамических и ЭхоКГ параметров, снижение ФК ЛАГ и увеличение времени до клинического ухудшения по сравнению с плацебо [178-181]. В пилотном 12-нед. исследовании, в которое включены 32 пациента III-IV ФК (ВОЗ) с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ, плацебо-корригирован-ный прирост дистанции в ТШХ в группе бозентана** составил +76 м (95% ДИ 12-139; р=0,021) [178]. В РКИ BREATHE-1 (n=213) в группе пациентов с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ, получавших бозентан** в течение 12 нед., зарегистрирован прирост дистанции в ТШХ +44 м по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 21-67; р=0,001). В РКИ BREATHE-5 у пациентов с синдромом Эйзенменгера III ФК (ВОЗ) терапия бозентаном** в течение 16 нед. приводила к снижению индекса ЛСС на -472 дин/сек/см5 (р=0,04), среднего ДЛА на -5,5 мм рт.ст. (р=0,04) и увеличению дистанции в ТШХ на +53,1 м по сравнению с группой плацебо (р=0,008) [181]. В РКИ EARLY, в котором эффективность бозентана** оценивалась у пациентов с ЛАГ ФК II (ВОЗ) (ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, ЛАГ-ВПС), отмечалось достоверное улучшение гемодинамики, увеличение времени до ухудшения течения ЛАГ. При оценке гемодинамических параметров через 6 мес. лечения наблюдалось снижение ЛСС -22,6% (95% ДИ -33,5-10,0) и риска клинического ухудшения -77% (p=0,01). Плацебо-корригированный прирост дистанции в ТШХ в группе бозентана** составил +19 м (95% ДИ -33,6-10,0; р=0,07) [180]. Долгосрочная эффективность монотерапии бозентаном** у пациентов с ИЛАГ подтверждена в открытом наблюдательном исследовании, в котором выживаемость пациентов составила 92%, 89%, 79% в течение 1, 2 и 3 лет по сравнению с исторической выживаемостью в регистре NIH: 71%, 61%, 51%, соответственно [182].

Стартовая дозировка бозентана** у взрослых составляет 62,5 мг 2 раза/сут. с последующим увеличением дозы до 125 мг 2 раза/сут. Учитывая выраженный гепатотоксический эффект, при назначении бо-зентана** рекомендуется ежемесячный контроль за уровнем трансаминаз в сыворотке крови. В качестве наиболее вероятного механизма повышения печеночных ферментов рассматривают ингибирование транспорта желчных солей [183]. Однако повышение уровня трансаминаз носит дозозависимый и обратимый характер после уменьшения дозы или отмены

препарата. На фоне приема бозентана** может снижаться уровень гемоглобина, возникать задержка жидкости, периферические отеки. Кроме того, для бозентана** характерен широкий спектр межлекарственных взаимодействий с препаратами, которые метаболизируются в печени с участием системы ци-тохромов CYP3A4 и CYP2C9 (табл. 11).

На фоне приема бозентана** снижается эффективность комбинированной пероральной контрацепции, поэтому рекомендуется использовать двойные методы контрацепции. Совместное использование бозентана** и силденафила сопровождается снижением концентрации силденафила на 50% и увеличением концентрации бозентана** на 50% и, соответственно, возрастанием гепатотоксичности, которая достигала практически 22% в исследовании COMPASS-2 [184].

— Рекомендовано назначение бозентана** пациентам с ИЛАГ, ЛАГ на фоне СЗСТ, больным синдромом Эйзенменгера для улучшения переносимости ФН и снижения частоты госпитализаций, связанных с основным заболеванием [6, 146, 178-182].

EОК IA (УДД 2, УУР В) для пациентов II-III ФК

ЕОК IIbC (УДД 3, УУР В) для пациентов IV ФК

— Рекомендуется использовать двойной метод контрацепции на фоне приема бозентана** для предупреждения нежелательной беременности [6, 276, 283].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Мацитентан** — неселективный ЭРА с высокой способностью проникновения в ткани [185]. В отличие от ранее проводимых РКИ эффективность и безопасность мацитентана** оценивалась с использованием комбинированной конечной точки, включающей время до наступления первого события, связанного с ЛАГ (ухудшение течения заболевания, атриосептостомия, трансплантация легких, назначение внутривенных или подкожных синтетических аналогов простациклина (ATX-B01AC, антиагре-ганты, кроме гепарина), или смерть от любых причин. В длительное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SERAPHIN с медианой продолжительности 115 нед. включено 742 пациента, рандомизированных в соотношении 1:1:1 в группу плацебо, группу мацитентана** в дозе 3 мг/сут. и группу мацитентана** в дозе 10 мг/сут. Показано, что назначение мацитентана** в дозах 3 мг (ОР 0,70; 97,5% ДИ 0,52-0,96; р=0,01) и 10 мг (ОР 0,55; 97,5% ДИ 0,39-0,76; р=0,001) в сравнении с плацебо способствовало снижению риска заболеваемости и смертности при ЛАГ на 30% и 45%, соответственно [186, 187]. Эффект терапии не зависел от того, получали ли больные исходно сопутствующую специфическую терапию ИФДЭ-5, перораль-ными или ингаляционными синтетическими аналогами простациклина (АTХ-B01AC, антиагреганты,

кроме гепарина). К 6-му мес. наблюдения в группе плацебо дистанция в ТШХ уменьшилась на 9,4 м, тогда как в группах лечения мацитентаном** плаце-бо-коррегированный прирост дистанции составил + 16,8 м (97,5% ДИ 2,7-3,4; р=0,01) при назначении дозы в 3 мг и +22,0 м (97,5% ДИ 3,2-40,8; р=0,008) при назначении 10 мг. ФК улучшился к 6-му мес. лечения по сравнению с исходным у 13% пациентов в группе плацебо, 20% — в группе мацитентана** 3 мг (р=0,04) и 22% — в группе 10 мг (р=0,006). По сравнению с группой плацебо терапия мацитента-ном** вызывала достоверное снижение ЛСС и повышение СИ. Кроме того, препарат обладает хорошим спектром безопасности и не имеет ранее описанных для этого класса препаратов гепатотоксических эффектов или клинически значимых лекарственных взаимодействий. Частота более чем 3-кратного повышения трансаминаз и развития периферических отеков не различалась в различных группах лечения, что указывает на отсутствие гепатотоксичности препарата. Однако при назначении мацитентана** достоверно чаще в сравнении с плацебо отмечалась анемия. Снижение гемоглобина <8 г/дл наблюдалось у 4,3% пациентов, принимающих мацитентан** 10 мг/сут. [171]. Более того, мацитентан** — единственный препарат, эффективность и безопасность которого изучена у пациентов с портопульмональ-ной ЛАГ в рандомизированном плацебо-контроли-руемом многоцентровом клиническом исследовании PORTICO [188]. Значимых межлекарственных взаимодействий у мацитентана** и взаимного влияния при одновременном приеме мацитентана** и силденафила не отмечено [189].

— Рекомендовано назначение мацитентана** пациентам с ЛАГ для улучшения функционального статуса и предотвращения прогрессирования заболевания [6, 146, 185-188].

EОК IB (УДД 2, УУР В) для пациентов II-HI ФК

EОК IIbC (УДД 3, УУР B) для пациентов IV ФК

— Рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинами-нотрансферазы в крови на фоне приема ЭРА [6, 173, 184].

ЕОК нет (УДД 2, УУР В)

— Рекомендуется контроль уровней гемоглобина и гематокрита крови у пациентов с ЛАГ, получающих ЭРА [6, 173].

ЕОК нет (УУР С, УДД 5)

3.2.2.4. Фосфодиэстеразы ингибиторы

Патогенез ЛАГ связан с формированием дефицита основной вазодилатирующей субстанции, NO. Реализация действия NO осуществляется путем активации гуанилатциклазы и увеличения синтеза циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который, в свою очередь, регулирует релаксацию

гладкомышечных клеток сосудов, проницаемость эндотелия, а также предотвращает агрегацию тромбоцитов [190]. Фосфодиэстераза 5-го типа — основной фермент, нивелирующий эффекты цГМФ. В сосудах легких пациентов с ЛГ значительно повышен уровень фосфодиэстеразы 5-го типа. В Российской Федерации для лечения ЛАГ зарегистрирован только один ИФДЭ-5, препарат силденафил, который в 4 РКИ продемонстрировал свое положительное влияние на гемодинамические параметры, физическую активность и ФК пациентов с ЛАГ [191-195]. К применению у пациентов с ЛАГ II-III ФК одобрена доза силденафила 20 мг 3 раза/сут. [6]. В РКИ SUPER-1 у пациентов с ЛАГ (n=278), получавших силденафил в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза/сут., к 12-й нед. терапии отмечалось улучшение клинической симптоматики, гемодинамических показателей, переносимости ФН. Различий в результатах лечения при сравнительной оценке дозировок от 20 до 80 мг 3 раза/сут. не отмечалось. При инвазивной оценке гемодинамики МКК к 12-й нед. терапии в группах силденафила по сравнению с плацебо отмечалось достоверное снижение среднего ДЛА и ЛСС. Доля пациентов с улучшением ФК, как минимум на единицу, была выше в каждой группе лечения силденафилом по сравнению с группой плацебо. Не выявлено различий между группами силденафила по числу клинических событий, свидетельствующих о прогрессировании ЛАГ [191]. Таким образом, в настоящее время отсутствуют убедительные данные о целесообразности повышения дозы силденафила свыше 60 мг/сут. при прогрессировании ЛАГ. Основные побочные эффекты (головная боль, приливы, диспепсия) связаны с вазодилатирующим действием препарата. Следует помнить и о других межлекарственных взаимодействиях, в частности о многократном увеличении концентрации силденафила на фоне приема ВААРТ. Тем не менее изменения дозирования силденафила у пациентов с ЛАГ-ВИЧ, получающих ВААРТ, не требуется. Совместное применение силденафила и органических нитратов противопоказано из-за риска синкопальных состояний и сим-птомной гипотензии, так же как совместный прием силденафила и риоцигуата**.

— Рекомендовано назначение силденафила для улучшения переносимости ФН и функционального статуса пациентов с ЛАГ [6, 146, 191-195].

EОК IA (УДД 2, УУР В) для пациентов II-III ФК

ЕОК IIbC (УДД 3, УУР B) для пациентов IV ФК

3.2.2.5. Риоцигуат**

В отличие от ИФДЭ-5, которые предупреждают деградацию цГМФ, риоцигуат** повышает ее продукцию [196]. Риоцигуат** имеет двойной механизм действия: сенсибилизирует растворимую гуанилат-циклазу к эндогенному NO путем стабилизации их

связи, а также напрямую стимулирует фермент через другой участок связи, независимо от NO. Благодаря этим эффектам, риоцигуат** восстанавливает метаболический путь "монооксид азота — растворимая гуанилатциклаза — цГМФ" и вызывает увеличение продукции цГМФ, который играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления [196]. Таким образом, реализация эффекта риоцигуата** не зависит от NO, содержание которого значительно снижено у пациентов с ЛАГ. В 12-нед. двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ PATENT-1 продемонстрирована эффективность и безопасность рио-цигуата** у пациентов с ЛАГ (n=443), среди которых были пациенты с ИЛАГ, семейной ЛАГ, а также ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, портальной гипертензией, приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия или амфетамина. Препарат в дозе до 2,5 мг 3 раза/сут. улучшал клиническую симптоматику, переносимость ФН, ге-модинамические параметры, ФК ЛАГ, а также увеличивал время до развития клинического ухудшения. К 12-й нед. дистанция в ТШХ увеличилась на +30 м от исходной в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза/сут., тогда как в группе плацебо она снизилась в среднем на 6 м (р<0,001). Улучшение дистанции в ТШХ к 12-й нед. лечения достигалось и у пациентов, получавших предшествующую специфическую терапию [197]. Величина ЛСС в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза/сут. снизилась на 223 дин/сек/см5, тогда как в группе плацебо отмечено снижение на 9 дин/сек/см5 (р<0,001). Статистически значимыми при назначении риоцигуата** в сравнении с плацебо были изменения гемодинамических показателей (среднего ДЛА, сердечного выброса), а также уровня NT-proBNP, ФК (ВОЗ) и степени одышки по Боргу. Достоверно реже в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза/сут. в сравнении с плацебо наступали события, указывающие на клиническое ухудшение ЛАГ. По данным PATENT-2 двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне терапии риоцигуатом** составила 93%, при этом у 79% пациентов не наблюдалось клинического ухудшения. Более того, 83% пациентов через 2 года оставались на монотерапии риоцигуатом** [198]. Риоцигуат** обладает хорошим спектром безопасности, т.к. частота наиболее серьезных нежелательных явлений, таких как синкопальные состояния, принципиально не отличалась от группы плацебо при использовании максимальной дозировки (1% и 4%, соответственно) [199]. Титрация дозы рио-цигуата** должна осуществляться при тщательном контроле клинических проявлений и уровня АД. В Российской Федерации к титрации доступны дозировки 1 мг, 1,5 мг, 2 мг и 2,5 мг риоцигуата**.

Титрация осуществляется с интервалом в 2 нед. под контролем субъективной переносимости и уровня систолического АД, который в покое в положении сидя не должен быть <95 мм рт.ст. Пациенты, принимающие риоцигуат**, не должны курить, поскольку на фоне курения значимо снижается концентрация риоцигуата** в крови. Риоцигуат** обладает тератогенным эффектом и его применение у беременных противопоказано.

— Рекомендовано назначение риоцигуата** для улучшения переносимости ФН, улучшения ФК (ВОЗ) и предотвращения прогрессирования ЛАГ [6, 146, 197, 198].

EОК IB (УДД 2, УУР В) для пациентов II-III ФК

ЕОК IIbC (УДД 3, УУР B) для пациентов IV ФК

— Не рекомендуется комбинация риоцигуата** и силденафила из-за риска развития системной гипо-тензии и других побочных эффектов [6, 146, 197, 198].

ЕОК IIIB (УДД 5, УУР С)

3.2.2.6. Селексипаг

Селексипаг — первый селективный агонист про-стациклиновых (IP) рецепторов для перорального приема (АТХ-В01АС, антиагреганты, кроме гепарина). Действие селексипага и его метаболита реализуется через активацию IP-рецепторов, вызывает вазодилатацию сосудов МКК и снижение ЛСС. В пилотном РКИ 2-й фазы у пациентов с ЛАГ, получавших терапию ИФДЭ-5 или ЭРА, на 17-й нед. терапии селексипагом отмечено снижение ЛСС [200]. Тогда как в РКИ 3-й фазы GRIPHON с включением 1156 пациентов (среди них группа селексипага — 574 пациента) ЛАГ-монотерапия селексипагом или последовательная комбинированная (двойная и даже тройная) специфическая терапия с добавлением се-лексипага снижала время до наступления первого события, ассоциированного с ЛАГ, или смерти пациента на 40% (ОР 0,60; 99% ДИ 0,46-0,78; p<0,001) [201]. Эффективность селексипага не зависела от того, применялся ли препарат в качестве монотерапии (ОР 0,57; 99% ДИ 0,32-1,03) или в комбинации с другими специфическими препаратами: ИФДЭ-5 (ОР 0,66; 99% ДИ 0,32-1,35), или ЭРА (ОР 0,66; 99% ДИ 0,32-1,35), а также от возраста пациента и этиологии заболевания [204]. Наряду с этим зарегистрирован эффект терапии селексипагом по сравнению с плацебо на физическую работоспособность пациентов по данным ТШХ (+12 м; 99% ДИ 1-24 м; р=0,003). К концу двойного слепого периода (26 нед.) отмечено снижение смертности и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ЛАГ на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,54-0,91; р=0,003), причем 87,4% событий приходилось на госпитализации. Селексипаг титровали, начиная с дозы 200 мкг 2 раза/сут., еженедельно повышая дозу на 200 мкг до максимально переносимой дозы. Максимально допустимая доза

селексипага составила 1600 мкг 2 раза/сут. При анализе структуры индивидуальной поддерживающей дозы в исследовании GRIPHON установлено, что 42,9% пациентов получали высокие дозы, 31,2% — средние, и только 23,2% — низкие. Нежелательные явления, связанные с приемом селексипага, встречались в 14,3% случаев по сравнению с 7,1% в группе плацебо, что в ряде случаев было причиной прекращения дальнейшего участия в исследовании GRIPHON (p<0,001). Наиболее распространенными побочными эффектами на фоне приема селек-сипага были головная боль, боли в нижней челюсти, тошнота, диарея, миалгии, приливы. Совместный прием селексипага с ингибитором CYP2C8 гем-фиброзилом категорически противопоказан из-за двукратного увеличения концентрации селексипага в крови и, соответственно, усиления побочных эффектов.

— Рекомендовано назначение селексипага в качестве монотерапии и в рамках комбинированной терапии пациентам с ЛАГ II-III ФК для предупреждения прогрессирования заболевания [6, 146, 200, 201].

ЕОК IB (УДД 3, УУР B) для пациентов II-III ФК

3.2.2.7. Комбинированная терапия

Комбинированная терапия с воздействием на различные звенья патогенеза широко применяется в лечении пациентов с СН, системной АГ, ВИЧ-инфекцией. Этот подход является привлекательным ввиду возможности одновременного влияния на несколько путей патогенеза ЛАГ, что приводит к снижению ЛСС, предотвращению дальнейшего ремоде-лирования легочных артерий и в итоге к увеличению времени до ухудшения течения ЛАГ, снижению частоты развития осложнений, в т.ч. и фатальных.

Подтверждением превосходства комбинированной терапии над монотерапией служат результаты нескольких метаанализов клинических исследований с применением комбинированной специфической терапии, в которых показано улучшение гемо-динамических показателей и физической работоспособности пациентов (ТШХ +23 м), снижение риска ухудшения течения ЛАГ на 35%, прогрессирования ЛАГ на 38-47%, уменьшение риска госпитализации в связи с прогрессированием ЛАГ на 29% и эскалации терапии на 62% по сравнению с монотерапией [202-204]. И если целесообразность назначения стартовой комбинированной специфической терапии у пациентов с III ФК ЛАГ в большинстве случаев не вызывает сомнений, то агрессивная стратегия ведения пациентов со II ФК ЛАГ обсуждалась только в европейских рекомендациях 2015г [6]. Прорывным в отношении смены парадигмы ведения пациентов невысокого ФК стал 2017г, когда были опубликованы данные трех регистров, в которых на практике применен подход стратификации риска летальности,

предложенный в рекомендациях по ведению пациентов с ЛГ Европейским респираторным обществом и ЕОК [128-130]. Оказалось, что годовая летальность пациентов с исходно промежуточным риском летальности составляет 17% [128]. А состояние пациентов этой группы риска обычно характеризуют как II или III ФК ЛАГ. По данным регистра COMPERA комбинированную терапию получали только 40% пациентов группы промежуточного риска летальности, но и в группе пациентов зоны высокого риска летальности стартовая комбинированная терапия была только у 36% пациентов на период наблюдения от 3 мес. до 2 лет [129]. Несмотря на наличие различных групп специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ и подход в лечении, основанный на стратификации риска летальности, трехлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ остается неудовлетворительной и варьирует от 67 до 74%. Тем не менее если в течение первого года с момента начала специфической терапии пациент из зоны высокого/промежуточного риска летальности переходит в зону низкого риска, то последующая выживаемость сопоставима с пациентами, которые исходно были стратифицированы как находящиеся в зоне низкого риска летальности [128]. Таким образом, результаты проспективных регистров COMPERA, SPAHR и французского регистра подтвердили целесообразность использования системы стратификации риска летальности, предложенную в действующих европейских рекомендациях [6], и необходимость более агрессивной тактики ведения пациентов промежуточного риска летальности. Кроме того, гемодина-мические показатели, полученные во время ЧВКС, остаются одними из самых сильных детерминант стратификации риска летальности и выбора тактики ведения [128-130]. К сожалению, система стратификации риска летальности, предложенная европейскими рекомендациями 2015г, в отличие от калькулятора риска REVEAL 2.0 не учитывает такие немодифицируемые показатели, как возраст, пол и этиология заболевания, а также сопутствующую патологию [10].

Результаты последних долгосрочных многоцентровых РКИ, включавших большое количество пациентов с ЛАГ 1 группы, позволили оценить влияние стартовой комбинированной терапии (AMBITION) и последовательной комбинированной специфической терапии (SERAPHIN, GRIPHON) на исходы заболевания [189, 208, 209] и сделать вывод о целесообразности ранней комбинированной специфической терапии, даже у пациентов со II ФК ЛАГ, которых можно отнести как к зоне низкого риска летальности, так и промежуточной [146]. Так, в РКИ SERAPHIN 63,7% включенных пациентов с ЛАГ 1 группы получали базовую специфическую терапию, преимущественно силенафилом, и 5,4% паци-

ентов — терапию синтетическими аналогами про-стациклина (АТХ-В01АС, антиагреганты, кроме гепарина). На фоне комбинированной терапии с ма-цитентаном** риск неблагоприятных событий (госпитализации, смерть, ухудшение течения ЛАГ, трансплантация/септотомия) снижался на 38% (р=0,009) [187]. В РКИ AMBITION продемонстрировано снижение риска событий на 50% в группе стартовой комбинированной терапии амбризента-ном** в сочетании с тадалафилом# по сравнению с группами монотерапии амбризентаном** или та-далафилом# (p<0,001) [205]. В РКИ GRIPHON риск неблагоприятных событий снижался на 37% в группе пациентов, получавших селексипаг в дополнение к терапии ИФДЭ-5 и ЭРА (n=179) по сравнению с группой, получавшей двойную комбинированную терапию (n=197) (ОР 0,63; 99% ДИ 0,39-1,01) [206]. Интересен тот факт, что риск неблагоприятных событий за 30-мес. период наблюдения в РКИ GRIPHON уменьшался на 63% у пациентов со II ФК ЛАГ на фоне последовательной тройной терапии (n=55) по сравнению с двойной специфической терапией (n=60) (ОР 0,37; 95% ДИ 0,15-0,95). Следует отдельно остановиться на результатах пилотного одноцентрового проспективного неконтролируемого исследования Sitbon O, et al. (2014), в котором 19 "наивным" пациентам с ЛАГ III-IV ФК (ИЛАГ, наследственная ЛАГ, лекарственная ЛАГ) назначена стартовая комбинированная терапия эпопростенолом в сочетании с пероральными препаратами силденафилом и бозентаном**. Трехлетняя выживаемость пациентов составила 100%, а переносимость ФН и показатели гемодинамики демонстрировали устойчивое улучшение спустя 32±19 мес. лечения [207].

Учитывая результаты РКИ последних лет и данные проспективных международных регистров, в 2018г Кельнский консенсус экспертов предложил новый подход в назначении стартовой комбинированной терапии, согласно которому даже пациентам с низким риском летальности показана стартовая комбинированная терапия. Обозначена цель терапии: стабильное достижение зоны низкого риска летальности [9, 10, 146]. Кроме того, в новом алгоритме лечения пациентов с ЛАГ предложено различать пациентов с "классическим" фенотипом ИЛАГ и пациентов с ЛАГ с сопутствующей патологией.

К "классическому" фенотипу ИЛАГ можно отнести молодых пациентов с типичной прекапиллярной ЛГ без сопутствующей патологии, тогда как пациенты с ИЛАГ и сопутствующей патологией (АГ, ИБС, сахарный диабет, ожирение, патология легких) — обычно люди старшей возрастной группы. Именно для пациентов с ИЛАГ старшей возрастной группы с коморбидными состояниями, несмотря на риски летальности, в качестве начала специфической терапии может быть предложено использовать монотера-

Таблица 12

Рекомендации по эффективности последовательной комбинированной лекарственной терапии для ЛАГ (группа 1) в соответствии с ФК Всемирной организации здравоохранения (адаптировано из [6])

Терапия Рекомендации

ФК II ВОЗ ФК III ВОЗ ФК IV ВОЗ

ЕОК УУР УДД ЕОК УУР УДД ЕОК уррУДД

Мацитентан** в дополнение к силденафилу В А2 !В А2 IaC В2

Риоцигуат** в дополнение к бозентану** В А2 !В А2 IaC В2

Селексипаг в дополнение к ЭРА и/или силденафилу В А2 !В А2 IaC В2

Илопрост ингаляционный в дополнение к бозентану** IbB B3 пьв B3 IbC C3

Амбризентан** в дополнение к силденафилу IbC C3 IIbC C3 IbC C3

Бозентан** в дополнение к силденафилу IbC C3 IIbC C3 IbC C3

Силденафил в дополнение к бозентану** IbC C3 IIbC C3 IbC C3

Другие двойные комбинации IbC C3 IIbC C3 IbC C3

Другие тройные комбинации IbC C3 IIbC C3 IbC C3

Риоцигуат** в дополнение к силденафилу ПВ А2 ШВ А2 ПВ А2

Сокращения: ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения, ЕОК — Европейское общество кардиологов, УДД — уровень достоверности доказательств, УУР — уровень убедительности рекомендаций, ФК — функциональный класс, ЭРА — антагонисты эндотелиновых рецепторов.

пию с последующей оценкой эффективности и индивидуальным решением о целесообразности применения комбинированной терапии [10].

Таким образом, складывается представление о достаточно узкой популяции пациентов, у которых может рассматриваться стартовая монотерапия, что впервые было сформулировано в 2019г:

— Пациенты с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов с положительным вазореактивным тестом, устойчивым достижением 1-11 ФК ЛАГ и улучшением гемодина-мических показателей (прежние или улучшающиеся по сравнению с достигнутыми во время проведения вазореактивного теста) через 1 год на монотерапии БКК;

— Пациенты, длительно получающие монотерапию БКК (>5-10 лет) и находящиеся стабильно в зоне низкого риска летальности;

— Пациенты с ИЛАГ старше 75 лет с многочисленными ФР СН с сохранной сократительной способностью ЛЖ (высокое АД, сахарный диабет, ФП, ожирение);

— Пациенты с подозрением или высокой вероятностью ВОБЛ/ЛКГ;

— Пациенты с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ или портальной гипертензией, или некоррегированными ВПС, поскольку эти группы пациентов не включались в РКИ со стартовой комбинированной терапией;

— Пациенты с легким течением ЛАГ (I ФК ЛАГ, ЛСС 3-4 ед. Вуда, среднее ДЛА <30 мм рт.ст. и нормальные показатели ПЖ по данным ЭхоКГ);

— Комбинированная специфическая терапия недоступна или противопоказана (например, тяжелая патология печени) [10].

Безусловно, комбинированная терапия имеет и свои обратные стороны в виде суммации побочных эффектов, межлекарственных взаимодействий и приверженности терапии у пациентов, исходно имеющих сопутствующую патологию, по поводу которой больные могут получать большое количество препаратов [208]. Кроме того, вопросы фармакоэкономической эффективности также остаются нерешенными. Остается неясным, какая тактика должна быть предпринята в случае неэффективности монотерапии. Настоящая стратегия ведения пациентов с неадекватным клиническим ответом предусматривает эскалацию уже имеющейся терапии за счет добавления второго и третьего специфического препарата. Неизвестно, как изменится течение заболевания в случае замены препарата одной группы препаратом из другой группы. Установленных рекомендаций по этому поводу нет, несмотря на обнадеживающие результаты РКИ RESPITE по переключению пациентов с неадекватным клиническим ответом с терапии силденафилом на риоцигуат** [209]. В открытом неконтролируемом клиническом исследовании RESPITE 61 пациент с ЛАГ 1 группы (92% ИЛАГ), находящийся в III ФК, несмотря на получаемую терапию силденафи-лом >3 мес., переведен на терапию риоцигуатом** с последующим периодом наблюдения. К 24-й нед. наблюдения только 46% пациентов оставались в III ФК ЛАГ, тогда как 56% пациентов достигли II ФК и 2% пациентов — I ФК ЛАГ. Наряду со снижением ФК, регистрировалось увеличение дистанции в ТШХ на 31 ±63 м (р<0,01) и снижение уровня NT-proBNP в сыворотке крови. Однако следует отметить, что 82% пациентов исходно были на

комбинированной терапии силденафилом и ЭРА. Поскольку результатов исследований, одновременно сравнивающих эффективность и безопасность всех трех ЭРА, нет, то интересны данные по переключению с терапии одним ЭРА на другой. Так, по данным одноцентрового проспективного когорт-ного исследования Politi MT, et al. (2017), переключение с бозентана** на мацитентан** 78 пациентов с ЛАГ 1 группы на фоне базовой терапии силденафилом и комбинированной терапии силденафил + синтетический аналог простациклина (АТХ-В01АС, антиагреганты, кроме гепарина) у 21% пациентов к 12 мес. наблюдения обеспечивало положительный эффект в виде достоверного уменьшения количества пациентов с III-IV ФК ЛАГ (с 47,6 до 9,5%, p<0,01), увеличения дистанции в ТШХ (с 348,1±75,6 до 398,0±63,7 м, р<0,001), снижения уровня BNP в сыворотке крови (с 98 (68-132) до 78 (62-120) пг/ мл, р<0,01) и более низких значений трансаминаз (p<0,001) [210]. Аналогичный результат был получен в проспективном двуцентровом неконтролируемом исследовании у 40 пациентов с ЛАГ-ВПС, среди которых 40% имели синдром Дауна, 75% — синдром Эйзенменгера и 23% — предшествующую терапию силденафилом. При переключении с терапии бо-зентаном** на мацитентан** достоверно уменьшался ФК ЛАГ (III-IV 48%^23%, р=0,004), снижался уровень NT-proBNP в сыворотке крови (р=0,02) и увеличивалось TAPSE (р=0,002) [211].

— Рекомендуется назначение последовательной комбинированной специфической терапии для лечения пациентов с недостаточным ответом на начальную монотерапию [6, 9, 10, 146] (табл. 12).

ЕОК № (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется начальная комбинированная терапия ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ при высоком риске летальности (>10% в год) [9, 10, 146, 187, 202-206].

EОК mC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность переключения на риоцигуат** при неэффективности монотерапии силденафилом [9, 209].

ЕОК нет (УДД 3, УУР B)

— Рекомендуется рассмотреть возможность переключения с одного препарата на другой в рамках одного класса ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ или на лекарственный препарат другого класса [210, 211].

ЕОК нет (УДД 4, УУР С)

— Не рекомендуется рассматривать в качестве препарата первой линии в рамках последовательной комбинированной терапии у пациентов, ранее получавших терапию силденафилом, лекарственный препарат бозентан** с учетом особенностей межлекарственного взаимодействия [9, 184].

ЕОК mC (УДД 2, УУР В)

— Рекомендовано назначение мацитентана** больным ЛАГ, не достигающим целей лечения при назначении силденафила [6, 9, 187].

ЕОК IB (УДД 2, УУР В) для пациентов II-III ФК

ЕОК IIaC (УДД 3, УУР А) для пациентов IV ФК

— Рекомендовано назначение риоцигуата** больным ЛАГ, не достигающим целей лечения при назначении бозентана** [6, 9, 197, 198].

ЕОК IB (УДД 2, УУР В) для пациентов II-III ФК

ЕОК IIaC (УДД 3, УУР А) для пациентов IV ФК

— Рекомендовано назначение илопроста в ингаляционной форме для комбинированной терапии пациентов с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов и неоперабельной ХТЭЛГ [6, 165-167].

ЕОК IIbC (УДД 2, УУР В) для пациентов II-III ФК

ЕОК IIbC (УДД 2, УУР В) для пациентов IV ФК

3.3. Хирургическое лечение 3.3.1. Атриосептостомия

В качестве паллиативной меры у пациентов, находящихся в листе ожидания на трансплантацию, можно обсуждать альтернативные методы лечения, такие как баллонная атриосептостомия [212]. Задача этого метода — разгрузить правые камеры сердца и увеличить сердечный выброс за счет шунтирования крови справа-налево. Однако баллонная атриосептостомия сопряжена с высоким риском периоперационной летальности и должна выполняться только в центрах, имеющих опыт выполнения данной процедуры у пациентов с ЛАГ и только на фоне максимальной терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ. Данные метаанализа 16 наблюдательных исследований у 204 пациентов, перенесших баллонную атриосеп-тостомию, продемонстрировали снижение давления в ПП на -2,77 мм рт.ст. (-3,50; -2,04; р<0,001) и увеличение СИ на 0,62 л/мин/м2 (0,48; 0,75; р<0,001), наряду со значительным снижением насыщения артериальной крови кислородом на -8,45% (-9,93; -6,97; р<0,001). Летальность в ранние сроки (до 48 ч) после вмешательства составила 4,8% (1,7%, 0,9%), в сроки до 30 дней — 14,6% (8,6%, 21,5%), тогда как в отдаленном периоде (>30 дней) она достигла 37,7% (27,9%, 47,9%).

— Рекомендуется рассмотреть возможность проведения баллонной атриосептостомии пациентам с ЛАГ ФК IV (ВОЗ) при частых синкопальных состояниях и/или рефрактерной правожелудочковой СН, несмотря на проводимую медикаментозную терапию, перед трансплантацией легких или комплекса сердце-легкие [6, 212, 213].

ЕОК IIbC (УДД 4, УУР С)

— Не рекомендовано проведение баллонной ат-риосептостомии при среднем давлении в ПП >20 мм рт.ст. и сатурации кислородом <90% в покое в связи с 10-кратным увеличением риска легального исхода [214].

ЕОК нет (УДД 2, УУР В)

3.3.2. Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие

Пациентов, находящихся в зоне промежуточного или высокого риска, но испытывающих ухудшение, несмотря на максимальную медикаментозную терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ, следует своевременно консультировать на предмет трансплантации легких или комплекса сердце-легкие. За последнее десятилетие существенно выросла медиана выживаемости пациентов с ЛАГ после трансплантации легких: с 4,1 года в 1990-1997гг до 6,1 года в 2005-2012гг [215]. Аналогичная ситуация складывается и для трансплантации комплекса: медиана выживаемости выросла с 1,9 (1982-1991гг) до 5,6 года (2002-2012гг). Чаще выполняется билатеральная трансплантация легких. Однако выживаемость после проведения трансплантации одного или двух легких примерно одинакова. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких, при синдроме Эйзенменгера вследствие простых пороков изолированная трансплантация легкого с одновременной коррекцией порока может быть методом выбора. При желудочковых дефектах лучшие исходы наблюдаются при трансплантации легочно-сердечного комплекса [6, 216].

— Рекомендована трансплантация легких или трансплантация легочно-сердечного комплекса пациентам с ЛАГ при неэффективности комбинированной [6, 10, 215, 216].

ЕОК ПaC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендовано включать в лист ожидания билатеральной трансплантации легких или трансплантации легочно-сердечного комплекса больных ЛАГ и неоперабельной ХТЭЛГ с высоким риском фатального исхода при назначении тройной комбинированной специфической терапии [6, 10].

ЕОК ПbC (УДД 5, УУР С)

3.4. Интенсивная терапия пациентов с декомпенсацией легочной артериальной гипертензии

Симптомы тяжелой правожелудочковой СН (периферические отеки, анасарка, асцит) в сочетании с системной гипотонией, тахикардией, бледностью кожных покровов или цианозом, общей слабостью и пресинкопальными состояниями развиваются обычно при тяжелой ЛАГ и являются показанием для лечения в палате интенсивной терапии. Правожелудочковая СН может быть следствием как систолической, так и диастолической дисфункции ПЖ. При систолической дисфункции ПЖ в первую очередь страдает наполнение ЛЖ и сердечный выброс, тогда как при диастолической его дисфункции доминируют признаки венозного застоя по большому кругу кровообращения. И в том, и в другом случае возникает полиорганная недостаточность с преиму-

щественным поражением печени, почек и кишечника. Пациент с декомпенсированной ЛАГ нуждается во всестороннем обследовании с исключением модифицируемых причин, которые стали триггерами ухудшения ЛАГ, таких как интеркуррентная инфекция, ухудшение течения сопутствующей патологии, анемический синдром, нарушения ритма/проводимости, острая ТЭЛА, побочные эффекты лекарственной терапии [158].

— Рекомендуется госпитализация в отделение интенсивной терапии пациентам с ЛГ с ЧСС >110 уд./мин, низким системным давлением (систолическое АД <90 мм рт.ст.), олигоурией и повышенным уровнем лактата вследствие сопутствующей патологии или без нее [6, 158, 217].

ЕОК ПaC (УДД 5, УУР О для пациентов IV ФК

— Рекомендуется постановка центрального венозного катетера в тяжелых случаях ЛАГ для контроля давления наполнения правых камер сердца при проведении инфузионной терапии и адекватного дозирования петлевых диуретиков, а также для оценки сатурации по кислороду смешанной венозной крови, уровень которой характеризует сердечный выброс и оксигенацию органов/тканей [217].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность ЧВКС или использование других устройств для монитори-рования состояния больного у пациентов с тяжелой правожелудочковой СН и в сложной клинической ситуации [6, 158, 217].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется назначение адрено- и допа-мин-стимуляторов у пациентов с системной гипо-тензией для коррекции гемодинамических нарушений [6, 217].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С) для пациентов IV ФК

— Рекомендуется назначение норэпинефрина** пациентам с ЛГ для коррекции системной гипотен-зии и нарушений перфузии жизненно важных органов, рефрактерных к другим инотропным препаратам [337].

ЕОК ПbB (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется использовать адрено- и допа-мин-стимуляторы и прочие кардиотонические препараты (добутамин**, левосимендан**) для оптимизации сердечного выброса и диуреза у пациентов с ЛГ [6, 158, 217].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется для уменьшения постнагрузки ПЖ у пациентов с ЛГ использовать специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ и ингаляции N0 [6, 158, 217].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендовано рассмотреть возможность применения ЭКМО в качестве временной поддержки перед трансплантацией легких или при ожидаемом

разрешении триггерной ситуации, запустившей декомпенсацию заболевания, у пациентов с рефрактерной правожелудочковой СН, наряду с максимальной специфической терапией ЛАГ [6, 158, 217].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Не рекомендовано применение методов механической поддержки пациентам в случаях невозможности устранения причины декомпенсации ЛАГ или выполнения трансплантации легких ввиду наличия противопоказаний [217].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Алгоритм выбора оптимальной тактики лечения пациентов с ЛАГ представлен на рисунке 2 в Приложении Б.

3.4.1. ЛАГ, ассоциированная с ВПС

Выделяют несколько вариантов течения ЛАГ у пациентов с ВПС, имеющих системно-легочные шунты [70]:

I. Синдром Эйзенменгера, который обычно развивается у пациентов с крупными дефектами (дефект межпредсердной перегородки >2 см, дефект межжелудочковой перегородки >1 см), характеризуется изменением направления шунта справа налево или двунаправленным шунтированием крови, сопровождается цианозом и вторичным эритроцитозом.

II. ЛАГ у пациентов с крупными и средними дефектами, с лево-правым шунтированием крови, с нормальным уровнем сатурации артериальной крови по кислороду.

III. ЛАГ при мелких дефектах (дефект межпредсердной перегородки <2,0 см, дефект межжелудочковой перегородки <1,0 см).

IV. ЛАГ после коррекции ВПС и при отсутствии вновь выявленных пороков или резидуальных дефектов.

Распространенность ЛАГ, ассоциированной с ВПС, широко варьирует — от 4,2% по данным регистра ВПС до 28% по результатам когортных исследований специализированных центров. Синдром Эйзенменгера, как крайний вариант ЛАГ, встречается в 0,001% общей популяции населения и у 1,112,3% пациентов с ВПС. Количество пациентов с ВПС и ЛАГ неуклонно растет и >74% пациентов с синдромом Эйзенменгера достигают возраста 50 лет [219]. Для пациентов с синдромом Эйзенменгера, наряду с одышкой при ФН, характерны цианоз, компенсаторный вторичный эритроцитоз, тромбоцито-пения, ТЭЛА и легочные кровотечения, церебровас-кулярные осложнения, инфекционный эндокардит, а на поздних стадиях заболевания — полиорганные нарушения. Тем не менее, несмотря на длительно существующую ЛАГ, трехлетняя выживаемость пациентов с синдромом Эйзенменгера существенно выше (85%), чем у пациентов с ЛАГ после коррекции ВПС и у пациентов с ИЛАГ (68%), что, вероятно, связано с хорошей сократительной способностью гипертрофированного ПЖ и существованием право-левого

шунта, разгружающего правые отделы сердца и обеспечивающего адекватный сердечный выброс [342].

— Рекомендуется проводить обследование пациентов с ЛАГ на фоне ВПС по стандартному диагностическому алгоритму пациентов с ЛГ с обязательным использованием современных визуализирующих методов (МСКТ, МРТ) и зондирования камер сердца [6, 43, 69, 70].

ЕОК нет (УДД 5, УУР е)

— Рекомендуется проводить пульсоксиметрию в покое и при ФН пациентам с ЛАГ на фоне ВПС для оценки направленности системно-легочного шунта [69, 70].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется проводить зондирование камер сердца пациентам с ВПС для определения степени тяжести ЛГ, уточнения ее гемодинамического варианта и определения показаний к хирургической коррекции [6, 12, 43, 69, 70, 100-113].

ЕОК ГС (УДД 3, УУР B)

— Рекомендуется проводить оценку легочного (Ор) и системного (0$) кровотока только с помощью прямого или непрямого метода Фика [69, 220].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется хирургическая коррекция ВПС пациентам с преобладанием системно-легочного направления шунта >1,5:1), если индекс ЛСС <4 ед. Вуда*м2, а соотношение ЛСС/общее периферическое сопротивление (ОПСС) <0,3 [6, 69, 70, 220].

EОК ПaC (УДД 5, УУР С)

— Не рекомендуется хирургическая коррекция ВПС пациентам с преобладанием системно-легочного направления шунта (0р/0$ >1,5:1), если индекс ЛСС >8 ед. Вуда*м2, а соотношение ЛСС/ОПСС >0,5 [6, 69, 70, 220].

ЕОК ПaC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения операции с неполным (фенестрирован-ным) закрытием шунта пациентам с преобладанием системно-легочного направления шунта (0р/0$ >1,5:1), имеющим индекс ЛСС 4-8 ед. Вуда*м2 и соотношение ЛСС/ОПСС =0,3-0,5, после дообследования в экспертных центрах [221-224].

ЕОК нет (УДД 4, УУР С)

— Не рекомендуется повторное зондирование камер сердца у пациентов с синдромом Эйзенменгера, если первоначальное зондирование подтвердило диагноз [69].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется повторное зондирование камер сердца у пациентов с синдромом Эйзенменгера, если диагноз вызывает сомнения или в клинической картине произошли существенные изменения [69].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Эффективность терапии БКК, ингибиторами АПФ для лечения ЛАГ у пациентов с син-

дромом Эйзенменгера не доказана. К сожалению, информации об эффективности специфических ан-гипертензивных препаратов для лечения ЛАГ у пациентов с синдромом Эйзенменгера по результатам РКИ также достаточно мало. В настоящее время только два исследования BREATH-5 с использованием бозен-тана** и MAESTRO с применением мацитентана** специально спланированы для пациентов с синдромом Эйзенменгера. В исследовании BREATH-5 отмечено достоверное увеличение дистанции прохождения в ТШХ, улучшение параметров гемодинамики к четвертому месяцу исследования, что и послужило основанием для включения бозентана** среди всех прочих специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ в список лекарственных средств, рекомендуемых для пациентов с синдромом Эйзенменгера III ФК (ЕОКIB, УУР А, УДД 2) [6, 225]. Результаты РКИ MAESTRO с использованием мацитентана** у пациентов с синдромом Эйзенменгера (группа пациентов на терапии мацитентаном** n=114 vs группы плацебо n=112) не показали улучшения переносимости ФН к 16-й нед. терапии [226]. Однако популяция пациентов в исследовании была крайне разнородной по целому спектру показателей (включение в исследование наравне со взрослыми пациентов в возрасте до 16 лет, большое количество пациентов со сложными ВПС, синдромом Дауна, пациентов с различной расовой принадлежностью), что, возможно, и стало причиной досрочного завершения исследования по причине недостаточной эффективности исследуемого препарата.

— Рекомендовано назначение бозентана** пациентам с синдромом Эйзенменгера III ФК для улучшения физической работоспособности и гемодина-мических показателей [6, 225].

EОК IB (УДД 2, УУР В)

— Рекомендовано назначение терапии силдена-филом, илопростом и другими ЭРА, кроме бозентана**, пациентам с синдромом Эйзенменгера III ФК для улучшения физической работоспособности и ге-модинамических показателей [6, 225].

EОК IIaB (УДД 4, УУР С)

3.4.2. ЛАГ, ассоциированная с СЗСТ

СЗСТ в 24% случаев становятся причиной развития прекапиллярной ЛГ [227]. По данным различных авторов встречаемость ЛАГ у пациентов с ССД составляет 5-12% [228, 229], с системной красной волчанкой — 14%, со смешанным заболеванием соединительной ткани — 21-29% [230]. Наиболее частой причиной развития ЛАГ является ССД. Механизмы формирования ЛГ у пациентов с ССД разнообразны и могут быть обусловлены интерстициальным поражением легких, диастолической дисфункцией ЛЖ на фоне фиброзных изменений миокарда, про-лиферативной васкулопатией легких с изменением как мелких артериол, так и венул МКК с фор-

мированием фенотипа, характерного для ВОБЛ [231]. По данным регистра PHAROS (Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma) у 71 пациента с ЛГ из 237 пациентов с ССД в 69% случаев регистрировалась ЛАГ, у 10% пациентов — легочная венозная гипертензия и в 21% случаев — ЛГ, обусловленная интерстициальным фиброзом легких на фоне ССД [232, 233]. При диффузной форме ССД ЛГ часто обусловлена интерстициальным поражением легких, тогда как у пациентов с лимитированной формой ССД ЛГ формируется вследствие поражения сосудов легких [234]. ВОБЛ на фоне СЗСТ наиболее часто наблюдается у пациентов с лимитированной формой и при интерсти-циальном поражении легких на фоне диффузной формы ССД [235]. Такое разнообразие механизмов формирования ЛГ требует системного подхода в диагностике и может существенно затруднять подбор эффективной терапии. Актуальность своевременной диагностики и лечения ЛГ у пациентов с СЗСТ обусловлена, прежде всего, крайне неблагоприятным прогнозом даже при проведении эффективной базисной терапии основного заболевания и использования всего арсенала специфических препаратов для лечения ЛАГ [231]. При сравнении с пациентами с ИЛАГ годичная выживаемость пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, по данным американского регистра REVEAL, существенно ниже: 93% vs 86%, соответственно (р<0,0001) [236]. Даже при относительно благоприятных гемодинамических показателях пациенты с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, чаще имели перикардиальный выпот, более низкую DLCO (44,9% vs 63,6% должного у пациентов ИЛАГ, p<0,0001) и физическую активность. Таким образом, появление ЛГ у пациентов с СЗСТ можно рассматривать как независимый предиктор неблагоприятного исхода, наряду с пневмофиброзом и склеродермиче-скими почечными кризами.

— Рекомендуется ежегодное скрининговое выполнение ЭхоКГ в покое, исследование диффузионной способности легких и исследование уровня NT-proBNP в крови всем пациентам с ССД с целью раннего выявления ЛГ, в т.ч. и при отсутствии симптоматики ЛГ [6, 227-230, 232-234, 236].

ЕОК IC (УДД 5, УУР С)

Современные рекомендации по направлению пациентов на катетеризацию сердца с целью верификации ЛГ отработаны на пациентах с ИЛАГ, тогда как ЛАГ при ассоциированных заболеваниях и состояниях может иметь свои особенности. Учитывая многофакторность повышения ДЛА у пациентов с ССД и низкую их выживаемость, ведется поиск дополнительных факторов, которые бы позволили диагностировать ЛАГ как можно раньше. В этой связи для решения вопроса о необходимости ЧВКС предложено два алгоритма ранней диагностики ЛАГ, ассоци-

ированной с ССД. Первый алгоритм, предложенный в исследовании PHAROS, основан на оценке данных спирографии и DLCO: соотношение форсированной жизненной емкости легких/DLCO >1,6; DLCO <55% при форсированной жизненной емкости легких <65% в сочетании с отсутствием признаков ин-терстициального поражения легких по данным КТ; расчетное давление в ПЖ >35 мм рт.ст. [234]. Второй алгоритм предложен в исследовании DETECT для пациентов, страдающих лимитированной формой ССД в течение не <3 лет. Диагностика основывалась на оценке соотношения форсированной жизненной емкости легких/DLCO, наличия телеангиэктазий, антител к центромерам, уровня NT-proBNP и мочевой кислоты, а также на отклонении электрической оси вправо на ЭКГ, площади ПП и скорости ТР по данным ЭхоКГ [237, 238]. Отрицательная предсказательная ценность данного алгоритма составила 4%.

— Рекомендуется проведение ЧВКС во всех случаях подозрения на ЛАГ, ассоциированную с СЗСТ [6, 228, 232, 234-238].

ЕОК IC (УДД 3, УУР С)

Среди пациентов с ЛАГ-СЗСТ положительный вазореактивный тест наблюдается в <1% случаев, поэтому оценка вазореактивности во время ЧВКС у данной категории пациентов не проводится и, соответственно, БКК для лечения ЛАГ не используют. В большинстве случаев БКК применяют только в качестве терапии синдрома Рейно.

— Рекомендуется рассмотреть возможность назначения АВК в индивидуальном порядке и при наличии склонности к тромбофилии пациентам с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ [6, 234, 236-238].

ЕОК IIbC (УДД 5, УУР С)

Пациенты с СЗСТ принимали участие во всех основных РКИ со всеми группами специфических препаратов. Назначение специфической терапии ЛАГ больным с ССД позволило увеличить трехлетнюю выживаемость пациентов с 45 до 56%. Однако количество участвующих в РКИ пациентов с ЛАГ-СЗСТ несопоставимо меньше по сравнению с количеством ИЛАГ-пациентов. РКИ, посвященные оценке специфической терапии в группе пациентов с ЛАГ-СЗСТ, в настоящее время отсутствуют. Это имеет определенное значение, поскольку пациенты с СЗСТ более старшего возраста часто имеют скелетно-мышечные проблемы и сопутствующую патологию, что ограничивает выполнение и интерпретацию нагрузочных проб. Эти особенности отразились на результатах краткосрочных РКИ, где одной из конечных точек был ТШХ. Так, у пациентов с ЛАГ-СЗСТ отмечался меньший прирост дистанции в ТШХ по сравнению с больными с ИЛАГ. В этой связи результаты последних долгосрочных РКИ SERAPHIN и GRIPHON [200], оценивающих комбинированную конечную точку в виде заболева-

емости, летальности, представляют особый интерес в когорте пациентов с ЛАГ-СЗСТ. Но следует иметь в виду, что группа пациентов с ЛАГ-СЗСТ, принимавших участие в РКИ, тоже неоднородна. Течение заболевания, поражение органов (легкие, сердце, ВОБЛ), сопутствующая терапия и осложнения могут существенно различаться между пациентами с системной красной волчанкой, ССД и другими СЗСТ. В большинстве РКИ патология легких исключалась на основании данных исследования функции внешнего дыхания, тогда как выполнение МСКТ грудной клетки для исключения фиброза/эмфиземы легких не требовалось. Кроме того, у пациентов с СЗСТ часто поражаются левые камеры сердца, что значительно ухудшает прогноз у пациентов с ЛГ-СЗСТ [107]. Так, по данным Fox BD, et al. около 2/3 пациентов с ЛАГ-ССД имеют посткапиллярную ЛГ, которая выявляется при оценке ДЗЛА, но только в 1/3 случаев венозная ЛГ верифицируется при инвазивном измерении КДД ЛЖ (14%) или водной нагрузке (17%) [239]. Кроме того, у части пациентов с ССД ЛАГ может иметь черты ВОБЛ. В публикации Gunter S, et al. (2012) у 60% пациентов с ЛАГ-ССД, направленных на трансплантацию легких, по данным МСКТ обнаруживались 2 и более признаков ВОБЛ, что ассоциировалось с развитием в 50% случаев отека легких на фоне специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ и быстрой смертью [239]. Возможно, для того, чтобы оценить влияние специфической терапии в группе ЛАГ-СЗСТ, требуется более тщательный отбор пациентов с созданием однородной группы или создание отдельного протокола РКИ для пациентов с СЗСТ. Анализ такой однородной группы пациентов с ЛАГ позволил отечественным авторам сформулировать концепцию ЛАГ-ассоциированного фенотипа ССД [339]. Признаками ССД, взимосвязанными с ЛАГ, являются длительное течение заболевания до развития ЛАГ (>12 лет от первых признаков синдрома Рейно), минимально выраженное уплотнение кожи или его отсутствие (висцеральная склеродермия), наличие телеангиэк-тазий, повышение уровней мочевой кислоты, наличие антицентромерных антител, отсутствие антител к топоизомеразе-1. Данный симптомокомплекс позволяет выделить группу риска развития ЛАГ для более ранней диагностики.

— Рекомендовано у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, применять тот же алгоритм лечения, что и у пациентов с ИЛАГ [6, 9, 10, 187, 191, 197, 200, 204, 206, 239, 241-243].

ЕОК IC (УДД 1, УУР А)

— Рекомендуется применять стратегию достижения зоны низкого риска летальности в лечении пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ [6, 9, 10, 204, 239, 241].

EОК IC (УДД 1, УУР А)

Комментарии. РКИ, сравнивающих эффективность препаратов различных групп в качестве монотерапии у пациентов с ЛАГ-СЗСТ, не проводилось. Европейские рекомендации 2015г не дают ответа о препарате выбора в качестве монотерапии для пациентов с ЛАГ-СЗСТ. Соответственно, в принятии решения в отношении монотерапии разумно исходить из риска лекарственных взаимодействий, наличия поражения печени (билли-арный цирроз печени) и почек. Тем не менее интересны результаты многоцентрового проспективного регистра PHAROS, в который включались пациенты с ССД и впервые диагностированной ЛГ1 группы. Больным назначали монотерапию ИФДЭ-5 или ЭРА, или комбинированную терапию ИФДЭ-5 и ЭРА. Спустя 6мес. лечения оценивали конечную точку — время до клинического ухудшения ЛГ, которое включало в себя такие показатели, как летальность, госпитализация в связи с ЛАГ, трансплантация, начало терапии парентеральными синтетическими аналогами простациклина, ухудшение течения. В исследования включили 98 пациентов с ССД (ЭРА — 24, ИФДЭ-5 — 59, ЭРА+ИФДЭ-5 — 15). Все три группы не различались по исходным характеристикам. В результате конечная точка — время до клинического ухудшения — была значительно хуже у пациентов со стартовой терапией ЭРА по сравнению с группами ИФДЭ-5 и комбинированной стартовой терапии ИФДЭ-5+ЭРА (p=0,0001). За период наблюдения >3 лет 10 пациентов (41,6%) умерли в группе ЭРА по сравнению с 4 пациентами (6,8%) в группе ИФДЭ-5 и 1 пациентом в группе комбинированной терапии ИФДЭ-5 и ЭРА (6,7%) (p=0,004). Базовыми факторами, независимо ассоциированными с более коротким периодом до клинического ухудшения, были стартовая монотерапия ЭРА (ОР 2,63;p=0,009), низкая DLCO (ОР 0,69на 10% изменения; p=0,04), высокое ЛСС (ОР 1,10 на изменение в 1 ед. Вуда, p=0,007) [241].

Применение стартовой комбинированной и последовательной специфической терапии у пациентов с ЛАГ-СЗСТ демонстрировало тот же положительный тренд, что и у пациентов с ИЛАГ, в отношении уменьшения рисков неблагоприятных событий [239]. Согласно системе стратификации риска REVEAL, ССД как причина ЛГ является самостоятельным ФР неблагоприятного исхода, поэтому возникает вопрос о целесообразности более агрессивной стратегии лечения у пациентов с ЛАГ- СЗСТ и раннем назначении стартовой комбинированной специфической терапии. Прекрасной иллюстрацией эффективности такого подхода стало хорошо спланированное РКИ AMBITION, в котором 216 "наивным" пациентам с ЛАГ-СЗСТ (24% всей популяции пациентов с ЛАГ 1 группы; 137 пациентов с ЛАГ-ССД) была назначена стартовая комбинированная терапия амбризента-ном** и тадалафилом# (n=118) и в двух группах — монотерапия амбризентаном** и монотерапия тадала-филом# (n=99). Первичную конечную точку, время до

клинического ухудшения ЛАГ, достигли 32% пациентов с ИЛАГ/наследственной ЛАГ и 40% пациентов с ЛАГ-СЗСТ в группах монотерапии, тогда как в группе стартовой комбинированной терапии амбризентаном** и тадалафилом# первичную конечную точку достигли 19% пациентов с ИЛАГ/наследственной ЛАГ (снижение на 49%) и 21% пациентов с ЛАГ-ССД (снижение на 56%) [242]. Напротив, в исследовании COMPASS-2 добавление бозентана** к уже имеющейся терапии силденафилом у пациентов с ЛАГ-СЗСТ (п=88, из них пациентов с ЛАГ-ССД — 38) не привело к усилению эффекта монотерапии силденафилом; более того, было прекращено досрочно в связи с увеличением гепатоток-сического эффекта бозентана** до 22% в общей группе ЛАГ 1 группы на фоне совместного приема с силде-нафилом [184]. Поэтому выводы о нецелесообразности комбинации силденафила и бозентана** применимы и к пациентам с ЛАГ-СЗСТ[9]. В долгосрочном РКИ ОШРИОИ оценивалась последовательная комбинированная терапия с применением селексипага у пациентов с ЛАГ 1 группы, доля пациентов с ЛАГ-ССД составляла 15% (п=170), 78% из которых уже получали специфическую терапию, причем 36% — комбинированную терапию ИФДЭ-5 и ЭРА. В группе пациентов, не получавших селексипаг, с ИЛАГ/наследственной ЛАГ/лекарственной ЛАГ первичную конечную точку достигли 43% пациентов, тогда как в группе ЛАГ-ССД — 49%. В группах пациентов, получавших терапию селексипа-гом, первичную конечную точку достигли 28% пациентов с ИЛАГ/наследственной ЛАГ/лекарственной ЛАГ и 32,5% с ЛАГ-ССД. Таким образом, добавление селек-сипага в качестве второго и третьего препарата сопровождалось уменьшением риска нежелательных событий у пациентов с ЛАГ-ССД на сопоставимом уровне с больными ИЛАГ [200]. В РКИ РАГЕИГ-1 изучалось влияние терапии риоцигуатом** у пациентов с ЛАГ 1 группы (п=443) через 12 нед. терапии на толерантности к ФН (ТШХ — первичная конечная точка) и вторичные конечные точки (ФК ЛАГ (ВОЗ), уровень ИГ-ргоВИР, индекс Борга, качество жизни, время до клинического ухудшения, безопасность). Доля пациентов с ЛАГ-СЗСТ составляла 25% (п=111, из которых 66 пациентов со склеродермией). В группе плацебо было 25 пациентов, 71 больной в группе максимальной суточной дозировки риоцигуата** 2,5 мг 3 раза/сут. и 14 пациентов в группе, получавшей 1,5 мг 3 раза/сут. [197]. В РКИ РАГЕИГ-1,2 у пациентов с ЛАГ-СЗСТ на фоне терапии риоцигуатом** достоверно увеличивалась дистанция в ТШХ, снижался ФК ЛАГ (ВОЗ) и ЛСС, возрастал СИ [197]. Повышение толерантности к ФН и снижение ФК ЛАГ было устойчивым и на второй год наблюдения. Двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ-СЗСТ составила 93% и была сопоставимой с таковой у пациентов с ИЛАГ, что существенно отличается от результатов большинства РКИ, в которых выживаемость пациентов с ЛАГ-СЗСТ была существенно

ниже. У пациентов, получавших исходно ЭРА (бозен-тан**), усиление терапиириоцигуатом** сопровождалось увеличением дистанции в ТШХ. Профиль безопасности риоцигуата** не различался между пациентами с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ[243].

Таким образом, целесообразность стартовой комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ-СЗСТ подтверждают данные метаанализа 6 РКИ с участием 963 пациентов с ЛАГ-СЗСТ, продемонстрировавшие снижение риска нежелательных событий на 27% в группе комбинированной специфической терапии (ОР по подгруппам 0,73; 95% ДИ 0,60-0,89) и тенденцию к увеличению дистанции в ТШХ на 21,38 м 95% ДИ от -20,38до 63,14;р=0,320[204].

3.4.3. ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией

Портопульмональная гипертензия — прекапилляр-ная ЛГ с характерным повышением среднего ДЛА >25 мм рт.ст., ДЗЛА/КДД ЛЖ <15 мм рт.ст. и ЛСС >3 ед. Вуда в сочетании с транспеченочным градиентом давления >10 мм рт.ст. Портопульмональную гипертензию часто путают с гепатопульмональ-ным синдромом, который развивается у пациентов с патологией печени, портальной гипертензи-ей или врожденными портосистемными шунтами и сопровождается дилатацией сосудов легких в ответ на гипоксемию, но без повышения ЛСС [244]. Заболеваемость портопульмональной гипертензией составляет около 1 случая на 3 млн населения в год. В проспективном исследовании 1235 пациентов с циррозом печени (>7 баллов по классификации Чайлда-Пью) выявили, что 5% пациентов соответствовали критериям портопульмональной гипер-тензии. Обычно портопульмональная гипертензия развивается на 4-7-й год существования портальной гипертензии. Женский пол и аутоиммунный гепатит — независимые предикторы развития портопуль-мональной гипертензии. Важную роль в патогенезе портопульмональной гипертензии играют серото-нин, провоспалительные цитокины и факторы роста. Большая частота портопульмональной гипертен-зии у женщин указывает на возможную ассоциацию развития заболевания с метаболизмом эстрогенов.

Пациенты с портопульмональной гипертензией имеют наихудший прогноз из всех нозологий ЛАГ с выживаемостью в течение года без специфического лечения от 35 до 46%. И хотя выраженность поражения печени и портальной гипертензии не влияет на степень тяжести портопульмональной гипертензии, основной причиной неблагоприятного исхода у этой категории пациентов остается патология печени. Кардиальные осложнения, несмотря на то что до 4050% пациентов с портопульмональной гипертензией имеют низкое ЛСС и высокий сердечный выброс, часто приводят к смерти [245].

— Рекомендуется выполнять ЭхоКГ у симптом-ных пациентов с заболеваниями печени или портальной гипертензией и у всех кандидатов на трансплантацию печени для поиска признаков ЛГ [6, 43, 245].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется проводить обследование всем пациентам, находящимся в листе ожидания на проведение трансъюгулярного внутрипеченочного пор-тосистемного шунтирования или трансплантации печени, для исключения портопульмональной ЛГ, которая является основным независимым предиктором летальности [6, 245].

ЕОК ге (УДД 4, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность трансплантации печени у пациентов с хорошим ответом на специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ [6, 245].

ЕОК ПbC (УДД 4, УУР С)

— Не рекомендуется проводить трансплантацию печени пациентам с тяжелой и неконтролируемой ЛАГ [6, 245].

ЕОК ПГС (УДД 4, УУР С)

— Рекомендуется направлять пациентов с ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, в центры, имеющие опыт работы с обоими заболеваниями [6, 245].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Не рекомендуется назначение АВК и ПОАК пациентам с портопульмональной гипертензией из-за риска развития геморрагических осложнений [6, 115, 155].

ЕОК ПГС (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Пациенты с портопульмональной ги-пертензией имеют высокие риски кровотечения, что связано с сочетанием нарушенного синтеза факторов свертывания и непредсказуемой гипокоагуляции на фоне приема АВК, наличием варикозно расширенных вен пищевода и геморроидальных вен. Терапия АВК может обсуждаться при наличии жизненно важных показаний, таких как острая ТЭЛА.

Традиционно пациенты с портопульмональной ги-пертензией не включаются в РКИ, в которых оценивается эффективность специфических препаратов. Поэтому выводы о влиянии специфических препаратов для лечения ЛАГ на выживаемость, заболеваемость и течение портопульмональной ЛГ в рекомендациях ЕОК и Европейского респираторного общества 2015г основаны на мнении экспертов и результатах пилотных исследований.

— Рекомендуется у пациентов с портопульмо-нальной гипертензией применять алгоритм лечения, разработанный для пациентов с другими формами ЛАГ, учитывая тяжесть заболевания печени [6, 9, 10, 188, 197, 246].

ЕОК ГС (УДД 2, УУР А)

Комментарии. Традиционно пациентам с порто-пульмональной гипертензией, имеющим умеренные и тяжелые нарушения функции печени и повышение трансаминаз, рекомендуется избегать назначения ге-патотоксичных препаратов, таких как ЭРА. В РКИ SERAPHIN с участием пациентов с ЛАГ 1 группы гепа-тотоксического эффекта мацитентана** зарегистрировано не было. Основываясь на безопасном профиле мацитентана**, проведено единственное РКИ у пациентов с портопульмональной гипертензией PORTICO (n=43 на терапии мацитентаном** и n=42 пациента, получавшие плацебо). В генезе портальной гипертензии у 56% пациентов был алкогольный цирроз печени, у 41% пациентов — вирусный гепатит С. На фоне терапии мацитентаном** к 12-й нед. достоверно снижалось ЛСС и среднее ДЛА, а также увеличивался СИ. Однако значимых изменений переносимости ФН и ФК ЛАГ не выявлено. Не было также зарегистрировано ни одного случая значимого повышения уровня трансаминаз [188]. Таким образом, у пациентов с портопульмональной ги-пертензией может обсуждаться назначение мацитен-тана** для улучшения показателей гемодинамики.

У пациентов с портопульмональной гипертензией традиционно применяются ИФДЭ-5. В небольшом неконтролируемом обсервационном исследовании, включавшем 11 пациентов с портопульмональной гипертензией, у 9 пациентов получены данные ЧВКС спустя 3 года. У всех пациентов регистрировалось снижение ЛСС, у 4 пациентов снизилось среднее ДЛА, и одному пациенту успешно выполнена трансплантация печени [246].

Данные об использовании илопроста ограничены единичными клиническими случаями. Наличие тромбо-цитопении и высокого риска геморрагических осложнений требует осторожности применения этой группы препаратов.

В РКИ PATENT-1 принимали участие 13 пациентов с портопульмональной гипертензией, 11 из которых получали терапию риоцигуатом** 2,5 мг 3 раза/сут. [197]. Отдельного анализа эффективности и безопасности терапии риоцигуатом** у пациентов с портопульмональной ЛАГ не проводилось.

Данных о применении селексипага у пациентов с пор-топульмональной гипертензией пока нет. Долгосрочные РКИ по оценке влияния специфической терапии на исходы и течения заболевания не проводились.

3.4.4. ЛАГ, ассоциированная с инфекцией ВИЧ

Распространенность ЛАГ среди пациентов, живущих с ВИЧ-инфекцией, составляет ~0,5% [247]. По данным различных регистров ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией, составляет ~10% всех случаев ЛАГ. Если сравнить распространенность ИЛАГ, составляющей 1-2 случая на 1 млн населения, то риск развития ЛАГ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в 2500 раз выше. С учетом 30 млн ВИЧ-

инфицированных глобальная распространенность этого варианта ЛАГ может достигать 150 тыс. случаев, но только у 28% ЛАГ-ВИЧ соответствует III-IV ФК (ВОЗ) [48].

Патогенез ЛАГ при ВИЧ остается неясным. Нет данных о проникновении ВИЧ в клетки сосудистой стенки МКК. Вероятно, белки ВИЧ, такие как Nef, Gp120, вызывают пролиферацию эндотелиаль-ных клеток легочной артерии, воспаление, оксида-тивный стресс и нарушение процессов апоптоза. Подтверждением этой гипотезы служат экспериментальные данные, когда присутствие белков ВИЧ без активного инфицирования вызывало развитие ЛГ у крыс [248]. Развитие ЛАГ не зависит от стадии ВИЧ-инфекции, уровня СБ4+-лимфоцитов. Данные многофакторного анализа показывают, что женский пол, вирусная нагрузка, сопутствующий гепатит С — наиболее значимые ФР развития ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией. В развитии ЛАГ у ВИЧ-инфицированных может иметь значение применение пациентом наркотических препаратов. В эксперименте на макаках-резус, инфицированных вирусом иммунодефицита, использование адрено- и допамин-стимуляторов и опиоидов приводило к более тяжелым структурным изменениям артерий МКК [249]. Характер ремоделирования легочных артерий у пациентов с ЛАГ-ВИЧ не отличается от такового у пациентов с ИЛАГ. Для пациентов с ВИЧ-инфекцией характерно поражение различных органов и систем. Пациенты с ВИЧ-инфекцией в 7080% случаев коинфицированы гепатитами В и С. Наличие цитолитического синдрома и печеночной недостаточности может существенно затруднять применение ЭРА и АВК/ПОАК. Развитие ХОБЛ также достаточно распространено и может способствовать развитию гипоксемии [48].

В целом клиническая симптоматика ЛАГ у пациентов с ВИЧ не имеет какой-либо специфичности и не отличается от таковой при ИЛАГ. Показатели ЧВКС также сопоставимы с данными у пациентов с ИЛАГ. ЛАГ — независимый ФР смерти пациентов с ВИЧ-инфекцией: средняя трехлетняя выживаемость этой категории пациентов составляет 72-84% [250, 251]. Наиболее частыми причинами смерти у пациентов с ЛАГ-ВИЧ бывают последствия ЛГ в виде правожелудочковой СН и внезапной смерти (57-71%) [252].

— Не рекомендуется выполнение ЭхоКГ у бессимптомных пациентов с ВИЧ-инфекцией [6, 43, 48].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР С)

— Не рекомендуется рутинное назначение АВК и ПОАК пациентам с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией [6, 115, 155].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. В комплексной терапии ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, АВК и ПОАК обычно

не рекомендуются в связи с высоким риском кровотечений на фоне тромбоцитопении и сопутствующей патологии, а также вследствие лекарственных взаимодействий. Однако при наличии жизнеугрожающих клинических ситуаций (острая ТЭЛА), высоких рисках тромботических событий терапия АВК может обсуждаться в индивидуальном порядке. Последние рекомендации по ведению пациентов с ВИЧ обязывают назначать ВААРТ всем пациентам с ВИЧ-инфекцией вне зависимости от уровня СБ4 и вирусной нагрузки [253].

— Рекомендовано всем пациентам с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, для улучшения прогноза назначение ВААРТ [253, 254].

ЕОК ГС (УДД 3, УУР B)

Комментарии. Применение ВААРТ не предупреждает развитие ЛАГ и не влияет на гемодинамические параметры. Однако анализ 509 случаев ЛАГ-ВИЧ, зарегистрированных в литературе с января 1987г по январь 2009г, показал, что показатели выживаемости выше у пациентов, получающих ВААРТ(55% vs 22%, р<0,01), у пациентов, получающих только специфическую терапию (76% vs 32%), и у пациентов, получающих ВААРТ в сочетании со специфической терапией (69% vs 38%, р<0,01) [254].

— Рекомендуется у пациентов с ЛАГ-ВИЧ применять алгоритм назначения специфической терапии, используемый для лечения ИЛАГ, с учетом ко-морбидности и сопутствующей терапии [6, 9, 10, 173, 186, 253-261].

ЕОК ПаC (УДД 2, УУР B)

Комментарии. Наличие ВИЧ-инфекции является противопоказанием к участию в большинстве РКИ. РКИ, созданных именно для пациентов с ЛАГ-ВИЧ, по изучению действия специфических препаратов не проводилось. В единичных РКИ количество пациентов с ЛАГ-ВИЧ крайне мало, что не позволяет провести подгрупповой анализ. Поэтому при анализе данных РКИ пациенты с ЛАГ-ВИЧ обычно включались в общую группу ЛАГ 1. Данные об эффективности и безопасности специфических препаратов преимущественно получают из пилотных исследований и регистров.

ИФДЭ-5 применяются у пациентов с ЛАГ-ВИЧ, несмотря на известное повышение концентрации сил-денафила в крови у пациентов при совместном приеме с ингибиторами протеаз. Однако каких-либо последствий такого лекарственного взаимодействия выявлено не было, и данных за развитие системной гипотен-зии не получено [249]. Назначение ИФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ-ВИЧ способствовало снижению ФК ЛАГ, увеличению толерантности к ФН и уменьшению среднего ДЛА [256]. Использование парентеральных синтетических аналогов простациклина (АТХ-В01АС, анти-агреганты, кроме гепарина) в единичных случаях у пациентов с ЛАГ-ВИЧ имело положительный эффект на клиническую симптоматику, гемодинамику. Поэтому илопрост или селексипаг могут быть рекомендованы

к применению у пациентов с ЛАГ-ВИЧ[257]. Эффекты ингаляционного препарата илопроста исследованы у 8 пациентов с тяжелой ЛАГ-ВИЧ. Отмечалось снижение ЛСС на 31% и увеличение СИ на 21% [258]. В настоящее время опыта по применению селексипага у пациентов данной категории в мире нет. Не выявлено клинически значимого влияния лопинавира/ритонавира на фармакокинетику селексипага у здоровых мужчин, что свидетельствует об отсутствии необходимости специального дозирования селексипага [259].

Использование бозентана** в связи с его гепато-токсичностью и большим спектром межлекарственных взаимодействий может быть ограничено у пациентов с ВИЧ. Тем не менее терапия бозентаном** оценивалась в проспективном исследовании ВЯЕАГИЕ-4, и у 14 пациентов с ЛАГ-ВИЧ через 16 нед. регистрировалось уменьшение ФК ЛАГ (ВОЗ), увеличение СИ на 39% и снижение среднего ДЛА на 21%, увеличение дистанции ТШХна 91±60м. В другом исследовании у 59 пациентов оценивался долгосрочный эффект бозентана**. Спустя 29 мес. терапии бозентаном** также получены положительные результаты в отношении клинических проявлений заболевания, гемодинамических показателей и толерантности к ФН. В обоих исследованиях отмечалась хорошая переносимость бозентана** [260, 261]. В РКИ ARIES-1 принимали участие 7 пациентов с ЛАГ-ВИЧ, из которых 3 пациента получали амбризентан** в дозировке 5 мг/сут. и 2 пациента — 10 мг/сут., тогда как в исследовании ARIES-2 — только 3 пациента [173, 257]. В РКИ SERAPИIN принимали участие 10 пациентов с ЛАГ-ВИЧ, и только 7 из них получали терапию мацитентаном** (6 пациентов — 10мг мацитентана** и 1 пациент — 3мг мацитента-на**) [186]. В РКИPAГENГ-1 с применениемриоцигуа-та** пациенты с ЛАГ-ВИЧ не включались.

Таким образом, убедительные доказательства преимущества того или иного класса ангипертензив-ных препаратов для лечения ЛАГ у пациентов с ВИЧ-ассоциированной ЛАГ отсутствуют. Целесообразность использования комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ-ВИЧ опирается на ту же стратификацию риска летальности и данные метаанализов и регистров, которые применяются у пациентов с ИЛАГ. Учитывая отсутствие различий в гистологической картине, гемодинамике и клинической симптоматике ЛАГ-ВИЧ при сравнении с ИЛАГ, подобная стратегия ведения приемлема и обоснованна. У пациентов с ЛАГ-ВИЧ требуют внимания риски возникновения новых состояний и заболеваний, которые могут существенно изменять как течение основного заболевания и ЛАГ, так и сопутствующей терапии с соответствующими рисками лекарственных взаимодействий.

3.4.5. ВОБЛ и ЛКГ

ВОБЛ и ЛКГ — редкие формы ЛГ с характерным ремоделированием венул МКК [262]. В классифи-

Таблица 13

Критерии диагностики ЛАГ и ВОБЛ (адаптировано из Montani D, et э1., 2016)

ЛАГ Веноокклюзионная болезнь легких

Генетика

Кандидатные гены БМРИ2, А1К1, £N0, ЭМА09, ОАИ, КОЖ 3 Е1Г2АК4

Тип наследования Аутосомно-доминантный Аутосомно-рецессивный

Эпидемиология

Распространенность 15 случаев на 1 млн населения 1-2 случая на 1 млн населения

Пол Женщины преобладают Нет преобладания

Курение Возможная ассоциация Чаще, чем при ЛАГ

Профессиональные вредности Отсутствуют Органические растворители

Факторы риска

Лекарства и токсины Препараты для лечения ожирения центрального действия, дазатиниб, интерферон Алкилирующие цитостатики

Ассоциированные состояния СЗСТ, ВПС, ВИЧ-инфекция, портальная гипертензия СЗСТ, в основном ССД

Симптомы

Кровохарканье Возможно Возможно

Хрипы Отсутствуют Редко, при развитии отека легких

Плевральный выпот Возможен Возможен

ЧВКС

Среднее ДЛА, ДЗЛА, ЛСС 1 среднего ДЛА, нормальное ДЗЛА, 1 ЛСС 1 среднего ДЛА, нормальное ДЗЛА, 1 ЛСС

Острый вазореактивный тест Положительный у 10% пациентов с идиопатической ЛАГ ~10% (не служит основанием для назначения БКК)

Функция внешнего дыхания

ОФВ1, ФЖЕЛ, ОЕЛ Норма или незначительно снижены Норма или незначительно снижены

ЭЮО Норма или незначительно снижена Резко снижена

РаО2 в покое Норма или незначительно снижена Часто резко снижена

Десатурация при ФН Часто присутствует Часто резко снижена

Визуализирующие методы

МСКТ органов грудной клетки с внутривенным болюсным контрастированием Обычно паренхима легких не изменена Центролобулярное "матовое стекло', утолщение междольковых перегородок, увеличение лимфатических узлов средостения

Сцинтиграфия легких перфузионная в сочетании со сцинтиграфией легких вентиляционной Обычно норма Обычно норма

Бронхоскопия

БАЛ Норма Признаки скрытого легочного кровотечения

Лечение

Таргетная ЛАГ-терапия Рандомизированные клинические исследования подтверждают эффективность в отношении гемодинамических показателей, физической работоспособности, выживаемости Риск развития отека легких. Противоречивые данные немногочисленных наблюдений

Сокращения: БАЛ — бронхоальвеолярный лаваж, БКК — блокаторы кальциевых каналов, ВПС — врожденные пороки сердца, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, ДЛА — давление в легочной артерии, ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛСС — легоч-но-сосудистое сопротивление, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, ОЕЛ — общая емкость легких, ОФВ1 — объем форсированного выдоха, ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких, СЗСТ — системные заболевания соединительной ткани, ССД — системная склеродермия, ФН — физическая нагрузка, ЧВКС — чрезвенозная катетеризация сердца, ЭЮО — диффузионная способность легких по оксиду углерода, РаО2 — парциальное давление кислорода.

кации ЛГ 2015г ВОБЛ и ЛКГ выделяли в отдельную подгруппу, чтобы акцентировать внимание на общности клинических проявлений и существенных различиях с ЛАГ. Однако окончательная верификация диагнозов ВОБЛ/ЛКГ нередко возможна только при аутопсийных исследованиях. В 2014г завершено полногеномное генетическое обследование 13 семей

с ВОБЛ, в результате которого выявлены биаллель-ные мутации в гене Е1Г2АХ4, с характерным ауто-сомно-рецессивным типом наследования. Причем в одном случае в качестве основного диагноза фигурировал ЛКГ. Благодаря этим находкам доказано, что ВОБЛ и ЛКГ — это два клинико-патологических варианта одного и того же заболевания. Наряду с ге-

нетической предрасположенностью, к ФР развития ВОБЛ/ЛКГ следует отнести алкилирующие цитоста-тики, органические растворители и, возможно, лучевую терапию. Нельзя исключить потенцирующее действие табакокурения на развитие ВОБЛ при наличии установленных ФР. Существует мнение, что при СЗСТ и ВИЧ-инфекции в патологический процесс могут вовлекаться не только артерии и артери-олы, но и венулы МКК, что нередко бывает причиной резистентности к специфической терапии у этих пациентов. Поэтому в пересмотренной клинической классификации 2019г предложено использовать терминологию "ЛАГ с фенотипом ВОБЛ/ЛКГ" [11]. Такой подход позволяет полнее охарактеризовать особенности клинического течения ЛАГ, планировать ожидание ответа на специфическую терапию и, возможно, раньше направлять пациента для постановки в лист ожидания на трансплантацию легких. Учитывая трудности диагностики, четких представлений о распространенности ВОБЛ/ЛКГ нет. Вероятная распространенность ВОБЛ/ЛКГ составляет ~1-2 случая на 1 млн населения. Диагностика ВОБЛ/ЛКГ — одна из самых сложных задач, т.к. гемодинамическая характеристика неотличима от других форм прекапиллярной ЛГ. Несмотря на посткапиллярный характер патологического процесса, ДЗЛА часто бывает <15 мм рт.ст. Развитие отека легких в ответ на проведение вазореактивного теста типично для ВОБЛ. Тем не менее отсутствие отека легких во время проведения острого вазореактив-ного теста не предупреждает его развитие при назначении долговременной специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ. Именно поэтому рутинное проведение вазореактив-ного теста при подозрении на ВОБЛ не рекомендуется. Традиционная рентгенография легких, как правило, малоинформативна, но может выявить линии Керли, увеличение лимфатических узлов средостения и интерстициальную инфильтрацию в дополнение к другим признакам ЛГ. МСКТ органов грудной клетки в настоящее время признана основным методом неинвазивной диагностики ВОБЛ, выявляющим триаду характерных признаков: увеличение лимфатических узлов средостения, центролобулярный симптом "матового стекла" и утолщение междоль-ковых перегородок. Поскольку развитие ВОБЛ/ЛКГ сопровождается альвеолярными кровотечениями, то в бронхоальвеолярном лаваже часто присутствует высокий процент сидерофагов. Для пациентов ВОБЛ характерно резкое снижение (<50%) БГСО на фоне отсутствия существенных нарушений механики дыхания и легочных объемов. Гистологическое исследование остается золотым стандартом для подтверждения диагноза ВОБЛ, однако выполнять биопсию легкого у пациентов с ЛАГ не рекомендуется. В случае семейных форм выявление биаллельной мутации

гена EIF2AK4 может стать альтернативным методом подтверждения диагноза ВОБЛ. Алгоритм сравнительной диагностики ВОБЛ/ЛКГ и ЛАГ представлен в таблице 13.

— Рекомендуется пациентов с подозрением на ВОБЛ/ЛКГ быстро направлять в экспертный центр для дальнейшего обследования и верификации диагноза [6, 10, 43].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Не рекомендуется специфическая терапия ан-гипертензивными препаратами для лечения ЛАГ пациентам ВОБЛ/ЛКГ, учитывая высокий риск развития отека легких [6].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется трансплантация легких для лечения пациентов с ВОБЛ/ЛКГ [6, 262].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

3.4.6. ЛГ вследствие патологии левых камер сердца

ЛГ, ассоциированная с патологией левых камер сердца, относится к посткапиллярной ЛГ и представляет собой одну из самых частых причин повышения ДЛА. Данные о ее распространенности варьируют в зависимости от метода выявления ЛГ (ЭхоКГ или ЧКВС) и вариантов нарушения функции ЛЖ: СН с низкой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (СНнФВ) и СН с сохранной ФВ ЛЖ (СНсФВ) [263]. Так, распространенность ЛГ у пациентов с СНнФВ, по данным ЭхоКГ и ЧВКС, может достигать 36-83%. При этом комбинированная пост- и прекапиллярная ЛГ встречается только в 12-38% случаев. Прирост давления в ПЖ на 5 мм рт.ст., по данным ЭхоКГ, увеличивает риск развития неблагоприятных событий у пациентов с СНнФВ на 6%. Тогда как аналогичный прирост давления у пациентов с СНнФВ ЛЖ сопровождается увеличением смертности на 30%. Критериями неблагоприятного прогноза у пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых камер сердца, по данным различных исследований были такие показатели, как транспульмональный градиент >12 мм рт.ст., ДПГ >7 мм рт.ст., ЛСС >3 ед. Вуда, а также нарушение податливости легочной артерии по данным МРТ.

В настоящее время не выявлены какие-либо определенные ФР, генетическая предрасположенность для развития ЛГ при патологии левых камер сердца. Возможно, определенное значение играет длительность существования заболевания. Существует гипотеза, что патология левых камер сердца может исходно развиваться по двум сценариям: с преимущественным поражением левых камер ("левожелудочковый фенотип") или одновременным ремоделированием левых и правых камер сердца ("правожелудочковый фенотип"). Как правило, "правожелудочковый фенотип" ассоциирован с вы-

Таблица 14

Дифференциальная диагностика между ЛГ, ассоциированной с патологией левых камер сердца, и ЛАГ (адаптировано из McLaughlin VV, et al., 2016)

Предполагаемая ЛАГ Предполагаемая ЛГ, ассоциированная с патологией левых камер сердца

Клинические признаки Моложе, семейный анамнез, факторы риска, ассоциированные заболевания (СЗСТ, ВПС, ВИЧ и др.) Старше, АГ, сахарный диабет, ИБС, индекс массы тела >30 кг/м2, клиническая картина застойной СН, сердечная астма/отек легких в анамнезе, ортопноэ

ЭКГ Поворот электрической оси вправо, гипертрофия ПЖ Поворот электрической оси влево, гипертрофия ЛЖ, фибрилляция предсердий

ЭхоКГ

ПЖ Увеличен Может быть увеличен

Левое предсердие Норма Увеличено

Соотношение правого и левого предсердий Правое предсердие больше левого предсердия Правое предсердие меньше левого предсердия

Межжелудочковая перегородка Прогиб влево Прогиб вправо

Трансмитральный кровоток, соотношение Е/А <1 >1

Допплерограмма латерального сегмента фиброзного кольца митрального клапана Е/Ет <8 >10

Рентгенограмма органов грудной клетки Увеличение правых камер, расширена легочная артерия, обеднение легочного кровотока на периферии Застойные изменения в легких, линии Керли, плевральный выпот, увеличение левых камер сердца

Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, исследование диффузионной способности легких Норма или легкие обструктивные нарушения, ДЛСО — норма или легко снижена, капиллярное рСО2 <36 мм рт.ст. Норма или легкие обструктивные нарушения, ДЛСО — норма, капиллярное рСО2 >36 мм рт.ст.

Биомаркеры ВИР/ИТ-ргоВИР повышен ВИР/НТ-ргоВИР повышен

Эргоспирометрия Низкий РеЮ02, снижается при ФН. Высокий Ve/VC02, повышается при ФН РеЮ02 — норма или слегка снижен, не снижается при ФН, Ve/VC02, не повышается при ФН

МСКТ органов грудной клетки с внутривенным болюсным контрастированием Используется для исключения ЛГ группы 3 и 4 Используется для исключения ЛГ группы 3 и 4

Сцинтиграфия легких перфузионная в сочетании со сцинтиграфией легких вентиляционной Используется для исключения ХТЭЛГ Используется для исключения ХТЭЛГ

ЧВКС ДЗЛА <15 мм рт.ст., ЛСС >3 ед. Вуда, ДПГ >7 мм рт.ст. ДЗЛА >15 мм рт.ст., ДПГ <5 мм рт.ст., но может быть и >7 мм рт.ст.

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, ВПС — врожденные пороки сердца, ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии, ДЛСО — диффузионная способность легких по оксиду углерода, ДПГ — диастолический пульмональный градиент, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипертензия, ЛЖ — левый желудочек, ЛСС — легочно-сосудистое сопротивление, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, ПЖ — правый желудочек, СЗСТ — системные заболевания соединительной ткани, СН — сердечная недостаточность, ФН — физическая нагрузка, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЧВКС — чрезвенозная катетеризация сердца, ЭКГ — электрокардиограмма, ЭхоКГ — эхокардиография, ВИР/ИТ-ртВ^ — мозговой натрийуретический пептид и И-концевой промозговой натрийуретиче-ский пропептид, рСО2 — парциальное давление двуокиси углерода, РеЮ02 — парциальное давление углекислого газа в конце выдоха, Ve/VCO2 пик — вентиляторный эквивалент двуокиси углерода.

сокой смертностью. К сожалению, ЧКВС не всегда позволяет различить перечисленные выше фенотипы, т.к. применение петлевых диуретиков может менять гемодинамические показатели. Наиболее сложная задача провести дифференциальную диагностику между ЛГ, ассоциированной с СНсФВ ЛЖ, и ЛАГ. Наряду с ЧВКС, существуют неинвазивные методы, которые позволяют провести этот "водораздел" (табл. 14).

Основной задачей в лечении пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых камер сердца, является максимальная терапия основного заболевания. Эффективность специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ у пациентов с патологией левых камер сердца оцени-

валась в небольших краткосрочных исследованиях; терапия не привела к увеличению выживаемости, снижению заболеваемости, а у части пациентов способствовала задержке жидкости, увеличению частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения хронической СН (табл. 15).

Поэтому венозная ЛГ по-прежнему остается противопоказанием для назначения специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ. Ее назначение может обсуждаться пациентам с комбинированной ЛГ и выраженным прекапил-лярным компонентом в условиях РКИ под наблюдением специалистов экспертного центра ЛГ.

— Рекомендована оптимизация терапии основного заболевания перед решением вопроса о необ-

Таблица 15

Анализ клинических исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности применения специфической терапии ЛАГ у пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых камер сердца

Исследование Препарат Количество пациентов Эффект

ЯЕД0Н-1 Бозентан** п=174 СНнФВ ЛЖ Прекращено досрочно. Увеличивает задержку жидкости

Е1ЧДВ_Е Бозентан** п=1613 СНнФВ ЛЖ 1 частоту госпитализаций, повышает трансаминазы, прекращено досрочно

ЯЕ_ДХ Силденафил п=216 ФВ >50% ДЗЛА >20 мм рт.ст. Улучшает физическую работоспособность (ТШХ, пиМ02) и качество жизни

Guazzi М, 2011 Силденафил п=44 ФВ >50% ДЗЛА >20 мм рт.ст. - ДЛА, 1 функцию ПЖ и ЛЖ, положительно влияет на водный обмен

1_ЕРНТ Риоцигуат** п=201 СНнФВ ЛЖ Хотя - среднее ДЛА недостоверно (р=0,1), сердечный индекс и ударный объем 1

Сокращения: ДЗЛА — давление заклинивания легочных капилляров, ДЛА — давление в легочной артерии, ЛЖ — левый желудочек, ЛСС — легочно-сосудистое сопротивление, ПЖ — правый желудочек, СНнФВ ЛЖ — сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса левого желудочка, ФВ — фракция выброса, ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой, пикТО2 — пиковое потребление кислорода.

ходимости оценки степени тяжести ЛГ у пациентов с патологией левых камер сердца [6, 263].

ЕОК № (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность ЧВКС у пациентов с промежуточной вероятностью ЛГ, ассоциированной с патологией левых камер сердца, при наличии дисфункции ПЖ, ФР развития ЛАГ или ХТЭЛГ, имеющих оптимальный волемиче-ский статус [6, 12, 43, 100-113].

ЕОК ПbC (УДД 3, УУР С)

— Не рекомендуется проведение вазореактивно-го теста пациентам с ЛГ на фоне патологии левых камер, за исключением кандидатов на трансплантацию сердца [6, 12, 43, 100-113].

ЕОК ГС (УДД 3, УУР В)

— Не рекомендуется назначение специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ пациентам с ЛГ на фоне патологии левых камер сердца в связи с высоким риском ухудшения клинического течения основного заболевания, задержки жидкости или развития фатального исхода [6, 109, 264-267].

ЕОК ПГС (УДД 2, УУР B)

3.4.7. ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксемии

— Рекомендуется выполнение ЭхоКГ для диагностики ЛГ у пациентов с патологией легких [6, 43, 64-66].

EОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется проведение ЧВКС при тяжелых заболеваниях легких при подозрении на ЛАГ или ХТЭЛГ, а также в случае тяжелой правожелудочковой СН для уточнения диагноза, при отборе кандидатов на трансплантацию легких и хирургическую редукцию легочного объема [6, 12, 43, 100-113].

ЕОК ГС (УДД 3, УУР B)

— Рекомендуется оптимальное лечение основного заболевания легких, включая длительную терапию О2, у пациентов с ЛГ вследствие заболеваний легких и хронической гипоксемией [6, 28-30, 39, 40].

ЕОК ГС (УДД 2, УУР А)

— Не рекомендуется у пациентов с ЛГ вследствие заболеваний легких рутинно использовать одобренную специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ [6, 28-30, 39, 40].

ЕОК ПГС (УДД 2, УУР А)

— Рекомендуется рассмотреть возможность направления в экспертный центр пациентов с легким обструктивным или рестриктивным заболеванием легких, имеющих клинически значимую ЛГ, для дообследования и решения вопроса о назначении специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ [10, 28].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Комментарии. По данным инвазивных исследований, наличие ЛГ не всегда подтверждается, и крайне редко выявляется высокая прекапиллярная ЛГ. Именно поэтому выделяют три варианта сосудистой патологии МКК при патологии легких: первый, без ЛГ, когда среднее ДЛА <21 мм рт.ст. или 21-24 мм рт.ст. в сочетании с ЛСС <3 ед. Вуда; второй, с умеренным повышением среднего ДЛА 21-24 мм рт.ст. в сочетании с ЛСС >3 ед. Вуда или среднего ДЛА 25-34 мм рт.ст.; и третий, с тяжелой ЛГ, когда среднее ДЛА >35 мм рт.ст. или >25 мм рт.ст., но в сочетании со сниженным СИ (<2,0 л/мин/м2) [28, 39, 40]. К сожалению, РКИ с использованием специфической терапии, проведенные у пациентов с ЛАГ на фоне заболеваний легких, не показали положительного эффекта в отношении показателей заболеваемости и смертности или значимого улучшения переносимости ФН. Отчасти это связано с необходимостью отбора пациентов с "правильным"

фенотипом, когда в генезе ЛГ на фоне патологии легких преобладает васкулярный компонент с высоким уровнем среднего ДЛА, ЛСС и низким СИ при легких или умеренных функциональных и морфологических изменениях со стороны легких. Именно поэтому лечение ЛГ на фоне заболеваний легких должно быть сосредоточено в первую очередь на лечении основной патологии. Показано, что длительная кислородотерапия сдерживает про-грессирование ЛГ у пациентов с ХОБЛ. Тем не менее она редко приводит к нормализации ДЛА, т.к. вазокон-стрикция сочетается со структурными изменениями сосудов МКК. На коррекцию гипоксемии направлена и стандартная бронхолитическая терапия. Такие брон-холитические препараты, как адренергические средства для ингаляционного введения и теофиллин, обладают дополнительным вазодилатирующим действием на сосуды МКК. Длительная неинвазивная вентиляция легких, дополнительным преимуществом которой служит снижение амплитуды отрицательного внутригрудного давления, благодаря коррекции гиперкапнии и гипоксемии, также способствует снижению ДЛА.

3.4.8. ХТЭЛГ

ХТЭЛГ характеризуется обструктивным ремо-делированием легочной артерии вследствие ТЭЛА, сопровождающимся развитием ЛГ. Совокупная заболеваемость ХТЭЛГ составляет 0,1-9,1% в течение первых 2 лет после эпизода симптомной ТЭЛА [6, 33, 71]. Хотя точная распространенность и ежегодная заболеваемость ХТЭЛГ неизвестны, некоторые данные указывают на то, что это заболевание может возникать у 5 человек на 1 млн населения в год [32]. При дифференциальной диагностике ХТЭЛГ следует исключать другие возможные варианты обструкции легочной артерии, такие как саркома легочной артерии, эмболия опухолевыми клетками, паразитические (эхинококкозные кисты), эмболии инородными телами, врожденные или приобретенные стенозы легочной артерии.

Своевременная постановка диагноза ХТЭЛГ затруднительна, т.к. значительное число случаев ХТЭЛГ развивается при отсутствии предшествующего острого эпизода ТЭЛА, а клинические симптомы являются неспецифическими или отсутствуют на ранних стадиях ХТЭЛГ. Клинические симптомы ХТЭЛГ могут напоминать острую ТЭЛА или ИЛАГ. В последнем случае отеки и кровохарканье возникают чаще у пациентов с ХТЭЛГ, в то время как обмороки чаще встречаются у пациентов с ИЛАГ. Диагноз ХТЭЛГ основывается на результатах обследования, полученных после 3 мес. адекватной терапии антикоагулянтами. Для постановки диагноза ХТЭЛГ необходимы следующие критерии: среднее ДЛА >25 мм рт.ст. и среднее ДЗЛА <15 мм рт.ст., несогласованные дефекты перфузии при сцинтиграфии легких и специфические диагностические признаки ХТЭЛГ,

выявляемые на МСКТ органов грудной клетки с внутривенным болюсным контрастированием, МРТ или обычной легочной ангиокинематографии, такие как кольцевые стенозы, сетевидные/щелевидные изменения просвета сосуда и хронические тотальные окклюзии (изменения в виде выбухания или клиновидного сужения). Если среднее ДЛА <25 мм рт.ст., но присутствуют остальные вышеперечисленные признаки, диагностируется ХТЭБ.

В то время как КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием является исследованием выбора в диагностике острой ТЭЛА, планарная В/П сцинтиграфия легких остается основным методом для визуализации ХТЭЛГ, т.к. для постановки диагноза она обладает чувствительностью 96-97% и специфичностью 90-95% [47]. Хотя ХТЭЛГ и рассматривается в рамках венозной тромбоэмболии, классические тромбофилические ФР при этой патологии нередко отсутствуют. Так, по данным европейского регистра ХТЭЛГ предшествующие эпизоды ТЭЛА удается подтвердить в 74,8% случаев, а тромбозы глубоких вен — в 56,1% случаев. ХТЭЛГ чаще развивается у пациентов с антифос-фолипидным синдромом (10-15%). Однако дефицит антитромбина III, протеинов С и S, гомоцистеине-мия, мутация G20210A в гене протромбина не увеличивают риск развития ХТЭЛГ. Повторные венозные тромбоэмболии и высокий уровень D-димеров после отмены антикоагулянтной терапии также не ассоциированы с более частым развитием ХТЭЛГ. Вместе с тем гомозиготные полиморфные варианты гена V фактора встречаются чаще при ХТЭЛГ, чем при других вариантах ЛГ (29% vs 7,8%).

ЧВКС является важным диагностическим инструментом. Уровень предоперационного и послеоперационного ЛСС является маркером долгосрочного прогноза [268]. Заключительным этапом диагностического процесса является селективная ангиопульмонография. Она выявляет кольцевидные стенозы, сетевидные и щелевидные изменения просвета сосудов, изменения мешотчатого типа, нерегулярность стенки сосудов и полную обструкцию артерии, коллатерали бронхиальных артерий, а также помогает в технической оценке операбельности больного. Алгоритм обследования больного с подозрением на ХТЭЛГ/ХТЭБ представлен на рисунке 3 (Приложение Б).

Основным методом лечения ХТЭЛГ считается тромбэндартерэктомия из легочной артерии, смертность при которой в крупных европейских центрах составляет <3,5% [6, 33, 71, 269-271]. Решение об опе-рабельности больного принимается мультидисци-плинарной командой. Больной признается неоперабельным, если подобное решение выносится как минимум 2 независимыми экспертными центрами. Общими критериями отбора для хирургического ле-

чения служит хирургическая доступность тромбов в основных, долевых или сегментарных легочных артериях. Возраст пациента сам по себе не является противопоказанием к оперативному лечению, так же, как и величина ЛСС и наличие дисфункции ПЖ. В отличие от хирургической эмболэктомии при острой ТЭЛА, лечение ХТЭЛГ требует билатеральной эндартерэктомии с доступом через медиальный слой легочной артерии. Операция выполняется в условиях глубокой гипотермии и остановки кровообращения. Послеоперационный реперфузионный отек может потребовать проведения веноартериаль-ной ЭКМО.

— Рекомендуется обсуждение возможности выполнения тромбэндартерэктомии из легочной артерии мультидисциплинарной командой как минимум 2 независимыми экспертными центрами для всех пациентов с документированной ХТЭЛГ [6, 33, 71, 269-271].

ЕОК IC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется прием АВК, даже после выполнения тромбэндартерэктомии из легочной артерии, всем пациентам с ХТЭЛГ для профилактики рецидива острой ТЭЛА [6, 33, 71].

ЕОК IC (УДД 5, УУР С)

Наличие ангиопатии и прекапиллярный характер ЛГ при ХТЭЛГ открывает возможности для применения специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ. Данная терапия может быть оправдана у пациентов, признанных неоперабельными, а также у пациентов с персистирующей или рецидивирующей ЛГ после тромбэндартерэкто-мии из легочной артерии.

— Не рекомендуется применять специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ у операбельных пациентов с тяжелыми нарушениями гемодинамики в качестве "моста" перед выполнением тромбэндартерэктомии из-за отсутствия доказательной базы ее эффективности [71].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

По результатам исследования CHEST-1,2 терапия риоцигуатом** у 261 пациента с неоперабельной ХТЭЛГ или персистирующей/рецидивирующей ХТЭЛГ в течение 16 нед. терапии приводила к увеличению толерантности к ФН и улучшению параметров гемодинамики МКК, включая и снижение ЛСС [273].

— Рекомендуется назначение риоцигуата** пациентам с неоперабельной/резидуальной ХТЭЛГ для улучшения переносимости ФН и гемодинамических показателей [6, 33, 72, 273].

ЕОК ГС (УДД 2, УУР А)

Новым направлением в лечении пациентов с ХТЭЛГ является катетерная БАПЛА. Отбор пациентов на БАПЛА осуществляется только после принятия решения о невозможности выполнения тромбэндар-терэктомии из легочной артерии минимум в двух экспертных центрах ЛГ [6, 33, 71, 274]. Методика вы-

полнения БАПЛА при ХТЭЛГ сложна, требует навыка и хорошего знания анатомии и гемодинамики МКК, поэтому должна выполняться только в центрах, имеющих большой опыт по ведению пациентов с ХТЭЛГ.

— Рекомендовано рассмотреть возможность выполнения БАПЛА в качестве альтернативного метода лечения неоперабельных больных с ХТЭЛГ для улучшения их прогноза [6, 33, 71, 274].

ЕОК ПbC (УДД 5, УУР С)

Алгоритм лечения ХТЭЛГ представлен на рисунке 4 (Приложение Б).

3.4.9. Особенности ведения пациенток детородного возраста с ЛГ

ЛГ ассоциирована с высоким уровнем материнской и перинатальной летальности. Во время беременности в организме женщины происходят существенные адаптационные изменения: образовавшийся плодово-плацентарный комплекс представляет собой так называемый "третий круг кровообращения", и его включение приводит не только к повышению массы тела, но и к нарастанию ЧСС, а также к значительному (от 30 до 50%) увеличению как сердечного выброса, так и объема циркулирующей крови (физиологическая гиперволемия). Со стороны системы дыхания отмечается увеличение дыхательного объема легких, который к концу гестационно-го периода возрастает на 30-40%, а частота дыхания увеличивается на 10%. У женщин с ЛГ эти изменения могут привести к клинической декомпенсации. Сам процесс диагностики и лечения ЛГ в период беременности представляет определенные трудности, связанные не только с ограничением диагностических возможностей, но и с выбором медикаментозной терапии. В настоящее время в мире отсутствуют единые согласованные подходы к ведению беременных с ЛГ, вследствие наличия этических аспектов проблемы проведения крупных рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследований, и все доступные рекомендации носят в основном уровень доказательности С, основываясь на опыте экспертов и отдельных центров.

— Не рекомендуется беременность пациенткам с ЛГ [6, 275, 276].

ЕОК ПИ (УДД 4, УУР С)

— Рекомендуется проводить стратификацию материнских рисков возникновения сердечно-сосудистых осложнений по шкале mWHO при планировании беременности, а также при наступлении беременности пациенткам с ЛГ [275, 276].

ЕОК ГС (УДД 4, УУР С)

— Рекомендуется искусственное прерывание беременности в случае наступления беременности [275, 276].

ЕОК ГС (УДД 4, УУР С)

Комментарии. Согласно модифицированной классификации ВОЗ по оценке риска сердечно-сосудистых осложнений для матери и потомства беременные с ЛГ относятся к IVкатегории риска, при которой беременность противопоказана [275-279]. Результаты анализа исходов беременности и родов в крупных медицинских центрах показали, что беременность у женщин с ЛАГ по-прежнему ассоциируется с высокой материнской летальностью — от 25% до 56% [280, 281], высокой частотой преждевременных родов — 85-100%, синдромом задержки развития плода в 3-33% случаев, а также гибелью плода/новорожденных в 7-13% случаев [6, 275]. В связи с этим пациентке с ЛАГ должно быть предложено прерывание беременности либо досрочное родоразрешение (в зависимости от срока прогрессирующей беременности). В случае отказа от прерывания беременности/досрочного родоразрешения беременность ведется как беременность III класса (mWHO), т.е. беременность высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в т.ч. и фатальных, с привлечением мультидисциплинарной команды в составе врача-кардиолога, врача-акушера-гинеколога, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-педиатра и специалиста по ЛГ и родоразрешением в специализированных перинатальных центрах III уровня [276, 278, 282]. В случае согласия пациентки на прерывание беременности, медицинский аборт должен быть выполнен до 22 нед. беременности [283, 284]. Прерывание беременности на более поздних сроках по рискам развития осложнений сопоставимо с рисками досрочного родоразрешения на 32-34-й нед. беременности. Наиболее оптимальным сроком для прерывания беременности является срок в 10±3 нед. гестации [283-296]. Медикаментозные и хирургические методы прерывания беременности одинаково эффективны и сопоставимы по частоте развития серьезных осложнений. Однако, по данным литературы, чаще проводятся хирургические манипуляции (2,1% vs 0,6%) [287, 288]. Процедура прерывания беременности должна проводиться в специализированном центре. Медикаментозное прерывание беременности целесообразно рассматривать до 9 нед. беременности с использованием низких доз мизопростола (100 мг) [276].

— Рекомендуется проводить осмотр беременной врачом-кардиологом каждые 2-4 нед., а при необходимости — еженедельно (в третьем триместре беременности в случае пролонгации беременности) [283, 284].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Комментарии. При первичном обращении беременной с ЛАГ проводится физикальное обследование, оценка толерантности к ФН, пульсоксиметрия, ЭхоКГ с прицельной оценкой функции ПЖ и определение уровня NT-proBNP в сыворотке крови для стратификации риска ЛАГ. В случае низкого риска (ФКI-II) пациентки с ЛАГ в I триместре осматриваются не реже 1 раза в мес. Во II триместре кратность визитов пациентки может быть увеличена до 1 раза в 2 нед. В каждый визит, на-

ряду с осмотром, следует выполнять ЭхоКГ, ТШХ, оценивать уровень ИТ-ргоВИР и данные пульсоксиметрии. В III триместре даже при благоприятном течении беременности и низком ФК ЛАГ (1-11) показана плановая госпитализация в специализированный перинатальный центр, имеющий опыт диагностики и лечения ЛГ, в связи с высоким риском преждевременных родов и гемодина-мических нарушений, а также для верификации сроков и способа родоразрешения, анестезиологического пособия. Пациентки с ЛАГ Ш-1У ФК (ВОЗ) должны наблюдаться в условиях стационара весь период беременности с ЭхоКГ-контролем не реже 1 раза в 4 нед. или при изменении клинической картины. При появлении признаков ухудшения течения ЛАГ на любом сроке беременности (нарастание одышки, появление симптомов дисфункции ПЖ, гипоксемии, нарушений ритма, головокружений или синкопальных состояний) показана госпитализация пациентки в специализированный центр [276, 278, 288].

— Рекомендуется проведение ЭхоКГ во время беременности каждые 4-6 нед., либо при ухудшении состояния пациентки [6, 273-278, 288].

ЕОК ГС (УДД 4, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность проведения ЧВКС беременным с ЛГ с диагностической целью только по строгим показаниям [278, 283, 284].

ЕОК ПbC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется выполнение чреспищеводной ЭхоКГ беременным с ЛГ для исключения ВПС в случае неоптимальной визуализации при трансторакальной ЭхоКГ [6, 276, 283, 284].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется выполнять КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием только по жизненным показаниям, в т.ч. и при подозрении на острую ТЭЛА [6, 276, 283, 284].

ЕОК ШС (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Предпочтение для использования отдается КТс низким уровнем лучевой нагрузки (0,01-0,66 мГр) [276, 289, 290].

— Рекомендуется продолжить специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ во время беременности пациенткам, получавшим ее до беременности, с заменой лекарственных препаратов, обладающих потенциальным тератогенным и эмбриотоксическим действием, на более безопасные [6, 276, 283, 284].

ЕОК ПаС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется инициировать специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ во время беременности пациенткам, не получавшим ее до беременности, с учетом потенциальных тератогенных и эмбриотоксических эффектов препаратов [6, 276, 283, 284].

ЕОК ПaC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Объем специфической терапии (монотерапия или комбинированная терапия) определяется

на основании стратификации риска летальности [10]. В качестве препарата первой линии часто используется силденафил в стартовой дозе 20 мг 3 раза/сут. Назначение ингаляционного илопроста во время беременности и после родов показано пациенткам с III-IV ФК (ВОЗ). В подгруппе пациентов с положительным вазореактивным тестом необходимо продолжить или инициировать терапию БКК[6, 262, 276, 278].

— Не рекомендуется назначать ЭРА беременным или планирующим беременность пациенткам с ЛАГ в связи с тератогенным и эмбриотоксическим действием препаратов [276, 283, 284, 291, 292].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется рассмотреть возможность назначения фуросемида** для коррекции правожелу-дочковой СН во время беременности [276, 278].

ЕОК IIbC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Не рекомендовано рутинное назначение мочегонной терапии у беременных. В случае необходимости — использовать петлевые диуретики с осторожностью в связи с опасностью обеднения пло-дово-плацентарного кровотока и под динамическим контролем состояния плода.

— Не рекомендуется назначать спиронолактон** во время беременности в связи с высоким риском феминизации новорожденных мужского пола [276, 285, 288].

ЕОК ШС (УДД 5, УУР С)

— Рекомендована коррекция дефицита железа во время беременности в связи с негативным влиянием на процессы ремоделирования сосудов МКК [276].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется отмена варфарина** беременным с ЛАГ, получавшим АВК до беременности, из-за эмбрио- и фетотоксических эффектов препарата (сразу после подтверждения состояния беременности) и инициация терапии гепаринами в терапевтических дозах (в расчете на вес до беременности), которая должна быть продолжена в течение всей беременности [151, 276, 291].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется продолжить беременным с ХТЭЛГ терапию гепаринами в терапевтических дозах в расчете на вес до беременности в течение всей беременности или инициировать ее, в случае если антикоагулянтная терапия не проводилась до беременности [276, 293].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендована повторная оценка показаний к назначению профилактических доз гепаринов в течение всей беременности тем беременным с ЛАГ, которые не получали антикоагулянтную терапию до беременности [6, 276, 288, 293, 294].

ЕОК IIbC (УДД 3, УУР B)

— Рекомендовано всем беременным с ЛАГ, не получавшим антикоагулянтную терапию до и во время беременности, инициировать антикоагулянтную терапию гепаринами в III триместре беременности

в профилактических дозах (при отсутствии показаний к лечебным дозам) [6, 276, 288, 293, 294].

ЕОК IIbC (УДД 3, УУР B)

— Не рекомендуется проводить терапию ПОАК у беременных пациенток с ЛАГ и ХТЭЛГ в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности этих препаратов [276, 288].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется подавлять лактацию пациенток с ЛАГ после родоразрешения для снижения риска развития неблагоприятных событий [276, 288, 295, 296].

ЕОК ШС (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Кормление грудью — метаболически затратный процесс. Кроме того, в послеродовом периоде пациентки с ЛАГ нуждаются в ранней оптимизации специфической терапии препаратами, экскретирующи-мися с грудным молоком. Лактацию подавляют с помощью стандартных доз каберголина (0,25 мг каждые 12 ч в течение 2 дней) или бромокриптина (2,5мг в день родоразрешения, а затем 2,5 мг 2 раза/сут. в течение 14 дней), если каберголин недоступен [276, 295, 296].

— Не рекомендуется использовать общую анестезию при оперативном родоразрешении пациенток с ЛАГ в связи с тем, что общая анестезия у этих пациенток является одним из ФР материнской летальности [6, 276, 278, 281, 288, 297].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР С)

— Рекомендуется определять план родоразре-шения беременных с ЛАГ мультидисциплинарной командой, включая оценку ориентировочного оптимального срока и способа родоразрешения, а также план ведения послеродового периода (необходимость механической поддержки, пребывание в палате интенсивной терапии) [276, 288].

ЕОК IC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Остается дискутабельным вопрос сроков и способа родоразрешения. Предпочтительным способом родоразрешения являются роды через естественные родовые пути, ассоциированные с меньшими рисками геморрагических, инфекционных и тромбоэм-болических осложнений, а также с менее резкими гемо-динамическими изменениями по сравнению с кесаревым сечением. С другой стороны, большинство экспертов склоняется к тому, что пациенток с ЛАГ III ФК и выше следует родоразрешать оперативным путем с мо-ниторированием параметров центральной гемодинамики и газового состава крови [291, 298, 299]. Во многих специализированных центрах рекомендуется проводить родоразрешение досрочно в сроки 34-36 нед. беременности, при этом минимальный рекомендуемый срок родо-разрешения — 32 нед., максимальный (при условии нормально протекающей беременности и гемодинамиче-ской стабильности пациентки) — 37-38нед. [283, 291].

— В послеродовом периоде рекомендуется применение NO или ингаляционного илопроста [299, 300].

ЕОК нет (УДД 4, УУР С)

Контрацепция и гормонозаместительная терапия

— Рекомендуется консультация врача-кардиолога и врача-гинеколога в центре с опытом ведения беременных с ЛАГ для подбора оптимального метода контрацепции с учетом высокого риска прогрессиро-вания заболевания на фоне беременности у пациенток детородного возраста [276, 280, 284, 298, 301].

ЕОК ГС (УДД 4, УУР С)

— Не рекомендуется назначать эстроген-содер-жащие контрацептивы пациенткам с ЛАГ и ХТЭЛГ в связи с высоким риском тромбоэмболических осложнений [278, 283, 288, 302-336].

ЕОК ПГС (УДД 2, УУР В)

— Рекомендуется сочетание двух методов контрацепции для достижения надежного контрацептивного эффекта у пациенток с ЛАГ [276, 307].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Метод контрацепции обсуждают в индивидуальном порядке с учетом сопутствующей патологии. Больные ЛАГ и ХТЭЛГ стратифицируются как 4 группа риска материнской летальности (ВОЗ), при которой беременность противопоказана. Поэтому для них рекомендуется использовать методы контрацепции с уровнем неэффективности <1%. Сюда относятся стерилизация мужчины/женщины [283] и внутриматочные устройства. Вторая группа контрацептивов (гормоносодержащие таблетирован-ные препараты, инъекции, пластыри) неэффективна в 6-12% случаев и не рекомендуется в качестве единственного метода контрацепции [301]. Пероральные контрацептивы, содержащие прогестерон (медро-ксипрогестерон**, этоногестрел), обладают эффективным действием и лишены многих побочных эффектов, присущих эстроген-содержащим препаратам предыдущих поколений [6, 305], но при их назначении необходимо учитывать, что эффективность контрацепции снижается на фоне приема бозентана**. Внутриматочные устройства с медленным высвобождением левоноргестрела являются современным и высокоэффективным средством. Однако существует вероятность развития вазовагальных реакций при их имплантации у пациенток с ЛАГ. В связи с этим данная процедура должна выполняться в стационарных условиях, особенно у пациенток с физиологией Фонтена и Эйзенменгера. Также необходимо учитывать риски возникновения инфекционных осложнений во время имплантации системы [301]. Барьерные методы безопасны для пациенток, но не дают надежной гарантии от наступления беременности [278, 283, 284, 288]. Применение комбинации гестагенов и эстрогенов может обсуждаться у пациенток, принимающих анти-коагулянтные препараты [278, 283, 288, 302-306].

Экстренная контрацепция

— Рекомендовано в качестве экстренной контрацепции использовать однократную дозу левонорге-стрела 1,5 мг в течение 72 ч после незащищенного

секса или гормональный контрацептив для системного применения улипристал, показавший большую эффективность в сравнении с левоноргестрелом [308-311].

ЕОК нет (УДД 1, УУР В)

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

В 2017г Morris NR, et al. провели метаанализ 6 РКИ и 5 неконтролируемых клинических исследований, посвященных влиянию физической реабилитации на физическую работоспособность и качество жизни пациентов с ЛАГ. В большинстве случаев подбор реабилитационной программы осуществлялся в условиях стационара, что, безусловно, было залогом ее безопасности. Программы физической реабилитации могли включать аэробные ФН, силовые нагрузки, дыхательную гимнастику и элементы йоги. Реализация программ физической реабилитации позволила не только увеличить дистанцию прохождения в ТШХ в среднем на 60 м, пиковое потребление кислорода (пикУ02) на 2,4 мл/кг/мин, но и улучшить показатели качества жизни по сравнению с контрольной группой [134]. Наилучшие результаты были достигнуты в клинических исследованиях при проведении тренировочных программ 5 раз в нед., в течение 2 ч в день, при сочетании аэробных нагрузок на велоэргометре или тредмиле на выносливость, силовых тренировок с использованием малого веса и упражнений для дыхательной мускулатуры [135]. В проспективном РКИ Ehlken N, et al. (2016) в качестве вторичных точек оценивалось влияние тренировок на показатели гемодинамики у пациентов с ЛАГ и неоперабельной ХТЭЛГ. Продемонстрировано увеличение СИ на 6,5%, снижение среднего ДЛА на 16,1% и ЛСС на 34,5% по сравнению с контрольной группой [136]. Разнообразие используемых тренировочных схем и отсутствие методологии контроля не позволяет выработать основные принципы и протокол физической реабилитации для пациентов с ЛАГ. Тем не менее, с учетом проведенного РКИ, доказавшего позитивное влияние тренировок на параметры гемодинамики, а также данных метаана-лизов [137-139], на Кельнском консенсусе экспертов ЛАГ 2018г вынесено предложение об усилении класса рекомендаций и уровня доказательности с 11аВ до IA для рекомендации физических тренировок у пациентов с ЛАГ. Участие в тренировочных программах противопоказано пациентам с ЛАГ с признаками дисфункции ПЖ, клиническими симптомами правожелудочковой СН, недавней госпитализацией или обследованием в связи с клиническим ухудшением, недавними жалобами на боли в груди, приступы сердцебиения, головокружения, пресин-

копальными и синкопальными состояниями на фоне ФН [135]. Участие в тренировочных программах следует предлагать пациентам, получающим ЛАГ-специфическую терапию, находящимся в стабильном состоянии и исключительно в экспертных центрах, имеющих опыт ведения пациентов с ЛАГ и реабилитации тяжелых пациентов [115].

— Рекомендуется оказание услуг по медицинской реабилитации в виде проведения ежедневных дозированных и регулируемых ФН под наблюдением специалистов экспертного центра ЛАГ стабильным пациентам с ЛАГ, находящимся в зоне низкого риска летальности и получающим адекватную специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ [6, 115, 134-139].

ЕОК Ь\ (УДД 2, УУР A)

— Рекомендовано пациентам с ЛАГ избегать избыточной физической активности, которая провоцирует возникновение таких потенциально опасных симптомов, как выраженная одышка, головокружение, синкопе, боли в грудной клетке, выраженная слабость [6, 138].

ЕОК ПГС (УДД 5, УУР С)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

— Рекомендуется оценка клинического статуса пациента с определением ФК ЛАГ каждые 6-12 мес. и через 3 мес. после изменения специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ или при ухудшении состояния [6, 10].

ЕОК ГС (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Оценка клинического статуса больного является важным этапом оценки тяжести состояния и стратификации риска и выполняется врачом на каждом визите пациента в центр. Следует последовательно оценить динамику жалоб больного (уровень одышки, наличие синкопальных состояний и отеков, присутствие и характер нарушений ритма, наличие клиники стенокардии напряжения), изменение толерантности к ФН, а также приверженность к рекомендуемой терапии. Пациентам с III-IV ФК ЛАГ рекомендовано ведение дневника АД, пульса и веса с последующей оценкой на визите. При физикальном осмотре врачом оцениваются наличие признаков правожелудочковой СН и сатурация периферической крови с помощью пульсоксиметрии. Результатом опроса и осмотра больного является оценка ФК (ВОЗ), который, несмотря на субьективность его оценки, обладает высокой предсказательной ценностью (ОР 6,729; 95% ДИ 4,219-10,733) не только на момент постановки диагноза, но и во время наблюдения за пациентом [129, 312, 313]. Увеличение ФК является одним из важных показателей прогрессирования заболевания и требует поиска причин клинического ухудшения [19].

— Рекомендуется выполнение ЭхоКГ каждые 6-12 мес. и через 3 мес. после изменения специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ или при ухудшении состояния [6, 10].

ЕОК IC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. ЭхоКГ остается доступным и безопасным инструментом динамического наблюдения за пациентом. Протокол оценки правых камер сердца должен включать описание размеров ПЖ и ПП [314], соотношение диаметров ПЖ и ЛЖ, индекс эксцентричности ЛЖ, наличие выпота в перикарде и оценку сократительной способности ПЖ в качестве основной детерминанты функционального статуса и прогноза больного. Сократительная способность ПЖ может быть охарактеризована несколькими показателями: фракционное изменение площади (%) в 2Б-режиме или ФВ ПЖ в 3Б-режиме, TAPSE [315], индекс Tei, деформация миокарда (Strain) и скорость деформации миокарда (Strain rate) в 2D- и 3Б-режимах [316-319]. К маркерам дисфункции ПЖ относятся: площадь ПП (ОР 1,54; 95% ДИ 1,13-2,10; p=0,005), степени три-куспидальной недостаточности (ОР 3,89; 95% ДИ 1,49-10,14; p=0,003), наличие выпота в перикарде (ОР 0,90; 95% ДИ 0,62-1,31; p=0,591) [320], продольная деформация и скорость деформации миокарда ПЖ [321]. Учитывая сложную геометрию ПЖ, ни один ЭхоКГ показатель в отдельности не достаточен для описания функции ПЖ, и необходима комплексная оценка динамики размеров и сократительной способности ПЖ у конкретного больного. Золотым стандартом в визуализации ПЖ является МРТ, позволяющая точно оценить ударный объем и сердечный выброс [91]. Наиболее информативными прогностическими показателями являются снижение ФВ ПЖ (ОР 1,23; 95% ДИ 1,07-1,41; p=0,003), конечно-диастолический индекс ПЖ (p=0,049) и конечно-диастолический индекс ЛЖ (p=0,045) [322]. Прогностическая ценность показателей жесткости стенки легочной артерии и динамических потоковых МРТ-показателей на сегодняшний момент менее изучена [94, 95, 323, 324].

— Рекомендуется выполнение ЧВКС при необходимости пересмотра/усиления специфической терапии или постановки больного в лист ожидания на трансплантацию [6, 10].

ЕОК IC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Остается открытым вопрос о показаниях к выполнению ЧВКС для динамического наблюдения пациента. Подходы отличаются между центрами, начиная от регулярной инвазивной оценки гемодинамики до преимущественно неинвазивной стратегии наблюдения за больными. Нет никаких подтверждений, что выполнение регулярных ЧВКС ассоциировано с лучшим исходом для больного, нежели неинвазивная стратегия наблюдения. Однако существует соглашение среди экспертов о том, что ЧВКС следует проводить всякий раз, когда необходим пере-

Таблица 16

Алгоритм динамического наблюдения пациентов с ЛАГ (адаптировано по материалам 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension, 2018) [6]

Исходно Каждые 3-6 мес. Каждые 6-12 мес. Через 3-4 мес. после изменения терапии В случае ухудшения

Клиническая оценка и определение ФК + + + + +

ЭКГ + + + + +

ТШХ/шкала Борга + + + + +

Пульсоксиметрия + + + + +

Эргоспирометрия + + +*

ЭхоКГ +

Стандартное лабораторное обследование + + + + +

BNP/NT-proBNP +

ЧВКС + +* +* +*

Примечание: * — рекомендуется рассмотреть возможность.

Сокращения: ТШХ — тест с шестиминутной ходьбой, ФК — функциональный класс, ЧВКС — чрезвенозная катетеризация сердца, ЭКГ — электрокардиограмма, ЭхоКГ — эхокардиография, ВИР/МТ-ргоВИР — мозговой натрийуретический пептид и М1-концевой промозговой натрийуретический пропептид.

смотр объема специфической терапии или обсуждается постановка пациента в лист ожидания на трансплантацию.

— Рекомендуется выполнение ТШХ каждые 6-12 мес. и через 3 мес. после изменения специфической терапии или при ухудшении состояния [6, 10, 129].

ЕОК IC (УДД 4, УУР С)

Комментарии. ТШХ остается тестом с субмаксимальной ФН, который наиболее широко используется в качестве нагрузочного теста в центрах ЛГ [129]. На результаты ТШХ влияют такие факторы, как возраст, рост и вес больного, наличие у него сопутствующей патологии, потребность в кислороде**, обучаемость пациента и его мотивация. Результат теста в виде пройденной пациентом дистанции в метрах фиксируется в абсолютных цифрах и используется для стратификации риска. Оценивается также изменение пройденной дистанции между визитами. Однако прогностическое значение динамики дистанции в ТШХ оспаривается и на сегодняшний день. Так, по данным регистра REVEAL снижение дистанции в ТШХ более чем на 15% ассоциировано с плохим прогнозом [325]. При этом метаанализ 22 клинических исследований, посвященных лечению пациентов с ЛГ, не показал связи прироста дистанции в тесте с такими показателями отдаленного прогноза, как смертность от всех причин, время до трансплантации легких (или комплекса сердце-легкие) и время до госпитализации по причине ухудшения ЛАГ [126]. Дополнительной информацией, получаемой в результате выполнения теста и характеризующей функциональный статус больного, является степень одышки по шкале Борга, оценка динамики сатурации периферической крови, уровня АД и ЧСС на фоне нагрузки. Прогностическая значимость данных показателей также нуждается в дополнительной оценке [326, 343].

— Рекомендуется выполнение эргоспирометрии при постановке диагноза и далее каждые 6-12 мес. или при ухудшении состояния пациента с ЛАГ [6, 10, 327-333].

ЕОК IC (УДД 4, УУР С)

Комментарии. Эргоспирометрия обычно проводится как тест с максимальной ФН, позволяющий провести дифференциальный диагноз фенотипа ЛАГ в сложных случаях, оценить тяжесть и прогноз пациента. Пациенты с ЛАГ обычно демонстрируют типичный паттерн с низким парциальным давлением диоксида углерода (pCO2) в конце выдоха, высокие вентиляторные эквиваленты для диоксида углерода (VE/VCO2), низкий кислородный пульс (VO2/HR) и низкое пи^02 [327331]. Наибольшей прогностической ценностью обладают такие интегральные показатели эффективности газообмена в легких, как пи^02 и вентиляторные эквиваленты по диоксиду углерода [332]. Значения пи^02 <11,4л/мин/кг и VE/VC02 >45% ассоциированы с низкой выживаемостью у пациентов с ЛАГ[331, 333].

— Рекомендуется исследование уровня NT-proBNP в крови, исследование кислотно-основного состояния и газов крови при постановке диагноза и далее каждые 6-12 мес. или при ухудшении состояния пациента [6, 10, 334-336].

ЕОК IC (УДД 3, УУР B)

Комментарии. Перечень биомаркеров, оцениваемых у пациентов с ЛАГ для стратификации риска, постоянно растет, однако до сих пор BNP и NT-proBNP остаются единственными биомаркерами, которые широко используются в рутинной клинической практике и в клинических исследованиях [334]. Уровень BNP/ NT-proBNP коррелирует с тяжестью дисфункции миокарда и обладает прогностической информацией на момент постановки диагноза и во время последующего наблюдения за пациентом [335]. Концентрация BNP/

NT-proBNP имеет большую вариабельность, поэтому результат следует интерпретировать с учетом клинической ситуации. Явных преимуществ в использовании BNP или NT-proBNP нет. Хотя BNP имеет более тесную корреляционную связь с гемодинамикой МКК и менее зависит от функции почек, NT-proBNP представляется более сильным прогностическим маркером [336].

— Рекомендуется проводить пульсоксиметрию на каждом визите пациента с ЛГ [6, 10].

ЕОК нет (УДД 5, УУР С)

Алгоритм проведения обследования в рамках динамического наблюдения представлен в таблице 16.

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1. Показания для плановой госпитализации

♦ Верификация ЛГ, ее гемодинамического варианта и этиологии;

♦ Выполнение вазореактивного теста (при наличии показаний);

♦ Определение показаний для начала специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ и ее объема;

♦ Определение показаний к трансплантации легких или комплекса сердце-легкие;

♦ Беременность и родоразрешение;

♦ Экстракардиальные хирургические вмешательства;

♦ Неэффективная специфическая терапия на амбулаторном этапе.

6.2. Показания для экстренной госпитализации

♦ Осложнения ЛАГ, требующие интенсивной терапии: декомпенсированная правожелудочковая СН с системной гипотензией и/или олигоурией;

♦ Острая ТЭЛА;

♦ Легочное кровотечение;

♦ Гемодинамически значимые нарушения ритма/ проводимости;

♦ Рецидивирующие синкопальные состояния как проявления синдрома малого выброса.

6.3. Показания к выписке пациента из стационара

♦ Гемодинамическая стабильность пациента, отсутствие потребности в инотропной поддержке и парентеральных диуретиках.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Ключевым фактором, улучшающим прогноз и влияющим на исход пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ, является достижение критериев низкого риска летальности.

Другими важными целями лечения пациентов с ЛГ являются:

— коррекция всех модифицируемых ФР (профилактика интеркуррентных инфекций, предупреждение беременности, оптимальное лечение сопутствующей патологии);

— замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение частоты госпитализаций в связи с ЛАГ путем осуществления регулярного наблюдения и своевременной коррекции симптомов правожелу-дочковой СН, нарушений ритма.

Критерии оценки качества медицинской помощи

При анализе работы ЛПУ с пациентами с ЛГ целесообразно анализировать следующие показатели:

• процент пациентов, которым выполнено адекватное обследование в зависимости от уровня ЛПУ;

• процент пациентов, которым выполнена ЧВКС в экспертном центре до инициации специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ;

• процент пациентов с ИЛАГ/наследственной ЛАГ/лекарственной ЛАГ II-III ФК, которым выполнен вазореактивный тест в экспертном центре до назначения специфической терапии;

• процент пациентов с ЛАГ, получающих объем специфической терапии, соответствующей стратификации риска летальности;

• процент беременных пациенток с ЛАГ, получающих специфическую терапию по рекомендации экспертного центра;

• процент пациентов, перенесших экстракар-диальные хирургические вмешательства в условиях экспертного центра;

• процент пациентов с ЛАГ, наблюдающихся в амбулаторных условиях, у врача-кардиолога-специалиста по ЛАГ;

• процент пациентов, обеспеченных специфической терапией ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ в течение 1 мес. после верификации диагноза ИЛАГ;

• процент пациентов, которым своевременно определены показания к трансплантации легких или сердечно-легочного комплекса;

• процент пациентов с ХТЭЛГ, направленных в экспертный центр для определения показаний к тромбэндартерэктомии, БАПЛА или медикаментозной терапии;

• ответствующего МКБ-10 с указанием ФК ЛГ NYHA/ВОЗ;

• выполнение стандарта обследования в зависимости от уровня медицинского учреждения (табл. 17);

• верификация диагноза или определение дальнейшей маршрутизации пациента;

• проведение стратификации риска летальности пациентов;

Сокращения: ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, МРТ — магнитно-резонансная томография, ЧВКС — чрезвенозная катетеризация сердца, ЭКГ — электрокардиограмма, ЭхоКГ — эхокардиография, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретиче-ский пропептид.

Таблица 17

Выполнение стандарта обследования в зависимости от уровня медицинского учреждения

Наименование медицинской услуги Уровень медицинской скорой помощи Уровень медицинской организации

Регистрация ЭКГ Первичная Региональный

Холтеровское мониторирование ЭКГ Первичная Региональный

Прицельная рентгенография органов грудной клетки Первичная Региональный

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) Первичная Региональный

ЭхоКГ Первичная/специализированная Региональный

ЭхоКГ чреспищеводная Специализированная Региональный

МСКТ органов грудной клетки с внутривенным болюсным контрастированием Специализированная Региональный

Сцинтиграфия легких перфузионная Специализированная Региональный/экспертный центр

Сцинтиграфия легких перфузионная в сочетании со сцинтиграфией легких вентиляционной Специализированная Экспертный центр

Коронарография (при наличии показаний) Специализированная Региональный

Ангиопульмонография Специализированная Региональный/экспертный центр

Стандартное лабораторное обследование Первичная Региональный

Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-2 в крови Первичная +специализированная Региональный

Иммунологические тесты Специализированная Региональный

Генетическое обследование Специализированная Экспертный центр

NT-proBNP Специализированная Региональный

Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, исследование диффузионной способности легких Специализированная Экспертный центр

Полисомнографическое исследование Специализированная Экспертный центр

Бронхоскопия с цитологическим исследованием лаважной жидкости Специализированная Региональный/экспертный центр

МРТ сердца и магистральных сосудов Специализированная Экспертный центр

ЧВКС Специализированная Экспертный центр

Эргоспирометрия Специализированная Экспертный центр

Родоразрешение Специализированная Экспертный центр

Хирургические вмешательства Специализированная Экспертный центр

• обоснованность назначения специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ и ее объема;

• обоснованность проведения хирургического лечения пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ;

• наличие рекомендаций по амбулаторному ведению пациентов;

• своевременность направления беременных пациенток с ЛГ в экспертный центр;

• направление пациента с ЛАГ для выполнения экстракардиальных хирургических вмешательств в экспертный центр.

Критерии экспертного центра

Рекомендуется считать экспертным центром ЛГ центр, отвечающий следующим требованиям [6]:

— наличие мультидисциплинарной команды специалистов (врач-кардиолог, врач-пульмонолог, врач-

рентгенолог, врач-анестезиолог-реаниматолог, врач-ревматолог, психолог);

— возможность быстрого перенаправления в специализированные отделения (ревматология), выполнение тромбэндартерэктомии из легочной артерии, хирургической коррекции ВПС, трансплантации легких или комплекса легкие-сердце;

— динамическое наблюдение не <50 пациентов с верифицированным диагнозом ЛАГ и не <2 новых случаев диагностики ЛАГ или ХТЭЛГ ежемесячно;

— выполнение не <20 вазореактивных тестов в год у пациентов с ИЛАГ, наследственными формами ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с лекарственными препаратами;

— проведение клинических исследований II и III фаз по тематике ЛГ.

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР С)

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 18

№ Критерий качества EOK Класс и уровень УУР УДД Оценка выполнения

1. Выполнено ЭКГ 1С А 2 Да/нет

2. Выполнена эхокардиография 1С А 2 Да/нет

3. Выполнено исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, исследование диффузионной способности легких. При технической невозможности выполнения данного исследования в условиях медицинского учреждения пациент направлен в экспертный центр 1С А 2 Да/нет

4. Выполнена перфузионная сцинтиграфия легких в сочетании со сцинтиграфией легких вентиляционной. При технической невозможности выполнения данного исследования в условиях медицинского учреждения пациент направлен в экспертный центр 1С А 2 Да/нет

5. Выполнена компьютерная томография органов грудной полости 11аС В 2 Да/нет

с внутривенным болюсным контрастированием

6. Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости 1С А 2 Да/нет

(комплексное)

7. Пациент с подозрением на ЛАГ и ХТЭЛГ направлен в экспертный центр для 1С А 2 Да/нет

верифицикации диагноза, стратификации риска и выбора оптимального

метода лечения

8. Направлен в экспертный центр для выполнения ЧВКС 1С А 2 Да/нет

9. В экспертном центре выполнен вазореактивный тест пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ и ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов 1С А 2 Да/нет

10. Пациентам с ЛАГ с недостаточным ответом на начальную монотерапию назначена последовательная комбинированная терапия IB А 2 Да/нет

11. Пациенту с ЛАГ высокого риска летальности назначена комбинированная 11аС А 2 Да/нет

терапия

12. Достигнута цель медикаментозной терапии: низкий риск летальности IC IIА 2 Да/нет

13. Пациент с ХТЭЛГ обсужден на предмет возможности выполнения тромбэндартерэктомии из легочной артерии IC А 2 Да/нет

14. Пациент взят на диспансерное наблюдение IC IIА 2 Да/нет

Сокращения: ЕОК — Европейское общество кардиологов, ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертензия, ЛАГ — легочная артериальная гипер-тензия, УДД — уровень достоверности доказательств, УУР — уровень убедительности рекомендаций, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЧВКС — чрезвенозная катетеризация сердца, ЭКГ — электрокардиография.

Литература/References

1. Howick JH. The Philosophy of Evidence-based Medicine. Wiley. p. 15. ISBN: 978-1-44434266-6.

2. Federal Law No. 323-FZ of 2111.2011 (as amended on 03.04.2017) "On the basics of public health protection in the Russian Federation". (In Russ.) Федеральный закон от 2111.2011 № 323-ФЗ (ред. от 03.04.2017) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации".

3. Epidemiological Dictionary, 4th edition. Edited by John M. Last for the International Epidemiological Association. Moscow, 2009, p. 316. (In Russ.) Эпидемиологический словарь, 4-е издание. Под редакцией Джона М. Ласта для Международной эпидемиологической ассоциации. Москва, 2009, с. 316.

4. Federal Agency for Technical Regulation and Metrology. National Standard of the Russian Federation. GOST R 52379-2005. Good clinical practice. Moscow, 2005. (In Russ.) Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТР 52379-2005. Надлежащая клиническая практика. Москва, 2005.

5. Federal Law No. 61-FZ of 12.04.2010 (as amended on 03.07.2016) "On the circulation of medicines". (In Russ.) Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 03.07.2016) "Об обращении лекарственных средств".

6. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al.; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119. doi:101093/eurheartj/ehv317.

7. Small medical encyclopedia. M.: Medical Encyclopedia. 1991-96 (In Russ.) Малая медицинская энциклопедия. М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. http://dic. academic.ru/dic.nsf/enc_medicine/28878/Синдром.

8. Andreeva NS, Rebrova OYu, Zorin NA, et al. Systems for assessing the reliability of scientific evidence and the credibility of recommendations: comparative characteristics and prospects for unification. Medical technologies. Evaluation and selection. 2012;(4):10-24. (In Russ.) Андреева Н. С., Реброва О. Ю., Зорин Н. А. и др. Системы оценки достоверности научных доказательств и убедительности рекомендаций: сравнительная характеристика и перспективы унификации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2012;(4):10-24.

9. Hoeper MM, Apitz C, Grunig E, et al. Targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018 Dec 1;272S:37-45. doi:101016/j.ijcard.2018.08.082.

10. Galiè N, Channick RN, Frantz RP, et al. Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2019 Jan 24;53(1):1801889. doi:101183/13993003.01889-2018.

11. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019 Jan 24;53(1):1801913. doi:101183/13993003.01913-2018.

12. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J. 2009 Oct;34(4):888-94. doi:10.1183/09031936.00145608.

13. Callan P, Clark AL. Right heart catheterisation: indications and interpretation. Heart. 2016 Jan;102(2):147-57. doi:10.1136/heartjnl-2015-307786.

14. Hemnes AR, Zhao M, West J, et al. Critical Genomic Networks and Vasoreactive Variants in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 15;194(4):464-75. doi:10.1164/rccm.201508-16780c.

15. Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, et al. Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management. Eur Respir J. 2019 Jan 24;53(1):1801916. doi:101l183/13993003.01916-2018.

16. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2006 Sep 26;114(13):1417-31. doi:1011161/CIRCULATI0NAHA1104.503540.

17. Hoeper MM, Ghofrani HA, Grunig E, et al. Pulmonary Hypertension. Dtsch Arztebl Int. 2017 Feb 3;114(5):73-84. doi:10.3238/arztebl.2017.0073.

18. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006 May 1;173(9):1023-30. doi:10.1164/rccm.200510-16680C.

19. Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation. 2010 Jul 13;122(2):164-72. doi:10.1161/CIRCULATI0NAHA.109.898122.

20. Chazova IE, Arkhipova OA, Martynyuk TV. Pulmonary arterial hypertension in Russia: analysis of a six-year follow-up according to the National Register. Therapeutic Archive. 2019;91(1):10-31. (In Russ.) Чазова И. Е., Архипова О. А., Мартынюк Т. В. Легочная артериальная гипертензия в России: анализ шестилетнего наблюдения по данным Национального регистра. Терапевтический архив. 2019;91(1):10-31.

21. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med. 1987 Aug;107(2):216-23. doi:10.7326/0003-4819-107-2-216.

22. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation. 2010 Jul 13;122(2):156-63. doi:1011161/CIRCULATI0NAHA1109.911818.

23. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest. 2010 Feb;137(2):376-87. doi:101378/ chest.09-1140.

24. Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, et al. Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. Int J Cardiol. 2013 Sep 30;168(2):871-80. doi:1011016/j.ijcard.2012110.026.

25. Ling Y, Johnson MK, Kiely DG et al. Changing demographics, epidemiology, and survival of incident pulmonary arterial hypertension: results from the pulmonary hypertension registry of the United Kingdom and Ireland. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Oct 15;186(8):790-6. doi:101164/rccm.201203-0383OC.

26. Rosenkranz S, Lang IM, Blindt R, et al. Pulmonary hypertension associated with left heart disease: Updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018 Dec 1;272S:53-62. doi:101016/j.ijcard.2018.08.080.

27. Mehra P, Mehta V, Sukhija R, et al. Pulmonary hypertension in left heart disease. Arch Med Sci. 2019 Jan;15(1):262-273. doi:10.5114/aoms.2017.68938.

28. Nathan SD, Barbera JA, Gaine SP, et al. Pulmonary hypertension in chronic lung disease and hypoxia. Eur Respir J. 2019 Jan 24;53(1):1801914. doi:10.1183/13993003.01914-2018.

29. Raghu G, Nathan SD, Behr J, et al. Pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis with mild-to-moderate restriction. Eur Respir J. 2015 Nov;46(5):1370-7. doi:10.1183/13993003.01537-2014.

30. Shorr AF, Helman DL, Davies DB, Nathan SD. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur Respir J. 2005 May;25(5): 783-8. doi:10.1183/09031936.05.00083404.

31. Simonneau G, Torbicki A, Dorfmuller P, Kim N. The pathophysiology of chronic throm-boembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2017 Mar 29;26(143):160112. doi:10.1183/16000617.0112-2016.

32. Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy. Eur Respir J. 2013 Apr;41(4):985-90. doi:10.1183/09031936.00201612.

33. Wilkens H, Konstantinides S, Lang IM, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated Recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018 Dec 1;272S:69-78. doi:101016/j.ijcard.2018.08.079.

34. Chazova IE, Martynyuk TV, Valieva ZS, et al. Assessment of the burden of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in the Russian Federation. Therapeutic Archive. 2018;(9):101-9. (In Russ.) Чазова И. Е., Мартынюк Т. В., Валиева З. С. и др. Оценка бремени хронической тромбоэмболической легочной гипертензии в Российской Федерации. Терапевтический архив. 2018;(9):101-9.

35. Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur Respir J. 2019 Jan 24;53(1):1801887. doi:10.1183/13993003.01887-2018.

36. Chaudhary KR, Taha M, Cadete VJ, et al. Proliferative Versus Degenerative Paradigms in Pulmonary Arterial Hypertension: Have We Put the Cart Before the Horse? Circ Res. 2017 Apr 14;120(8):1237-1239. doi:1011161/CIRCRESAHA1116.310097.

37. Olschewski A, Berghausen EM, Eichstaedt CA, et al. Pathobiology, pathology and genetics of pulmonary hypertension: Update from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018 Dec 1;272S:4-10. doi:10.1016/j.ijcard.2018.09.070.

38. Rosenkranz S, Gibbs JS, Wächter R, et al. Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016 Mar 21;37(12):942-54. doi:10.1093/eurheartj/ehv512.

39. Avdeev SN. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Systemic hypertension. 2004;1:5-11. (In Russ.) Авдеев С. Н. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких. Системные гипертензии. 2004;1:5-11.

40. Klinger JR. Group III Pulmonary Hypertension: Pulmonary Hypertension Associated with Lung Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Treatments. Cardiol Clin. 2016 Aug;34(3):413-33. doi:101016/j.ccl.2016.04.003.

41. Awdish R, Cajigas H. Definition, epidemiology and registries of pulmonary hypertension. Heart Fail Rev. 2016 May;21(3):223-8. doi:101007/s10741-015-9510-y.

42. Chazova IE, Arkhipova OA, Valieva ZS, et al. Pulmonary hypertension in Russia: the first results of the national register. Therapeutic Archive. 2014;86(9):56-64. (In Russ.) Чазова И. Е., Архипова О. А., Валиева З. С. и др. Легочная гипертензия в России: первые результаты национального регистра. Терапевтический архив. 2014;86(9):56-64.

43. Frost A, Badesch D, Gibbs JSR, et al. Diagnosis of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019 Jan 24;53(1):1801904. doi:101183/13993003.01904-2018.

44. Simakova MA, Shloido EA, Zverev DA, et al. Recurrent pulmonary hemorrhage in a pregnant woman with idiopathic pulmonary arterial hypertension: a clinical case and literature review. Pulmonology. 2014;(5):114-9. (In Russ.) Симакова М. А., Шлойдо Е. А., Зверев Д. А. и др. Рецидивирующее легочное кровотечение у беременной с идио-патической легочной артериальной гипертензией: клинический случай и обзор литературы. Пульмонология. 2014;(5):114-9.

45. Broberg CS, Ujita M, Prasad S, et al. Pulmonary arterial thrombosis in eisenmenger syndrome is associated with biventricular dysfunction and decreased pulmonary flow velocity. J Am Coll Cardiol. 2007 Aug 14;50(7):634-42. doi:10.1016/j.jacc.2007.04.056.

46. Chazova IE, Avdeev SN, Tsareva NA, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Therapeutic Archive. 2014;(9):4-23. (In Russ.) Чазова И. Е., Авдеев С. Н., Царева Н. А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевтический архив. 2014;(9):4-23.

47. Keeling D, Mackie I, Moore GW, et al.; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol. 2012 Apr;157(1):47-58. doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09037.x.

48. Basyal B, Jarrett H, Barnett CF. Pulmonary Hypertension in HIV. Can J Cardiol. 2019 Mar;35(3):288-298. doi:10.1016/j.cjca.2019.01.005.

49. Bonderman D, Wexberg P, Martischnig AM, et al. A noninvasive algorithm to exclude pre-capillary pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2011 May;37(5):1096-103. doi:10.1183/09031936.00089610.

50. Rich JD, Thenappan T, Freed B, et al. QTc prolongation is associated with impaired right ventricular function and predicts mortality in pulmonary hypertension. Int J Cardiol. 2013 Aug 10;167(3):669-76. doi:10.1016/j.ijcard.2012.03.071.

51. Sun PY, Jiang X, Gomberg-Maitland M, et al. Prolonged QRS duration: a new predictor of adverse outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest. 2012 Feb;141(2):374-380. doi:10.1378/chest.10-3331.

52. Mercurio V, Peloquin G, Bourji KI, et al. Pulmonary arterial hypertension and atrial arrhythmias: incidence, risk factors, and clinical impact. Pulm Circ. 2018 Apr-Jun;8(2):2045894018769874. doi:10.1177/2045894018769874.

53. Olsson KM, Nickel NP, Tongers J, Hoeper MM. Atrial flutter and fibrillation in patients with pulmonary hypertension. Int J Cardiol. 2013 Sep 1;167(5):2300-5. doi:101016/j. ijcard.2012.06.024.

54. Milne EN. Forgotten gold in diagnosing pulmonary hypertension: the plain chest radiograph. Radiographics. 2012 Jul-Aug;32(4):1085-7. doi:10.1148/rg.324125021.

55. Trip P, Nossent EJ, de Man FS, et al. Severely reduced diffusion capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension: patient characteristics and treatment responses. Eur Respir J. 2013 Dec;42(6):1575-85. doi:10.1183/09031936.00184412.

56. Hoeper MM, Pletz MW, Golpon H, Welte T. Prognostic value of blood gas analyses in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2007 May;29(5):944-50. doi:10.1183/09031936.00134506.

57. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, Wasserman K. Pulmonary function in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2003 Mar 19;41(6):1028-35. doi:10.1016/s0735-1097(02)02964-9.

58. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005 Nov;26(5):948-68. doi:10.1183/09031936.05.00035205.

59. Hadinnapola C, Bleda M, Haimel M, et al.; NIHR BioResource-Rare Diseases Consortium; UK National Cohort Study of Idiopathic and Heritable PAH, Gräf S, Morrell NW. Phenotypic Characterization of EIF2AK4 Mutation Carriers in a Large Cohort of Patients Diagnosed Clinically With Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2017 Nov 21;136(21):2022-2033. doi:101161/CIRCULATI0NAHA117.028351.

60. Jilwan FN, Escourrou P, Garcia G, et al. High occurrence of hypoxemic sleep respiratory disorders in precapillary pulmonary hypertension and mechanisms. Chest. 2013;143(1):47-55. doi:10.1378/chest.11-3124.

61. Rafanan AL, Golish JA, Dinner DS, et al. Nocturnal hypoxemia is common in primary pulmonary hypertension. Chest. 2001;120(3):894-9. doi:10.1378/chest.120.3.894.

62. Castro-Anon O, Golpe R, Pérez-de-Llano LA, et al. Haemodynamic effects of non-invasive ventilation in patients with obesity-hypoventilation syndrome. Respirology. 2012;17(8):1269-74. doi:10.1111/j.1440-1843.2012.02252.x.

63. Masa JF, Corral J, Caballero C, et al. Non-invasive ventilation in obesity hypoventilation syndrome without severe obstructive sleep apnoea. Thorax. 2016;71 (10):899-906. doi:10.1136/thoraxjnl-2016-208501.

64. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015; 16(3):233-70. doi: 101093/ehjci/jev014. Erratum in: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016;17(4):412. Erratum in: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016;17(9):969.

65. Magnino C, Omedè P, Avenatti E, et al.; RIGHT1 Investigators. Inaccuracy of Right Atrial Pressure Estimates Through Inferior Vena Cava Indices. Am J Cardiol. 2017;120(9):1667-73. doi:101016/j.amjcard.2017.07.069.

66. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(7):685-713; quiz 786-8. doi:101016/j.echo.2010.05.010.

67. Focardi M, Cameli M, Carbone SF, et al. Traditional and innovative echocardiographic parameters for the analysis of right ventricular performance in comparison with cardiac magnetic resonance. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(1):47-52. doi:10.1093/ ehjci/jeu156.

68. Hellenkamp K, Unsöld B, Mushemi-Blake S, et al. Echocardiographic Estimation of Mean Pulmonary Artery Pressure: A Comparison of Different Approaches to Assign the Likelihood of Pulmonary Hypertension. J Am Soc Echocardiogr. 2018;31(1):89-98. doi:10.1016/j.echo.2017.09.009.

69. Kaemmerer H, Apitz C, Brockmeier K et al. Pulmonary hypertension in adults with congenital heart disease: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018;272S:79-88. doi:10.1016/j.ijcard.2018.08.078.

70. Stout KK, Daniels CJ, Aboulhosn JA, et al. 2018 AHA/ACC Guideline for the Management of Adults With Congenital Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(14):e637-e697. doi:10.1161/CIR.0000000000000602. Erratum in: Circulation. 2019;139(14):e831-e832.

71. Kim NH, Delcroix M, Jais X, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801915. doi:101183/13993003.01915-2018.

72. Tunariu N, Gibbs SJ, Win Z, et al. Ventilation-perfusion scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl Med. 2007;48(5):680-4. doi:10.2967/ jnumed.106.039438.

73. Leblanc M, Leveillée F, Turcotte E. Prospective evaluation of the negative predictive value of V/Q SPECT using 99mTc-Technegas. Nucl Med Commun. 2007;28(8):667-72. doi:10.1097/MNM.0b013e32827a8e99.

74. Grüning T, Drake BE, Farrell SL, Nokes T. Three-year clinical experience with VQ SPECT for diagnosing pulmonary embolism: diagnostic performance. Clin Imaging. 2014;38(6):831-5. doi:10.1016/j.clinimag.2014.04.003.

75. Meng JJ, Zhang LJ, Wang Q, et al. [A comparison of ventilation/perfusion single photon emission CT and CT pulmonary angiography for diagnosis of pulmonary embolism]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2013;36(3):177-81. Chinese.

76. Lau EM, Bailey DL, Bailey EA, et al. Pulmonary hypertension leads to a loss of gravity dependent redistribution of regional lung perfusion: a SPECT/CT study. Heart. 2014;100(1):47-53. doi:10.1136/heartjnl-2013-304254.

77. Rajaram S, Swift AJ, Telfer A, et al. 3D contrast-enhanced lung perfusion MRI is an effective screening tool for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from the ASPIRE Registry. Thorax. 2013;68(7):677-8. doi:101136/thoraxjnl-2012-203020.

78. Johns CS, Swift AJ, Rajaram S, et al. Lung perfusion: MRI vs. SPECT for screening in suspected chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Magn Reson Imaging. 2017;46(6):1693-7. doi:10.1002/jmri.25714.

79. Rajaram S, Swift AJ, Condliffe R, et al. CT features of pulmonary arterial hypertension and its major subtypes: a systematic CT evaluation of 292 patients from the ASPIRE Registry. Thorax. 2015;70(4):382-7. doi:101136/thoraxjnl-2014-206088.

80. Tan RT, Kuzo R, Goodman LR, et al. Utility of CT scan evaluation for predicting pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Medical College of Wisconsin Lung Transplant Group. Chest. 1998;1 13(5): 1250-6. doi:10.1378/ chest.113.5.1250.

81. Shen Y, Wan C, Tian P, et al. CT-base pulmonary artery measurement in the detection of pulmonary hypertension: a meta-analysis and systematic review. Medicine (Baltimore). 2014;93(27):e256. doi:10.1097/MD.0000000000000256.

82. Resten A, Maitre S, Humbert M, et al. Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusive disease. AJR Am J Roentgenol. 2004; 183(1 ):65-70. doi:10.2214/ajr.183.1.1830065.

83. Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. 2009;33(1):189-200. doi:10.1183/09031936.00090608.

84. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2004;23(4):637-48. doi:10.1183/09031936.04.00079704.

85. Reichelt A, Hoeper MM, Galanski M, Keberle M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: evaluation with 64-detector row CT versus digital substraction angiography. Eur J Radiol. 2009;71(1):49-54. doi:10.1016/j.ejrad.2008.03.016.

86. Martynyuk TV, Nakonechnikov SN, Chazova IE. On the way to optimize approaches to the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Consilium Medicum. 2016;(5):53-8. (In Russ.) Мартынюк Т.В., Наконечников С. Н., Чазова И. Е. На пути оптимизации подходов к лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Oonsilium Medicum. 2016;(5):53-8.

87. Marukyan NV, Simakova MA, Karpova DV, et al. Reperfusion pulmonary edema as a complication of balloon angioplasty of the pulmonary artery in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension Phlebology. 2017;11(4):243-8. (In Russ.) Марукян Н. В., Симакова М. А., Карпова Д. В. и др. Реперфузионный отек легкого как осложнение баллонной ангиопластики легочной артерии у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией Флебология. 2017;11(4):243-8.

88. Giordano J, Khung S, Duhamel A, et al. Lung perfusion characteristics in pulmonary arterial hypertension (PAH) and peripheral forms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (pCTEPH): Dual-energy CT experience in 31 patients. Eur Radiol. 2017;27(4):1631-9. doi:10.1007/s00330-016-4500-6.

89. Fukui S, Ogo T, Morita Y, et al. Right ventricular reverse remodelling after balloon pulmonary angioplasty. Eur Respir J. 2014;43(5):1394-402. doi:10.1183/09031936.00012914.

90. Nawaz A, Litt HI, Stavropoulos SW, et al. Digital subtraction pulmonary arteriography versus multidetector CT in the detection of pulmonary arteriovenous malformations. J Vasc Interv Radiol. 2008;19(11):1582-8. doi:101016/j.jvir.2008.07011.

91. Peacock AJ, Vonk Noordegraaf A. Cardiac magnetic resonance imaging in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev. 2013;22(130):526-34. doi:10.1183/09059180.00006313.

92. Swift AJ, Rajaram S, Condliffe R, et al. Diagnostic accuracy of cardiovascular magnetic resonance imaging of right ventricular morphology and function in the assessment of suspected pulmonary hypertension results from the ASPIRE registry. J Cardiovasc Magn Reson. 2012;14(1):40. doi:101186/1532-429X-14-40.

93. Swift AJ, Rajaram S, Hurdman J, et al. Noninvasive estimation of PA pressure, flow, and resistance with CMR imaging: derivation and prospective validation study from the ASPIRE registry. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6(10):1036-47. doi: 101016/j. jcmg.2013.01.013.

94. Simakova MA, Ryzhkov AV, Kazymly AV, et al. Prospects of using indicators of pulmonary artery stiffness to assess the prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension. Therapeutic Archive. 2018;90(1):86-92. (In Russ.) Симакова М. А., Рыжков А. В., Казымлы А. В. и др. Перспективы использования показателей жесткости легочной артерии для оценки прогноза пациентов с легочной артериальной гипертензией. Терапевтический архив. 2018;90(1):86-92.

95. van Wolferen SA, Marcus JT, Boonstra A, et al. Prognostic value of right ventricular mass, volume, and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2007;28(10):1250-7. doi:10.1093/eurheartj/ehl477.

96. Peacock AJ, Crawley S, McLure L, et al. Changes in right ventricular function measured by cardiac magnetic resonance imaging in patients receiving pulmonary arterial hypertension-targeted therapy: the EURO-MR study. Circ Cardiovasc Imaging. 2014;7(1 ): 107-14. doi:101161/CIRCIMAGING113.000629. Erratum in: Circ Cardiovasc Imaging. 2017 Feb;10(2).

97. van de Veerdonk MC, Kind T, Marcus JT, et al. Progressive right ventricular dysfunction in patients with pulmonary arterial hypertension responding to therapy. J Am Coll Cardiol. 2011;58(24):2511-9. doi:101016/j.jacc.2011.06.068.

98. Ley S, Kauczor HU, Heussel CP, et al. Value of contrast-enhanced MR angiography and helical CT angiography in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Radiol. 2003;13(10):2365-71. doi:101007/s00330-003-1878-8.

99. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension. Swiss Med Wkly. 2003;133(11-12):163-9.

100. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol. 2006;48(12):2546-52. doi:10.1016/j.jacc.2006.07.061.

101. Kovacs G, Avian A, Pienn M, et al. Reading pulmonary vascular pressure tracings. How to handle the problems of zero leveling and respiratory swings. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(3):252-7. doi:10.1164/rccm.201402-0269PP.

102. Lammi MR, Saketkoo LA, Gordon JK, Steen VD. Changes in hemodynamic classification over time are common in systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: insights from the PHAROS cohort. Pulm Circ. 2018;8(2):2045893218757404. doi:10. 1177/2045893218757404.

103. Frost AE, Farber HW, Barst RJ, et al. Demographics and outcomes of patients diagnosed with pulmonary hypertension with pulmonary capillary wedge pressures 16 to 18 mm Hg: insights from the REVEAL Registry. Chest. 2013;143(1):185-95. doi:10.1378/chest.11-1387.

104. Abraham WT, Adamson PB, Bourge RC, et al.; CHAMPION Trial Study Group. Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: a randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9766):658-66. doi:101016/S0140-6736(11)60101-3. Erratum in: Lancet. 2012;379(9814):412.

105. Prasad A, Hastings JL, Shibata S, et al. Characterization of static and dynamic left ventricular diastolic function in patients with heart failure with a preserved ejection fraction. Circ Heart Fail. 2010;3(5):617-26. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.867044.

106. Fujimoto N, Borlaug BA, Lewis GD, et al. Hemodynamic responses to rapid saline loading: the impact of age, sex, and heart failure. Circulation. 2013;127(1):55-62. doi:101161/ CIRCULATI0NAHA.112.111302.

107. Fox BD, Shimony A, Langleben D, et al. High prevalence of occult left heart disease in scleroderma-pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2013;42(4):1083-91. doi:10.1183/ 09031936.00091212.

108. Robbins IM, Hemnes AR, Pugh ME, et al. High prevalence of occult pulmonary venous hypertension revealed by fluid challenge in pulmonary hypertension. Circ Heart Fail. 2014;7(1):116-22. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000468.

109. Vachiéry JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Eur Respir J. 2019;53(1):1801897. doi:101183/13993003.01897-2018.

110. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, et al. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail. 2010;3(5):588-95. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.930701.

111. Hager WD, Collins I, Tate JP, et al. Exercise during cardiac catheterization distinguishes between pulmonary and left ventricular causes of dyspnea in systemic sclerosis patients. Clin Respir J. 2013;7(3):227-36. doi:10.1111/j.1752-699X.2012.00310.x.

112. Maor E, Grossman Y, Balmor RG, et al. Exercise haemodynamics may unmask the diagnosis of diastolic dysfunction among patients with pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail. 2015;17(2):151-8. doi:101l002/ejhf1l98.

113. Hoeper MM, Maier R, Tongers J, et al. Determination of cardiac output by the Fick method, thermodilution, and acetylene rebreathing in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):535-41. doi:10.1164/ajrccm.160.2.9811062.

114. Opitz CF, Blindt R, Blumberg F, et al. Pulmonary hypertension: Hemodynamic evaluation. Updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011. Int J Cardiol. 2011;154 Suppl 1:S13-9. doi:101016/S0167-5273(11)70489-2.

115. Grünig E, Benjamin N, Krüger U, et al. General measures and supportive therapy for pulmonary arterial hypertension: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018;272S:30-6. doi:10.1016/j.ijcard. 2018.08.085.

116. Hoeper MM, Olschewski H, Ghofrani HA, et al. A comparison of the acute hemody-namic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension. German PPH study group. J Am Coll Cardiol. 2000;35(1):176-82. doi:10.1016/s0735-1097(99)00494-5.

117. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al. EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlu-sive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet. 2014;46(1):65-9. doi:10.1038/ng.2844.

118. Benza RL, Gomberg-Maitland M, Miller DP, et al. The REVEAL Registry risk score calculator in patients newly diagnosed with pulmonary arterial hypertension. Chest. 2012;141(2):354-62. doi:10.1378/chest.11-0676.

119. Escribano-Subias P, Blanco I, Lopez-Meseguer M, et al.; REHAP investigators. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur Respir J. 2012;40(3):596-603. doi:10.1183/09031936.00101211.

120. Lee WT, Ling Y, Sheares KK, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension in the UK. Eur Respir J. 2012;40(3):604-11. doi:10.1183/09031936.00196611.

121. Medrek SK, Sahay S. Ethnicity in Pulmonary Arterial Hypertension: Possibilities for Novel Phenotypes in the Age of Personalized Medicine. Chest. 2018;153(2):310-20. doi:10.1016/j.chest.2017.08.1159.

122. Talwar A, Sahni S, Talwar A, et al. Socioeconomic status affects pulmonary hypertension disease severity at time of first evaluation. Pulm Circ. 2016;6(2):191-5. doi:10.1086/686489.

123. Wu WH, Yang L, Peng FH, et al. Lower socioeconomic status is associated with worse outcomes in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(3):303-10. doi:10.1164/rccm.201207-1290OC.

124. Launay D, Sitbon O, Hachulla E, et al. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Ann Rheum Dis. 2013;72(12):1940-6. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202489.

125. Poms AD, Turner M, Farber HW, et al. Comorbid conditions and outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension: a REVEAL registry analysis. Chest. 2013;144(1):169-76. doi:10.1378/chest.11-3241.

126. Savarese G, Paolillo S, Costanzo P, et al. Do changes of 6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmonary arterial hypertension? A meta-analysis of 22 randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2012;60(13):1192-201. doi:10.1016/j. jacc.2012.01.083.

127. Kazymly AV, Berezina AV, Ryzhkov AV, et al. Cardiopulmonary testing as a method for assessing the severity of patients with precapillary pulmonary hypertension. Kardiologija. 2014;54(12):22-8. (In Russ.) Казымлы А. В., Березина А. В., Рыжков А. В. и др. Кардиопульмональное тестирование как метод оценки степени тяжести пациентов с прекапиллярной легочной гипертензией. Кардиология. 2014;54(12):22-8.

128. Kylhammar D, Kjellström B, Hjalmarsson C, et al. A comprehensive risk stratification at early follow-up determines prognosis in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(47):4175-81. doi:10.1093/eurheartj/ehx257.

129. Hoeper MM, Kramer T, Pan Z, et al. Mortality in pulmonary arterial hypertension: prediction by the 2015 European pulmonary hypertension guidelines risk stratification model. Eur Respir J. 2017;50(2):1700740. doi:10.1183/13993003.00740-2017.

130. Boucly A, Weatherald J, Savale L, et al. Risk assessment, prognosis and guideline implementation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2017;50(2):1700889. doi:10.1183/13993003.00889-2017.

131. Hoeper MM, Pittrow D, 0pitz C, et al. Risk assessment in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2018;51(3):1702606. doi:10.1183/13993003.02606-2017.

132. Löwe B, Gräfe K, Ufer C, et al. Anxiety and depression in patients with pulmonary hypertension. Psychosom Med. 2004;66(6):831-6. doi:10.1097/01.psy.0000145593.37594.39.

133. Alekhin AN, Andreeva EV, Trifonova EA, et al. Social and psychological adaptation of patients with Eisenmenger syndrome. Scientific notes of the Lesgaft Institute. 2012;91 (9): 14-22. (In Russ.) Алехин А. H., Андреева E. В., Трифонова E.А. и др. Социальная и психологическая адаптация пациентов с синдромом Эйзенменгера. Hаyчные заметки института Лесгафта. 2012;91(9):14-22.

134. Morris NR, Kermeen FD, Holland AE. Exercise-based rehabilitation programmes for pulmonary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 1 (1 ):CD011285. doi:10.1002/14651858.CD011285.pub2.

135. Chia KS, Wong PK, Faux SG, et al. The benefit of exercise training in pulmonary hypertension: a clinical review. Intern Med J. 2017;47(4):361-9. doi:10.1111/imj.13159.

136. Ehlken N, Lichtblau M, Klose H, et al. Exercise training improves peak oxygen consumption and haemodynamics in patients with severe pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: a prospective, randomized, controlled trial. Eur Heart J. 2016;37(1):35-44. doi:10.1093/eurheartj/ehv337.

137. Yuan P, Yuan XT, Sun XY, et al. Exercise training for pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2015;178:142-6. doi:10.1016/j.ijcard.2014.10.161.

138. Pandey A, Garg S, Khunger M, et al. Efficacy and Safety of Exercise Training in Chronic Pulmonary Hypertension: Systematic Review and Meta-Analysis. Circ Heart Fail. 2015;8(6):1032-43. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002130. Erratum in: Circ Heart Fail. 2015;8(6):1143.

139. Buys R, Avila A, Cornelissen VA. Exercise training improves physical fitness in patients with pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. BMC Pulm Med. 2015;15:40. doi:10.1186/s12890-015-0031-1.

140. Steppan J, Diaz-Rodriguez N, Barodka VM, et al. Focused Review of Perioperative Care of Patients with Pulmonary Hypertension and Proposal of a Perioperative Pathway. Cureus. 2018;10(1):e2072. doi:10.7759/cureus.2072.

141. Thangamathesvaran L, Armenia SJ, Merchant AM. The effect of pulmonary hypertension on inpatient outcomes of laparoscopic procedures. Updates Surg. 2018;70(4):521-8. doi:10.1007/s13304-018-0556-y.

142. Pilkington SA, Taboada D, Martinez G. Pulmonary hypertension and its management in patients undergoing non-cardiac surgery. Anaesthesia. 2015;70(1):56-70. doi: 10.1111/ anae.12831.

143. Sarkar MS, Desai PM. Pulmonary hypertension and cardiac anesthesia: Anesthesiologist's perspective. Ann Card Anaesth. 2018;21(2):116-22. doi:10.4103/aca.ACA_123_17.

144. Díaz-Gómez JL, Ripoll JG, Mira-Avendano I, et al. Multidisciplinary Perioperative Management of Pulmonary Arterial Hypertension in Patients Undergoing Noncardiac Surgery. South Med J. 2018;111(1):64-73. doi:10.14423/SMJ.0000000000000755.

145. Pulmonary hypertension. Edited by S. N. Avdeev. Moscow. GE0TAR-Media. 2019. 608 p. (In Russ.) Легочная гипертензия. Под редакцией С. H. Авдеева. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2019. 608 с.

146. Klinger JR, Elliott CG, Levine DJ, et al. Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension in Adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2019;155(3):565-86. doi:10.1016/j.chest.2018.11.030.

147. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation. 1984;70(4):580-7. doi:10.1161/01. cir.70.4.580.

148. Bjornsson J, Edwards WD. Primary pulmonary hypertension: a histopathologic study of 80 cases. Mayo Clin Proc. 1985;60(1):16-25. doi:10.1016/s0025-6196(12)65277-x.

149. Preston IR, Roberts KE, Miller DP, et al. Effect of Warfarin Treatment on Survival of Patients With Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) in the Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management (REVEAL). Circulation. 2015;132(25):2403-11. doi:10.1161/CIRCULATI0NAHA.115.018435.

150. Ngian GS, Stevens W, Prior D, et al. Predictors of mortality in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a cohort study. Arthritis Res Ther. 2012;14(5):R213. doi:10.1186/ar4051.

151. 0lsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (C0MPERA). Circulation. 2014;129(1):57-65. doi:10.1161/CIRCULATI0NAHA.113.004526.

152. Said K. Anticoagulation in pulmonary arterial hypertension: Contemporary data from C0MPERA registry. Glob Cardiol Sci Pract. 2014;2014(2):48-52. doi:10.5339/ gcsp.2014.25.

153. Roldan T, Rios JJ, Villamañan E, Waxman AB. Complications associated with the use of oral anticoagulation in patients with pulmonary arterial hypertension from two referral centers. Pulm Circ. 2017;7(3):692-701. doi:10.1177/2045893217721903.

154. Sandoval J, Santos LE, Cordova J, et al. Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome impact long-term sun/ival? Congenit Heart Dis. 2012;7(3):268-76. doi:10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x.

155. Goncharova NS, Simakova MA, Moiseeva OM. Antithrombotic therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Arterial hypertension. 2019;25(1 ):25-33. (In Russ.) Гончарова Н. С., Симакова М. А., Моисеева О. М. Антитромботическая терапия у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 2019;25(1):25-33.

156. Ammash N, Warnes CA. Cerebrovascular events in adult patients with cyanotic congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 1996;28(3):768-72. doi:10.1016/0735-1097(96)00196-9.

157. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-962. doi:101l093/eurheai1j/ehw210.

158. Jentzer JC, Mathier MA. Pulmonary Hypertension in the Intensive Care Unit. J Intensive Care Med. 2016;31(6):369-85. doi:10.1177/0885066615583652.

159. Condliffe R, Kiely DG. Critical care management of pulmonary hypertension. BJA Education. 2017;17(7):228-34.

160. Rhodes CJ, Wharton J, Howard L, et al. Iron deficiency in pulmonary arterial hypertension: a potential therapeutic target. Eur Respir J. 2011;38(6):1453-60. doi:10.1183/09031936.00037711.

161. Rajdev A, Garan H, Biviano A. Arrhythmias in pulmonary arterial hypertension. Prog Cardiovasc Dis. 2012;55(2):180-6. doi:101016/j.pcad.2012.06.002.

162. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992;327(2):76-81. doi:10.1056/NEJM199207093270203.

163. Olschewski H. Inhaled iloprost for the treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2009;18(111):29-34. doi:101183/09059180.00011111.

164. Opitz CF, Wensel R, Winkler J, et al. Clinical efficacy and survival with first-line inhaled iloprost therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2005;26(18):1895-902. doi:10.1093/eurheartj/ehi283.

165. Hoeper MM, Leuchte H, Halank M, et al. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2006;28(4):691-4. doi:10.1183/09031936.06.00057906.

166. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, T et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(11):1257-63. doi:101164/rccm.200603-3580C.

167. Frost AE, the STEP investigators. STEP-open label extension: long-term benefits of inhaled iloprost (ILO) addition to bosentan for treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). Am J Respir Crit Care Med. 2007;175: Suppl., A1001.

168. Zheng Y, Yang T, Chen G, et al. Prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of survival outcomes. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(1):13-21. doi:10.1007/s00228-013-1583-8.

169. Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, et al. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016;68(2):357-418. doi:10.1124/pr.115.011833.

170. Miyagawa K, Emoto N. Current state of endothelin receptor antagonism in hypertension and pulmonary hypertension. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2014;8(5):202-16. doi:101177/1753944714541511.

171. Aversa M, Porter S, Granton J. Comparative safety and tolerability of endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Drug Saf. 2015;38(5):419-35. doi:10.1007/s40264-015-0275-y.

172. Galié N, Badesch D, Oudiz R, et al. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2005;46(3):529-35. doi:10.1016/j.jacc.2005.04.050.

173. Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al.; Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Studies (ARIES) Group. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008;117(23):3010-9. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.742510.

174. McGoon MD, Frost AE, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver function test abnormalities. Chest. 2009;135(1):122-9. doi:101378/chest.08-1028.

175. Rivera-Lebron BN, Risbano MG. Ambrisentan: a review of its use in pulmonary arterial hypertension. Ther Adv Respir Dis. 2017;11(6):233-44. doi:10.1177/1753465817696040.

176. Vachiéry JL, Hoeper MM, Peacock AJ, et al. Ambrisentan use for pulmonary arterial hypertension in a post-authorization drug registry: The VOLibris Tracking Study. J Heart Lung Transplant. 2017;36(4):399-406. doi:10.1016/j.healun.2016.04.013.

177. Shapiro S, Pollock DM, Gillies H, et al. Frequency of edema in patients with pulmonary arterial hypertension receiving ambrisentan. Am J Cardiol. 2012;110(9): 1373-7. doi:10.1016/j.amjcard.2012.06.040.

178. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2001;358(9288):1119-23. doi:101016/S0140-6736(01)06250-X.

179. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J. 2004;24(3):353-9. doi:10. 1183/09031936.04.00028404.

180. Galiè N, Rubin Lj, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9630):2093-100. doi:10.1016/S0140-6736(08)60919-8.

181. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al.; Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006;114(1):48-54. doi:1011161/CIRCULATIONAHA1106.630715.

182. Provencher S, Sitbon O, Humbert M, et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2006;27(5):589-95. doi:10.1093/eurheartj/ehi728.

183. Fattinger K, Funk C, Pantze M, et al.The endothelin antagonist bosentan inhibits the canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(4):223-31. doi:10.1067/mcp.2001.114667.

184. McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani HA, et al. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2015;46(2):405-13. doi:10.1183/13993003.02044-2014.

185. Iglarz M, Binkert C, Morrison K, et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):736-45. doi:10.1124/jpet.108.142976.

186. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al.; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-18. doi:10.1056/NEJMoa1213917.

187. Channick RN, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Effect of macitentan on hospitalizations: results from the SERAPHIN trial. JACC Heart Fail. 2015;3(1):1-8. doi:10.1016/j. jchf.2014.07.013.

188. Sitbon O, Bosch J, Cottreel E, et al. Macitentan for the treatment of portopulmonary hypertension (PORTICO): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Respir Med. 2019;7(7):594-604. doi:10.1016/S2213-2600(19)30091-8.

189. Grünig E, Ohnesorge J, Benjamin N, et al. Plasma Drug Concentrations in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension on Combination Treatment. Respiration. 2017;94(1):26-37. doi:101159/000470916.

190. Chrysant SG. Effectiveness and safety of phosphodiesterase 5 inhibitors in patients with cardiovascular disease and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2013;15(5):475-83. doi:10.1007/s11906-013-0377-9.

191. Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al.; Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353(20):2148-57. doi:10.1056/NEJMoa050010. Erratum in: N Engl J Med. 2006;354(22):2400-1.

192. Sastry BK, Narasimhan C, Reddy NK, Raju BS. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Am Coll Cardiol. 2004;43(7):1149-53. doi:1011016/j.jacc.200310.056.

193. Iversen K, Jensen AS, Jensen TV, et al. Combination therapy with bosentan and silde-nafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur Heart J. 2010;31(9):1124-31. doi:1011093/eurheartj/ehq011.

194. Singh TP, Rohit M, Grover A, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J. 2006;151(4):851.e1-5. doi:10.1016/j.ahj.2005.09.006.

195. Martynyuk TV, Chazova IE. The role of sildenafil in the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension. Systemic hypertension. 2012;(2):23-9. (In Russ.) Мартынюк Т. В., Чазова И. Е. Роль силденафила в лечении пациентов легочной артериальной гипер-тензией. Системные гипертензии. 2012;(2):23-9.

196. Ghofrani HA, Humbert M, Langleben D, et al. Riociguat: Mode of Action and Clinical Development in Pulmonary Hypertension. Chest. 2017;151 (2):468-80. doi: 101016/j. chest.2016.05.024.

197. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al.; PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-40. doi:10.1056/NEJMoa1209655.

198. Ghofrani HA, Grimminger F, Grünig E, et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016;4(5):361-71. doi:10.1016/S2213-2600(16)30019-4.

199. Simonneau G, Torbicki A, Hoeper MM, et al. Selexipag: an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2012;40(4):874-80. doi:101183/09031936.00137511.

200. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al.; GRIPHON Investigators. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015;373(26):2522-33. doi:101056/ NEJMoa1503184.

201. Lang I, Gaine S, Galie N, et al. Effect of selexipag on long term outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) receiving one, two or no PAH therapies at baseline: results from the GRIPHON study [abstract 2365]. Eur Heart J. 2015;36(suppl 1):381-2.

202. Fox BD, Shtraichman O, Langleben D, et al. Combination Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension: A Systematic Review and Meta-analysis. Can J Cardiol. 2016;32(12):1520-30. doi:10.1016/j.cjca.2016.03.004.

203. Lajoie AC, Lauzière G, Lega JC, et al. Combination therapy versus monotherapy for pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis. Lancet Respir Med. 2016;4(4):291-305. doi: 101016/S2213-2600(16)00027-8. Erratum in: Lancet Respir Med. 2016;4(6):e34.

204. Pan J, Lei L, Zhao C. Comparison between the efficacy of combination therapy and monotherapy in connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(6):1095-102.

205. Vachiéry JL, Galiè N, Barbera JA, et al.; AMBITION Study Group. Initial combination therapy with ambrisentan + tadalafil on pulmonary arterial hypertension-related hospitalization in the AMBITION trial. J Heart Lung Transplant. 2019;38(2):194-202. doi:10.1016/j.healun.2018.11.006.

206. Coghlan JG, Channick R, Chin K, et al. Targeting the Prostacyclin Pathway with Selexipag in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension Receiving Double Combination Therapy: Insights from the Randomized Controlled GRIPHON Study. Am J Cardiovasc Drugs. 2018;18(1):37-47. doi:10.1007/s40256-017-0262-z.

207. Sitbon O, Jaïs X, Savale L, Cottin V, et al. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study. Eur Respir J. 2014;43(6):1691-7. doi:10.1183/09031936.00116313.

208. Burks M, Stickel S, Galiè N. Pulmonary Arterial Hypertension: Combination Therapy in Practice. Am J Cardiovasc Drugs. 2018;18(4):249-57. doi:10.1007/s40256-018-0272-5.

209. Hoeper MM, Simonneau G, Corris PA, et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J. 2017;50(3):1602425. doi:10.1183/13993003.02425-2016.

210. Politi MT, Caruson NA, Lescano J, et al. Switch from bosentan to macitentan in adult outpatients with pulmonary arterial hypertension: a real-world study J Heart Lung Transplant. 2017;36(4S):S166.

211. Blok IM, van Riel ACMJ, van Dijk APJ, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: Further improvement? Int J Cardiol. 2017;227:51-52. doi:101016/j.ijcard.2016111.211.

212. Kurzyna M, Dabrowski M, Bielecki D, et al. Atrial septostomy in treatment of end-stage right heart failure in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2007;131(4):977-83. doi:10.1378/chest.06-1227.

213. Gorbachevsky SV, Pursanov MG, Shmalts AA, et al. Results of atrioseptostomy with stenting in patients with idiopathic and similar forms of pulmonary arterial hypertension. Thoracic and cardiovascular surgery. 2019;(2):100-13. (In Russ.) Горбачевский С. В., Пурсанов М.Г., Шмальц А. А. и др. Результаты атриосептостомии со стентированием у больных с идиопатической и схожими формами легочной артериальной гипертен-зии. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;(2):100-13.

214. Khan MS, Memon MM, Amin E, et al. Use of Balloon Atrial Septostomy in Patients With Advanced Pulmonary Arterial Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest. 2019;156(1):53-63. doi:10.1016/j.chest.2019.03.003.

215. Bartolome SD, Torres F. Severe pulmonary arterial hypertension: stratification of medical therapies, mechanical support, and lung transplantation. Heart Fail Rev. 2016;21(3):347-56. doi:101007/s10741-016-9562-7.

216. Sonnweber T, Pizzini A, Tancevski I, et al. Anaemia, iron homeostasis and pulmonary hypertension: a review. Intern Emerg Med. 2020;15(4):573-85. doi:101007/s11739-020-02288-1.

217. Hoeper MM, Benza RL, Corris P, et al. Intensive care, right ventricular support and lung transplantation in patients with pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801906. doi:10.1183/13993003.01906-2018.

218. Gatzoulis MA, Beghetti M, Landzberg MJ, Galiè N. Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: recent advances and future directions. Int J Cardiol. 2014;177(2):340-7. doi:10.1016/j.ijcard.2014.09.024.

219. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease. Circulation. 2007;115(8):1039-50. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.592386.

220. Lopes AA, O'Leary PW. Measurement, interpretation and use of haemodynamic parameters in pulmonary hypertension associated with congenital cardiac disease. Cardiol Young. 2009;19(5):431-5. doi:101017/S1047951109990771.

221. Bruch L, Winkelmann A, Sonntag S, et al. Fenestrated occluders for treatment of ASD in elderly patients with pulmonary hypertension and/or right heart failure. J Interv Cardiol. 2008;21(1):44-9. doi:1011111/j11540-8183.2007.00324.x.

222. Kretschmar O, Sglimbea A, Corti R, Knirsch W. Shunt reduction with a fenestrated Amplatzer device. Catheter Cardiovasc Inten/. 2010;76(4):564-71. doi:101002/ccd.22556.

223. Janjua AM, Saleem K, Khan I, et al. Double flap patch closure of VSD with elevated pulmonary vascular resistance: an experience at AFIC/NIHD. J Coll Physicians Surg Pak. 2011;21(4):197-201.

224. Talwar S, Keshri VK, Choudhary SK, et al. Unidirectional valved patch closure of ventricular septal defects with severe pulmonary arterial hypertension: hemodynamic outcomes. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;148(6):2570-5. doi:101016/j.jtcvs.201310.052.

225. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galiè N, et al.; BREATHE-5 Investigators. Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Int J Cardiol. 2008; 127(1 ):27-32. doi:10.1016/j.ijcard.2007.04.078.

226. Gatzoulis MA, Landzberg M, Beghetti M, et al.; MAESTRO Study Investigators. Evaluation of Macitentan in Patients With Eisenmenger Syndrome. Circulation. 2019;139(1):51-63. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033575.

227. Cavagna L, Codullo V, Ghio S, et al. Undiagnosed connective tissue diseases: High prevalence in pulmonary arterial hypertension patients. Medicine (Baltimore). 2016;95(39):e4827. doi:10.1097/MD.0000000000004827.

228. Ahmed S, Palevsky HI. Pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: a review. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(1):103-24. doi:10.1016/j.rdc. 2013.10.001.

229. Le Pavec J, Humbert M, Mouthon L, Hassoun PM. Systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(12):1285-93. doi:101164/rccm.200909-1331PP.

230. Cottin V. Hypertension artérielle pulmonaire associée aux connectivites [Pulmonary arterial hypertension in connective tissue disease]. Rev Mal Respir. 2006;23(4 Suppl): 13S61-72. French.

231. Hachulla E, Carpentier P, Gressin V, et al.; ItinérAIR-Sclérodermie Study Investigators. Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclérodermie study. Rheumatology (Oxford). 2009;48(3):304-8. doi:10.1093/rheumatology/ken488.

232. Hinchcliff M, Fischer A, Schiopu E, Steen VD; PHAROS Investigators. Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS): baseline characteristics and description of study population. J Rheumatol. 2011; 38(10):2172-9. doi:10.3899/jrheum101243.

233. Young A, Vummidi D, Visovatti S, et al. Prevalence, Treatment, and Outcomes of Coexistent Pulmonary Hypertension and Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(8):1339-49. doi:10.1002/art.40862.

234. Hsu VM, Chung L, Hummers LK, et al. Development of pulmonary hypertension in a high-risk population with systemic sclerosis in the Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) cohort study. Semin Arthritis Rheum. 2014;44(1):55-62. doi:10.1016/j.semarthrit.2014.03.002.

235. Gupta S, Gupta A, Rehman S, et al. Pulmonary veno-occlusive disease is highly prevalent in scleroderma patients undergoing lung transplantation. ERJ Open Res. 2019;5(1):00168-2018. doi:101183/23120541.00168-2018.

236. Chung L, Liu J, Parsons L, et al. Characterization of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension from REVEAL: identifying systemic sclerosis as a unique phenotype. Chest. 2010;138(6):1383-94. doi:10.1378/chest.10-0260.

237. Coghlan JG, Denton CP, Grünig E, et al.; DETECT study group. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1340-9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203301.

238. Volkov AV, Martynyuk TV. Pulmonary arterial hypertension in systemic connective tissue diseases: the current state of the problem. Scientific and practical rheumatology. 2018;56(4):474-85. (In Russ.) Волков А. В., Мартынюк Т. В. Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани: современное состояние проблемы. Научно-практическая ревматология. 2018;56(4):474-85.

239. Coghlan, J., Denton, C. P. Aggressive combination therapy for treatment of systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension. Journal of Scleroderma and Related Disorders, 2018;3(1):30-8.

240. Günther S, Jaïs X, Maitre S, et al. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2995-3005. doi:10.1002/art.34501.

241. Lammi MR, Mathai SC, Saketkoo LA, et al.; Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma Investigators. Association Between Initial Oral Therapy and Outcomes in Systemic Sclerosis-Related Pulmonary Arterial Hypertension. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):740-8. doi:10.1002/art.39478.

242. Coghlan JG, Galiè N, Barberà JA, et al.; AMBITION investigators. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension (CTD-PAH): subgroup analysis from the AMBITION trial. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1219-27. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210236.

243. Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT- and PATENT-2. Ann Rheum Dis. 2017;76(2):422-6. doi:101136/ annrheumdis-2015-209087.

244. Krowka MJ, Fallon MB, Kawut SM, et al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension. Transplantation. 2016;100(7):1440-52. doi:101097/TP. 0000000000001229.

245. Sithamparanathan S, Nair A, Thirugnanasothy L, et al.; National Pulmonary Hypertension Service Research Collaboration of the United Kingdom and Ireland. Survival in portopulmonary hypertension: Outcomes of the United Kingdom National Pulmonary Arterial Hypertension Registry. J Heart Lung Transplant. 2017;36(7):770-9. doi:10.1016/j. healun.2016.12.014.

246. Gough MS, White RJ. Sildenafil therapy is associated with improved hemodynamics in liver transplantation candidates with pulmonary arterial hypertension. Liver Transpl. 2009;15(1):30-6. doi:10.1002/lt.21533.

247. Correale M, Palmiotti GA, Lo Storto MM, et al. HIV-associated pulmonary arterial hypertension: from bedside to the future. Eur J Clin Invest. 2015;45(5):515-28. doi:1011111/eci12427.

248. Mermis J, Gu H, Xue B, et al. Hypoxia-inducible factor-1 a/platelet derived growth factor axis in HIV-associated pulmonary vascular remodeling. Respir Res. 2011;12(1):103. doi:10.1186/1465-9921-12-103.

249. Spikes L, Dalvi P, Tawfik O, et al. Enhanced pulmonary arteriopathy in simian immunodeficiency virus-infected macaques exposed to morphine. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(11):1235-43. doi:10.1164/rccm.201110-1909OC.

250. Degano B, Guillaume M, Savale L, et al. HIV-associated pulmonary arterial hypertension: survival and prognostic factors in the modern therapeutic era. AIDS. 2010;24(1):67-75. doi:10.1097/QAD.0b013e328331c65e.

251. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, et al. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest. 2012;142(2):448-456. doi:10.1378/chest.11-1460.

252. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, et al. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(10):1433-9. doi:10.1164/rccm.200204-330OC.

253. Günthard HF, Saag MS, Benson CA, et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2016 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2016;316(2):191-210. doi:10.1001/jama.2016.8900.

254. Cicalini S, Chinello P, Grilli E, Petrosillo N. Treatment and outcome of pulmonary arterial hypertension in HIV-infected patients: a review of the literature. Curr HIV Res. 2009;7(6):589-96. doi:10.2174/157016209789973583.

255. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, et al. Pharmacokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br J Clin Pharmacol. 2000;50(2):99-107. doi:10.1046/j.1365-2125. 2000.00245.x.

256. Barnett CF, Machado RF. Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(4):411-22. doi:10.2147/vhrm.2006.2.4.411.

257. Chinello P, Petrosillo N. Pharmacological treatment of HIV-associated pulmonary hypertension. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(5):715-25. doi:10.1586/17512433.20 161151785.

258. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, et al. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilator in HIV-related severe pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2004;23(2):321-6. doi:10.1183/09031936.03.00057703.

259. Kaufmann P, Niglis S, Bruderer S, et al. Effect of lopinavir/ritonavir on the pharmacokinetics of selexipag an oral prostacyclin receptor agonist and its active metabolite in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(4):670-7. doi:101111/bcp12650.

260. Sitbon O, Gressin V, Speich R, et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(11):1212-7. doi:10.1164/rccm.200404-445OC.

261. Degano B, Yaïci A, Le Pavec J, et al. Long-term effects of bosentan in patients with HIV-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2009;33(1):92-8. doi:10.1183/09031936.00094808.

262. Montani D, Lau EM, Dorfmüller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. 2016;47(5):1518-34. doi:10.1183/13993003.00026-2016.

263. McLaughlin VV, Shah SJ, Souza R, Humbert M. Management of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2015;65(18):1976-97. doi:10.1016/j.jacc.2015.03.540.

264. Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, Guazzi MD. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study. Circulation. 2011;124(2):164-74. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.983866.

265. Bonderman D, Ghio S, Felix SB, et al.; Left Ventricular Systolic Dysfunction Associated With Pulmonary Hypertension Riociguat Trial (LEPHT) Study Group. Riociguat for patients with pulmonary hypertension caused by systolic left ventricular dysfunction: a phase IIb double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-ranging hemodynamic study. Circulation. 2013;128(5):502-11. doi:101161/CIRCULATI0NAHA113.001458.

266. Vachiéry JL, Delcroix M, Al-Hiti H, et al. Macitentan in pulmonary hypertension due to left ventricular dysfunction. Eur Respir J. 2018;51(2):1701886. doi:10.1183/13993003. 01886-2017.

267. Bermejo J, Yotti R, Garcia-Orta R, et al.; Sildenafil for Improving Outcomes after VAlvular Correction (SIOVAC) investigators. Sildenafil for improving outcomes in patients with corrected valvular heart disease and persistent pulmonary hypertension: a multicenter, double-blind, randomized clinical trial. Eur Heart J. 2018;39(15):1255-64. doi:10.1093/ eurheartj/ehx700.

268. Skoro-Sajer N, Marta G, Gerges C, et al. Surgical specimens, haemodynamics and long-term outcomes after pulmonary endarterectomy. Thorax. 2014;69(2):116-22. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203746.

269. Jenkins D, Madani M, Fadel E, et al. Pulmonary endarterectomy in the management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2017;26(143):160111. doi:101183/16000617.0111-2016.

270. Jenkins DP, Biederman A, D'Armini AM, et al. Operability assessment in CTEPH: Lessons from the CHEST-1 study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2016;152(3):669-74.e3. doi:10. 1016/j.jtcvs.2016.02.062.

271. Madani M, Ogo T, Simonneau G. The changing landscape of chronic thromboembolic pulmonary hypertension management. Eur Respir Rev. 2017;26(146):170105. doi:101183/16000617.0105-2017.

272. Kataoka M, Inami T, Kawakami T et al. Balloon Pulmonary Angioplasty (Percutaneous Transluminal Pulmonary Angioplasty) for Chronic Thromboembolic Pulmonary

Hypertension: A Japanese Perspective. JACC Cardiovasc Interv. 2019;12(14):1382-8. doi:10.1016/j.jcin.2019.01.237.

273. Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F, et al.; CHEST-1 Study Group. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):319-29. doi:10.1056/NEJMoa1209657.

274. Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J. 2012;76(2):485-8. doi:101253/ circj.cj-11-1217.

275. Sliwa K, van Hagen IM, Budts W, et al.; ROPAC investigators. Pulmonary hypertension and pregnancy outcomes: data from the Registry Of Pregnancy and Cardiac Disease (ROPAC) of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2016;18(9):1119-28. doi:101002/ejhf.594. Epub 2016 Jul 7. Erratum in: Eur J Heart Fail. 2017;19(3):439.

276. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J. 2018;39(34):3165-3241. doi:10.1093/eurheartj/ehy340.

277. Makino Y, Matsuda Y, Mitani M, et al. Risk factors associated with preterm delivery in women with cardiac disease. J Cardiol. 2012;59(3):291-8. doi:10.1016/j.jjcc.2011.11.006.

278. Diagnosis and treatment of cardiovascular diseases during pregnancy 2018. National guidelines. Russian Journal of Cardiology. 2018;(3):91-134. (In Russ.) Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности 2018. Национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2018;(3):91-134. doi:10.15829/1560-4071-2018-3-91-134.

279. Pijuan-Domènech A, Galian L, Goya M, et al. Cardiac complications during pregnancy are better predicted with the modified WHO risk score. Int J Cardiol. 2015;195:149-54. doi:10.1016/j.ijcard.2015.05.076.

280. Vigl M, Kaemmerer M, Niggemeyer E, et al. Sexuality and reproductive health in women with congenital heart disease. Am J Cardiol. 2010;105(4):538-41. doi:101016/j. amjcard.2009.10.025.

281. Bédard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension? Eur Heart J. 2009;30(3):256-65. doi:10.1093/eurheartj/ehn597.

282. Roos-Hesselink JW, Budts W, Walker F, et al. Organisation of care for pregnancy in patients with congenital heart disease. Heart. 2017;103(23):1854-9. doi:10.1136/ heartjnl-2017-311758.

283. Olsson KM, Channick R. Pregnancy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev. 2016;25(142):431-7. doi:10.1183/16000617.0079-2016.

284. Olsson KM, Jais X. Birth control and pregnancy management in pulmonary hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(5):681-8. doi:10.1055/s-0033-1355438.

285. Hsu CH, Gomberg-Maitland M, Glassner C, Chen JH. The management of pregnancy and pregnancy-related medical conditions in pulmonary arterial hypertension patients. Int J Clin Pract Suppl. 2011;(172):6-14. doi:101111/j1742-1241.2011.02711.x.

286. Chandrasekhar S, Cook CR, Collard CD. Cardiac surgery in the parturient. Anesth Analg. 2009;108(3):777-85. doi:10.1213/ane.0b013e31819367aa.

287. Ireland LD, Gatter M, Chen AY. Medical Compared With Surgical Abortion for Effective Pregnancy Termination in the First Trimester. Obstet Gynecol. 2015;126(1):22-8. doi:10.1097/AOG.0000000000000910.

288. Hemnes AR, Kiely DG, Cockrill BA, et al. Statement on pregnancy in pulmonary hypertension from the Pulmonary Vascular Research Institute. Pulm Circ. 2015;5(3):435-65. doi:10.1086/682230.

289. Ray JG, Vermeulen MJ, Bharatha A, et al. Association Between MRI Exposure During Pregnancy and Fetal and Childhood Outcomes. JAMA. 2016;316(9):952-61. doi:101001/ jama.2016.12126.

290. Kelaranta A, Kaasalainen T, Seuri R, et al. Fetal radiation dose in computed tomography. Radiat Prot Dosimetry. 2015; 165(1-4):226-30. doi:101093/rpd/ncv097. Erratum in: Radiat Prot Dosimetry. 2017;177(3):359-360.

291. Jaïs X, Olsson KM, Barbera JA, et al. Pregnancy outcomes in pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Eur Respir J. 2012;40(4):881-5. doi:10.1183/09031936.00141211.

292. Treinen KA, Louden C, Dennis MJ, Wier PJ. Developmental toxicity and toxicokinetics of two endothelin receptor antagonists in rats and rabbits. Teratology. 1999;59(1):51-9. doi:10.1002/(SICI)1096-9926(199901)59:1<51::AID-TERA10>3.0.œ;2-I.

293. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium. 2015 RCOG Green-top Guideline No. 37a. https://www.rcog.org.uk/globalassets/ documents/guidelines/gtg-37a.pdf

294. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005;106(2):401-7. doi:10.1182/blood-2005-02-0626.

295. Terek D, Kayikcioglu M, Kultursay H, et al. Pulmonary arterial hypertension and pregnancy. J Res Med Sci. 2013;18:73-6.

296. Martin SR, Edwards A. Pulmonary Hypertension and Pregnancy. Obstet Gynecol. 2019;134(5):974-987. doi:10.1097/AOG.0000000000003549. Erratum in: Obstet Gynecol. 2020;135(4):978.

297. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D42-50. doi:10.1016/j.jacc.2013.10.032.

298. Duarte AG, Thomas S, Safdar Z, et al. Management of pulmonary arterial hypertension during pregnancy: a retrospective, multicenter experience. Chest. 2013;143(5):1330-6. doi:10.1378/chest.12-0528.

299. Bonnin M, Mercier FJ, Sitbon O, et al. Severe pulmonary hypertension during pregnancy: mode of delivery and anesthetic management of 15 consecutive cases. Anesthesiology. 2005;102(6):1133-7; discussion 5A-6A. doi:101097/00000542-200506000-00012.

300. Bautin AE, Yakubov AV, Kokonina YuA, et al. Anesthesiological support and intensive therapy in the perioperative period of abdominal delivery in pregnant women with pulmonary arterial hypertension. Anesthesiology and resuscitation. 2016;(6):455-61. (In Russ.) Баутин А. Е., Якубов А. В., Коконина Ю. А. и др. Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия в периоперационном периоде абдоминального родоразрешения у беременных с легочной артериальной гипертензией. Анестезиология и реаниматология. 2016;(6):455-61.

301. Hill W, Holy R, Traiger G. EXPRESS: Intimacy, Contraception, and Pregnancy Prevention in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension: Are We Counseling Our Patients? Pulm Circ. 2018;10(4):2045894018785259. doi:10.1177/2045894018785259. Epub ahead of print.

302. Thorne S, Nelson-Piercy C, MacGregor A, et al. Pregnancy and contraception in heart disease and pulmonary arterial hypertension. J Fam Plann Reprod Health Care. 2006;32(2):75-81. doi:101783/147118906776276486.

303. Lidegaard 0, Lokkegaard E, Jensen A, et al. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med. 2012;366(24):2257-66. doi:10.1056/ NEJMoa1111840.

304. Lidegaard 0, Lokkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009;339:b2890. doi:10. 1136/bmj.b2890.

305. Mantha S, Karp R, Raghavan V, et al. Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis. BMJ. 2012;345:e4944. doi:10.1136/bmj.e4944.

306. Vieira CS, Ferriani RA, Garcia AA, et al. Use of the etonogestrel-releasing implant is associated with hypoactivation of the coagulation cascade. Hum Reprod. 2007;22(8):2196-201. doi:10.1093/humrep/dem153.

307. Roos-Hesselink JW, Cornette J, Sliwa K, et al. Contraception and cardiovascular disease. Eur Heart J. 2015;36(27):1728-34, 1734a-1734b. doi:101093/eurheartj/ehv141.

308. Shen J, Che Y, Showell E, et al. Interventions for emergency contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2017;8(8):CD001324. doi:10.1002/14651858.CD001324.pub5. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2019;1:CD001324.

309. Vasilakis C, Jick SS, Jick H. The risk of venous thromboembolism in users of postcoital contraceptive pills. Contraception. 1999;59(2):79-83. doi:10.1016/s0010-7824(99)00011-6.

310. Gemzell-Danielsson K, Rabe T, Cheng L. Emergency contraception. Gynecol Endocrinol. 2013;29 Suppl 1:1-14. doi:10.3109/09513590.2013.774591.

311. Jesam C, Cochon L, Salvatierra AM, et al. A prospective, open-label, multicenter study to assess the pharmacodynamics and safety of repeated use of 30 mg ulipristal acetate. Contraception. 2016;93(4):310-6. doi:10.1016/j.contraception.2015.12.015.

312. Nickel N, Golpon H, Greer M, et al. The prognostic impact of follow-up assessments in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2012;39(3):589-96. doi:10.1183/09031936.00092311.

313. Barst RJ, Chung L, Zamanian RT, et al. Functional class improvement and 3-year survival outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension in the REVEAL Registry. Chest. 2013;144(1):160-8. doi:101378/chest112-2417.

314. Bustamante-Labarta M, Perrone S, De La Fuente RL, et al. Right atrial size and tri-cuspid regurgitation severity predict mortality or transplantation in primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr. 2002;15(10 Pt 2):1160-4. doi:10.1067/mje. 2002.123962.

315. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, et al. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(9):1034-41. doi:10. 1164/rccm.200604-547OC.

316. Shimada YJ, Shiota M, Siegel RJ, Shiota T. Accuracy of right ventricular volumes and function determined by three-dimensional echocardiography in comparison with magnetic resonance imaging: a meta-analysis study. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(9):943-53. doi:10.1016/j.echo.2010.06.029.

317. Smith BC, Dobson G, Dawson D, et al. Three-dimensional speckle tracking of the right ventricle: toward optimal quantification of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2014;64(1):41-51. doi:10.1016/j.jacc.2014.01.084.

318. Grünig E, Peacock AJ. Imaging the heart in pulmonary hypertension: an update. Eur Respir Rev. 2015;24(138):653-64. doi:10.1183/16000617.0058-2015.

319. Wright LM, Dwyer N, Celermajer D, et al. Follow-Up of Pulmonary Hypertension With Echocardiography. JACC Cardiovasc Imaging. 2016;9(6):733-46. doi:101016/j.jcmg. 2016.02.022.

320. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2002;39(7):1214-9. doi:10.1016/s0735-1097(02)01744-8.

321. Sachdev A, Villarraga HR, Frantz RP, et al. Right ventricular strain for prediction of survival in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest. 2011;139(6):1299-309. doi:10.1378/chest.10-2015.

322. Baggen VJ, Leiner T, Post MC, et al. Cardiac magnetic resonance findings predicting mortality in patients with pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2016;26(11):3771-80. doi:10.1007/s00330-016-4217-6.

323. Kang KW, Chang HJ, Kim YJ, et al. Cardiac magnetic resonance imaging-derived pulmonary artery distensibility index correlates with pulmonary artery stiffness and predicts functional capacity in patients with pulmonary arterial hypertension. Circ J. 2011;75(9):2244-51. doi:101253/circj.cj-10-1310.

324. Swift AJ, Rajaram S, Campbell MJ, et al. Prognostic value of cardiovascular magnetic resonance imaging measurements corrected for age and sex in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circ Cardiovasc Imaging. 2014;7(1):100-6. doi:10.1161/ CIRCIMAGING113.000338.

325. Farber HW, Miller DP, McGoon MD, et al. Predicting outcomes in pulmonary arterial hypertension based on the 6-minute walk distance. J Heart Lung Transplant. 2015;34(3):362-8. doi:10.1016/j.healun.2014.08.020.

326. Paciocco G, Martinez FJ, Bossone E, et al. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2001;17(4):647-52. doi:10.1183/09031936.01.17406470.

327. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation. 2002;106(3):319-24. doi:10.1161/01.cir.0000022687.18568.2a.

328. Wensel R, Francis DP, Meyer FJ, et al. Incremental prognostic value of cardiopulmo-nary exercise testing and resting haemodynamics in pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2013;167(4):1193-8. doi:101016/j.ijcard.2012.031135.

329. Blumberg FC, Arzt M, Lange T, et al. Impact of right ventricular reserve on exercise capacity and survival in patients with pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail. 2013; 15(7):771-5. doi:10.1093/eurjhf/hft044.

330. Diller GP, Dimopoulos K, Okonko D, et al. Exercise intolerance in adult congenital heart disease: comparative severity, correlates, and prognostic implication. Circulation. 2005;112(6):828-35. doi:1011161/CIRCULATIONAHA1104.529800.

331. Arena R, Lavie CJ, Milani RV, et al. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary arterial hypertension: an evidence-based review. J Heart Lung Transplant. 2010;29(2):159-73. doi:10.1016/j.healun.2009.09.003.

332. Kovacs G, Herve P, Barbera JA, et al. An official European Respiratory Society statement: pulmonary haemodynamics during exercise. Eur Respir J. 2017;50(5):1700578. doi:10.1183/13993003.00578-2017. Erratum in: Eur Respir J. 2018;51(1).

333. Groepenhoff H, Vonk-Noordegraaf A, van de Veerdonk MC, et al. Prognostic relevance of changes in exercise test variables in pulmonary arterial hypertension. PLoS One. 2013;8(9):e72013. doi:10.1371/journal.pone.0072013.

334. Anwar A, Ruffenach G, Mahajan A, et al. Novel biomarkers for pulmonary arterial hypertension. Respir Res. 2016;17(1):88. doi:10.1186/s12931-016-0396-6.

335. Rosenthal JL, Jacob MS. Biomarkers in pulmonary arterial hypertension. Curr Heart Fail Rep. 2014;11(4):477-84. doi:10.1007/s11897-014-0225-5.

336. Leuchte HH, El Nounou M, Tuerpe JC, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and renal insufficiency as predictors of mortality in pulmonary hypertension. Chest. 2007;131(2):402-9. doi:10.1378/chest.06-1758.

337. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al.; Authors/Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-975. doi:10.1002/ejhf.592.

338. Nathan SD, Behr J, Collard HR, et al. Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med. 2019;7(9):780-90. doi:10.1016/S2213-2600(19)30250-4.

339. Yudkina NN, Nikolaeva EV, Martynyuk TV, Volkov AV. Clinical subtypes of systemic scleroderma associated with pulmonary arterial hypertension. Cardiological Bulletin. 2017;XII(4):66-75. (In Russ.) Юдкина Н. Н., Николаева Е. В., Мартынюк Т. В., Волков А. В. Клинический субтип системной склеродермии, ассоциированный с легочной артериальной гипертензией. Кардиологический вестник. 2017;XII(4):66-75.

340. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-77. doi:10.1093/eurheartj/ehz425. Erratum in: Eur Heart J. 2020;41(44):4242.

341. Kazymly AV, Ryzhkov AV, Simakova MA, et al. The importance of two-dimensional echocardiography in assessing the severity of patients with pulmonary hypertension Kariologija. 2016;56(1):25-30. (In Russ.) Казымлы А. В., Рыжков А. В., Симакова М. А. и др. Значение двухмерной эхокардиографии в оценке степени тяжести пациентов с легочной гипертензией Кардиология. 2016;56(1):25-30.

342. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, et al. Eisenmenger syndrome. Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J. 1998;19(12):1845-55. doi:10.1053/euhj.1998.

343. Provencher S, Chemla D, Hervé P, et al. Heart rate responses during the 6-minute walk test in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2006;27(1 ): 114-20. doi:10. 1183/09031936.06.00042705.

Приложение А1. Состав Рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

1. Авдеев Сергей Николаевич (Москва). Российское респираторное общество

2. Барбараш Ольга Леонидовна (Кемерово). Российское кардиологическое общество

3. Баутин Андрей Евгеньевич (Санкт-Петербург). Федерация анестезиологов и реаниматологов России

4. Волков Александр Витальевич (Москва). Ассоциация ревматологов России

5. Веселова Татьяна Николаевна (Москва). Национальный конгресс лучевых диагностов

6. Галявич Альберт Сарварович (Казань). Российское кардиологическое общество

7. Гончарова Наталья Сергеевна (Санкт-Петербург). Российское кардиологическое общество

8. Горбачевский Сергей Валерьевич (Москва). Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России

9. Данилов Николай Михайлович (Москва). Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России

10. Еременко Александр Анатольевич (Москва). Федерация анестезиологов и реаниматологов России

11. Мартынюк Тамила Витальевна (Москва). Российское кардиологическое общество

12. Моисеева Ольга Михайловна (Санкт-Петербург). Российское кардиологическое общество

13. Саидова Марина Абдулатиповна (Москва). Российское кардиологическое общество

14. Сергиенко Владимир Борисович (Москва). Национальный конгресс лучевых диагностов

15. Симакова Мария Александровна (Санкт-Петербург). Российское кардиологическое общество

16. Стукалова Ольга Владимировна (Москва). Национальный конгресс лучевых диагностов

17. Чазова Ирина Евгеньевна (Москва). Российское кардиологическое общество

18. Чернявский Александр Михайлович (Новосибирск). Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России

19. Шалаев Сергей Васильевич (Тюмень). Российское кардиологическое общество

20. Шмальц Антон Алексеевич (Москва). Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России

21. Царева Наталья Анатольевна (Москва). Российское респираторное общество

Члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов. В случае сообщения о наличии конфликта интересов, член(ы) Рабочей группы был(и) исключен(ы) из обсуждения разделов, связанных с областью конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Вследствие того, что члены Российского кардиологического общества входят в состав ЕОК и также являются его членами, все рекомендации ЕОК формируются с участием российских экспертов, которые являются соавторами европейских рекомендаций. Таким образом, существующие рекомендации ЕОК отражают общее мнение ведущих российских и европейских кардиологов. В связи с этим формирование Национальных рекомендаций проводилось на основе рекомендаций ЕОК, с учетом национальной специфики, особенностей обследования, лечения, доступности медицинской помощи. По этой причине в тексте настоящих клинических рекомендаций одновременно использованы две шкалы оценки достоверности доказательств тезисов рекомендаций: уровни достоверности доказательств ЕОК с УУР и УДД. Добавлены классы рекомендаций ЕОК, позволяющие оценить необходимость выполнения тезиса рекомендаций (табл. 19-23).

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врач-кардиолог

2. Врач-пульмонолог

3. Врач-ревматолог

4. Врач анестезиолог-реаниматолог

5. Врач-сердечно-сосудистый хирург

6. Врач лучевой диагностики

7. Врач общей практики

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым клиническим рекомендациям, но не чаще 1 раза в 6 мес.

Классы показаний согласно рекомендациям ЕОК Таблица 19

Класс рекомендаций ЕОК Определение Предлагаемая формулировка

I Доказано или общепризнано, что диагностическая процедура, вмешательство/лечение являются эффективными и полезными Рекомендовано/показано

II 11а 11Ь Противоречивые данные и/или мнения об эффективности/пользе диагностической процедуры, вмешательства, лечения Большинство данных/мнений в пользу эффективности/пользы диагностической процедуры, вмешательства, лечения Эффективность/польза диагностической процедуры, вмешательства, лечения установлены менее убедительно Целесообразно применять Можно применять

III Данные или единое мнение, что диагностическая процедура, вмешательство, лечение бесполезны/неэффективны, а в ряде случаев могут приносить вред Не рекомендуется применять

Сокращение: ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Таблица 20

УДД доказательств согласно рекомендациям ЕОК

Уровни достоверности доказательств ЕОК

Данные многочисленных рандомизированных клинических исследований или метаанализов.

В Данные получены по результатам одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований.

С Согласованное мнение экспертов и/или результаты небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров.

Сокращение: ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Таблица 21

Шкала оценки УДД для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД Расшифровка

1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа

2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением метаанализа

3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Сокращение: УДД — уровень достоверности доказательств.

Таблица 22

Шкала оценки УДД для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД Расшифровка

1 Систематический обзор РКИ с применением метаанализа

2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением метаанализа

3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования "случай-контроль"

5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Сокращения: РКИ — рандомизированное клиническое исследование, УДД — уровень достоверности доказательств.

Таблица 23

Шкала оценки УУР для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР Расшифровка

A

Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными))

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

См. таблицы 10, 11, 12, 15.

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение Б1. Алгоритм действий врача при обследовании пациента с легочной гипертензией

См. таблицы 1, 5-8, 13, 14, 16, 17.

Оценка вероятности

Выявление пациентов высокого риска

Диагностика частых причин ЛГ

Диагностика редких причин ЛГ

Рис. 1. Диагностика ЛГ и ее причин: первичное обследование пациентов с исключением частых причин и их маршрутизация в зависимости от вероятности наличия ЛАГ или ХТЭЛГ (адаптировано из Frost A, et al. Eur Respir J. 2019;53(1). pii: 1801904) [43].

Примечание: В/П сцинтиграфия легких в качестве скринингового метода может быть заменена на перфузионную сцинтиграфию легких в сочетании с рентгенографией грудной клетки или КТ органов грудной клетки в сочетании с комплексной оценкой ФВД. При отсутствии возможности выполнения перфузионной сцинтиграфии легких может быть выполнена МСКТ-ангиопульмонография.

Сокращения: В/П — вентиляционно-перфузионная, КТ — компьютерная томография, ЛГ — легочная гипертензия, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, ФВД — функция внешнего дыхания, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЭхоКГ — эхокардиография.

Рис. 3. Алгоритм обследования больного с подозрением на ХТЭЛГ и ХТЭБ (адаптировано из ШНкепв Н, е1 а1., 2018) [33].

Сокращения: ЛГ — легочная гипертензия, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, ХТЭБ — хроническая тромбоэмболическая болезнь легких, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЧВКС — чрезвенозная катетеризация сердца, ЭхоКГ — эхокардиография.

Приложение Б2. Алгоритм действий врача при определении тактики лечения пациента с ЛАГ

Ранее нелеченный пациент

"+" вазореактивный тест

БКК

ЛАГ верифицирована в экспертном центре

Вазореактивный тест ИЛАГ/нЛАГ/лЛАГ П-Ш ФК

вазореактивный тест

Через 3-6 мес. лечения

Низкий риск Регулярная оценка

Низкий Промежуточный риск

Последовательная комбинированная терапия

Общие мероприятия Поддерживающая терапия

Высокий риск

Стартовая комбинированная терапия

Промежуточный риск Высокий

Тройная последовательная терапия

Через 3-6 мес. лечения

Максимальная терапия Промежуточный Высокий

Лист ожидания трансплантации риск

Рис. 2. Алгоритм выбора оптимальной тактики лечения пациентов с ЛАГ [10].

Сокращения: БКК — блокаторы кальциевых каналов, ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертензия, лЛАГ — лекарственно-индуцированная легочная артериальная гипертензия, нЛАГ — наследственная легочная артериальная гипертензия, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ФК — функциональный класс.

Рис. 4. Алгоритм лечения ХТЭЛГ (адаптировано из [6]).

Сокращения: БАПЛА — баллонная ангиопластика легочной артерии, ЛА — легочная артерия, ЛГ — легочная гипертензия, ХТЭБ — хроническая тромбоэмболи-ческая болезнь легких, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия.

Приложение В. Информация для пациента

ЛГ — это состояние, при котором происходит повышение давления в сосудах легких в результате разнообразных причин и заболеваний. Наиболее часто ЛГ развивается на фоне исходно существующих заболеваний сердца, легких, тромботических состояний и системных заболеваний соединительной ткани. Более редкими причинами для возникновения ЛГ являются хронические заболевания печени и ВИЧ-инфекция. Однако бывают ситуации, когда не удается обнаружить причину ЛГ, и в таком случае ЛГ называют идиопати-ческой ЛАГ.

Симптоматика ЛГ неспецифична и обычно характеризуется одышкой при ФН, которая прогрессирует со временем; общей слабостью, сердцебиением. Боли в грудной клетке, головокружения и синкопальные состояния при ФН являются крайне неблагоприятными симптомами. А появление отеков нижних конечностей, увеличение в объеме живота, набухание и пульсация вен шеи являются признаками тяжелой недостаточности правых камер сердца и свидетельствуют о далеко зашедшей стадии заболевания.

ЛАГ встречается у людей всех возрастов, рас, как у мужчин, так и у женщин. Врачи разных специальностей могут диагностировать и лечить ЛГ. Объем исследований, выполняемый при ЛГ, достаточно большой и включает в себя прежде всего ЭхоКГ, исследование функции легких, КТ органов грудной клетки с контрастированием, ультразвуковое исследование брюшной полости и выполнение разнообразных исследований крови. Выявление причины ЛГ может потребовать консультации пульмонолога, ревматолога, инфекциониста. Однако наибольший опыт в ведении пациентов с ЛГ, прежде всего, имеют врачи-кардиологи, в особенности работающие в специализированных центрах, где существует возможность выполнения зондирования камер сердца — исследования, без которого невозможно поставить окончательный диагноз и определить тактику ведения больного с ЛГ.

Принципиально выделяют три варианта ЛГ с различными цифрами давления в камерах сердца и легочной артерии: прекапиллярная (артериальная), посткапиллярная (венозная) и смешанная (артериальная + веноз-

ная) ЛГ. Охарактеризовать гемодинамический вариант возможно только во время проведения инвазивного метода исследования — зондирования камер сердца. Данное исследование является принципиальным как для верификации самого диагноза ЛГ, установления его типа, так и для определения возможности назначения БКК или специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ. Наличие венозной (посткапиллярной) ЛГ является противопоказанием для назначения специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ, поскольку ассоциировано с увеличением госпитализаций с нарастанием признаков СН и смертности.

ЛАГ, в зависимости от этиологии, может возникать в различном возрасте и развиваться с различной скоростью: как постепенно, на фоне предсуществующего заболевания (врожденного порока сердца, склеродермии, патологии легких и т.д.), так и достаточно стремительно у пациента без видимых причин, как это происходит в случае с идиопатической ЛАГ.

Учитывая, что одышка при ФН является одним из основных симптомов ЛГ, пациенту с ЛГ потребуется пересмотреть ежедневную физическую активность. Большинство пациентов, живущих с ЛГ, находят, что им становится не по силам тот активный образ жизни, к которому они привыкли. Следует определить приоритеты в вопросах, требующих быстрого решения, а также в делах, которые могут подождать. Это поможет сконцентрироваться на важных делах. Цели должны быть реалистичными для выполнения, а время для их решения — достаточным. Заблаговременное планирование поездок и достаточное время позволят не торопиться и не усугублять симптомы ЛГ. Большинству пациентов со временем приходится оставить ранее выполняемую работу и искать новую, более легкую.

В настоящее время не установлено как влияют физические упражнения на прогноз при ЛГ. Не существует определенных программ лечебной физкультуры именно для пациентов с ЛАГ. Объем допустимых безопасных ФН определяется после всестороннего обследования в экспертном центре ЛАГ врачом-кардиологом-специалистом по ЛАГ. Соревновательные виды спорта, подъем тяжестей нежелательны для пациентов с ЛАГ. В большинстве случаев объем допустимой ФН определяется симптомами заболевания. Кроме того, обсуждение ФН возможно только у пациентов, находящихся на оптимальной специфической терапии анги-пертензивными препаратами для лечения ЛАГ при отсутствии таких симптомов, как головокружения/потери сознания, нарушения ритма, кровохарканье, отеки нижних конечностей.

Необходимо следовать следующим правилам, чтобы не нанести вред: занятие физическими упражнениями необходимо остановить при появлении таких признаков, как общая слабость, усталость, ощущение сдавливания в грудной клетке, учащенного сердцебиения, головокружения или чрезмерной одышки. Между упражнениями используйте достаточное время для восстановления. Избегайте физической активности на улице при низкой или высокой температуре, высокой влажности.

Пациентам с ЛАГ нежелательны пребывание в сауне и другие виды гидротерапии, а также массаж и физиотерапевтические воздействия.

Пациентам с ЛАГ нежелательно пребывание в условиях высокогорья (>2000 м над уровнем моря) или занятия дайвингом.

Желательно, чтобы члены семьи и близкие друзья были информированы Вами об имеющемся у Вас заболевании. Поддержка близких как в бытовом, так и психологическом отношении может существенно облегчить ежедневную нагрузку и эмоциональное бремя. Обращение за помощью к медицинскому психологу, активное участие в группах поддержки пациентов могут положительно повлиять на принятие Вами заболевания, адаптацию к неопределенности, связанной с серьезным хроническим угрожающим жизни заболеванием, и конструктивную совместную работу с лечащим врачом.

Пациенткам с ЛАГ противопоказана беременность, учитывая высокий риск материнской летальности как во время беременности, так и в послеродовом периоде. Даже в случае успешного родоразрешения течение ЛАГ существенно ухудшается после родоразрешения. Беременная пациентка с ЛАГ должна быть проконсультирована врачом-кардиологом-специалистом по ЛАГ экспертного перинатального центра как можно быстрее с момента выявления беременности для определения тактики ведения. Следует иметь в виду, что большинство препаратов специфической терапии способны вызывать уродства и аномалии развития у плода. Тем не менее объем специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ во время беременности должен определяться тяжестью заболевания и риском летальности. Поскольку грудное вскармливание является большой нагрузкой, то рекомендуется подавление лактации у пациенток с ЛАГ.

Если запланировано оперативное вмешательство, необходима консультация врача-кардиолога-специалиста по ЛАГ в экспертном центре. Важно понимать, что решение о целесообразности, сроках, методах обезболивания должно приниматься командой специалистов, которая включает врача-кардиолога, врача-реаниматолога-анестезиолога и непосредственно оперирующего врача-хирурга. Предпочтение отдается регионарной, а не общей анестезии. По возможности пациенты с ЛАГ должны направляться для выполнения плановых оперативных вмешательств в крупные экспертные центры ЛГ.

Пациенты с ЛАГ чувствительны к возникновению пневмонии, которая может стать причиной смерти. Рекомендуется проводить вакцинацию против вируса гриппа и пневмококка. Исключением могут быть пациенты с системными заболеваниями соединительной ткани и ВИЧ-инфекцией, решение о вакцинации у которых должно приниматься с учетом активности основной патологии ревматологами и инфекционистами.

При ЛГ нет каких-либо специальных диет или продуктов, которые могут усугубить болезнь.

При появлении отеков у пациентов с ЛАГ следует ограничить употребление поваренной соли и количество выпиваемой жидкости. Поваренная соль содержит натрий, который регулирует баланс жидкости в организме. Когда содержание жидкости в тканях увеличивается, объем крови также увеличивается, что сопровождается увеличением нагрузки на сердце. Допустимый объем выпиваемой жидкости определяется индивидуально лечащим доктором, но чаще всего не должен превышать более 2 литров за сутки.

Для нормализации водного баланса могут помочь следующие советы:

Следует измерять количество выпиваемой жидкости в течение суток, по крайней мере в течение первых нескольких недель. Два литра жидкости равняются в среднем 8 чашкам. Супы, мороженое, желе также должны быть посчитаны как жидкости. Увеличение веса — один из первых признаков задержки жидкости. Необходимо взвешиваться ежедневно утром натощак и записывать вес. При прибавке веса на 2 и более кг за неделю при прежнем режиме питания необходимо уведомить об этом своего врача.

При появлении или возобновлении головокружения или потерь сознания при ФН, кровохарканья, возникновении приступов сердцебиения следует незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Подробно на все вопросы, связанные с диагнозом "легочная гипертензия", образом жизни и лечением, может ответить врач — специалист по ЛГ.

В настоящее время нет лекарства, излечивающего ЛГ. Однако существуют специфические препараты, созданные специально для пациентов с ЛАГ. Регулярный прием данных препаратов приводит к снижению ЛСС и улучшению наполнения кровью левых камер сердца, что сопровождается уменьшением одышки и увеличением переносимости ФН. Врач, являющийся специалистом по ЛГ, подбирает адекватное состоя -нию пациента лечение. Все пациенты с ЛГ разные, поэтому подбор терапии осуществляется индивидуально.

Пациенту с установленным диагнозом ЛГ показано тщательное амбулаторное наблюдение. Частота визитов зависит от исходного состояния пациента и может варьировать от 1 мес. с момента старта специфической терапии до 3-6 мес. Требуется регулярный прием лекарственных препаратов строго в соответствии с режимом лечения. В случае приема диуретиков — ежедневный контроль веса и диуреза, варфарина** — международное нормализованное отношение ежемесячно, при приеме бозентана**, амбризентана** — ежемесячный контроль печеночных тестов и контроль уровня гемоглобина через 3 мес. с момента начала терапии.

ЛАГ не является противопоказанием для авиаперелетов. Однако пациентам с низкой сатурацией по кислороду в покое (пульсоксиметрия 90% и менее) целесообразно информировать авиакомпанию о возможной потребности в кислородной поддержке во время авиаперелета.

Всем пациентам, совершающим авиаперелеты в другие страны, важно рекомендовать иметь при себе медицинские документы о диагнозе, местонахождении ближайшего местного центра ЛГ, контактной информации с ним.

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

См. таблицу 9.