ЕВРАЗИЙСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (2020) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

https://d0i.0rg/10.38109/2225-1685-2021 -1 -6-43 © © ® © Я SS ¡52,

ЕВРАЗИИСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (2020)

Рабочая группа:

Чазова И.Е. (Москва, Россия), Мартынюк Т.В.* (Москва, Россия), Валиева З.С. (Москва, Россия), Азизов В.А., (Баку, Азербайджан), Акчурин Р.С. (Москва, Россия), Аншелес А.А. (Москва, Россия), Васильцева О.Я. (Новосибирск, Россия), Веселова Т.Н. (Москва, Россия), Галявич А.С. (Казань, Россия), Горбачевский С.В. (Москва, Россия), Данилов Н.М. (Москва, Россия), Едемский А.Г. (Новосибирск, Россия), Зелвеян ПА (Ереван, Армения), Лазарева И.В. (Минск, Республика Беларусь), Матчин Ю.Г. (Москва, Россия), Мершин К.В. (Москва, Россия), Мукаров М.А. (НурСултан, Казахстан), Наконечников С.Н. (Москва, Россия), Саидова М.А. (Москва, Россия), Сарыбаев А.Ш. (Бишкек, Кыргызстан), Сергиенко В.Б. (Москва, Россия), Стукалова О.В. (Москва, Россия), Филиппов Е.В. (Рязань, Россия), Чернявский А.М. (Новосибирск, Россия), Чернявский М.А. (Санкт-Петербург, Россия), Шария М.А. (Москва, Россия), Шалаев С.В. (Тюмень, Россия), Шмальц А.А. (Москва, Россия).

Все члены рабочей группы внесли одинаковый вклад в этот документ.

*Автор, ответственный за переписку с редакцией: Мартынюк Тамила Витальевна (зам. председателя), руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, проф. кафедры кардиологии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, д.м.н., председатель секции легочной гипертензии Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а, телефон/факс: +7-495-414-6450, Email: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-9022-8097

Отказ от ответственности. Рекомендации ЕАК отражают точку зрения ЕАК и были подготовлены после тщательного изучения научных и медицинских данных, имеющихся на момент их публикации. ЕАК не несут ответственности в случае какого-либо противоречия, несоответствия и / или неоднозначности между Рекомендациями ЕАК и любыми другими официальными рекомендациями или руководствами, выпущенными соответствующими органами общественного здравоохранения, в частности, в отношении правильного использования медицинских или терапевтических стратегий. Медицинским работникам рекомендуется в полной мере учитывать Рекомендации ЕАК при оценке своего клинического суждения, а также при определении и реализации профилактических, диагностических или терапевтических медицинских стратегий. Тем не менее, Рекомендации ЕАК никоим образом не отменяют индивидуальную ответственность медицинских работников за принятие надлежащих и точных решений с учетом состояния здоровья каждого пациента и в консультации с этим пациентом и, при необходимости и / или необходимости, опекуна пациента. Рекомендации ЕАК не освобождают медицинских ра-

ботников от полного и тщательного рассмотрения соответствующих официальных обновленных рекомендаций или руководств, выпущенных компетентными органами общественного здравоохранения, для рассмотрения каждого медицинского случая в свете современных научно обоснованных рекомендаций в соответствии с их этическими и профессиональными обязательствами. Кроме того, медицинский работник обязан проверять действующие правила и положения, касающиеся лекарств и медицинских изделий, на момент назначения по рецепту.

Члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/ конфликта интересов. В случае сообщения о наличии конфликта интересов член(ы) Рабочей группы был(и) исключен(ы) из обсуждения разделов, связанных с областью конфликта интересов.

Ключевые слова: хроническая тромбоэмболическая легочная гипер-тензия, легочная эндартерэктомия, баллонная ангиопластика легочных артерий

Для цитирования: Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С., Азизов В.А., Акчурин Р.С., Аншелес А.А., Васильцева О.Я., Веселова Т.Н., Галявич А.С., Горбачевский С.В., Данилов Н.М. ,Едемский А.Г., Зелвеян П.А., Лазарева И.В., Матчин Ю.Г., Мершин К.В., Мукаров М.А., Наконечников С.Н., Саидова М.А., Сарыбаев А.Ш., Сергиенко В.Б., Стукалова О.В., Филиппов Е.В., Чернявский А.М., Чернявский М.А., Шария М.А., Шалаев С.В., Шмальц А.А. Евразийские рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (2020). Евразийский кардиологический журнал. 2021; (1):6-43, https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-1-6-43

© The Eurasian Association of Cardiology (EAC) 2020. All rights reserved. For permissions please email: [email protected]

https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-1-6-43

ISSN 2225"1685 <Print> CX \Z/ ISSN 2305-0748 (Online)

EURASIAN ASSOCIATION OF CARDIOLOGY (EAC) GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC THROMBOEMBOLIC PULMONARY HYPERTENSION (2020)

Working group:

Irina E. Chazova (Moscow, Russia), Tamila V. Martynyuk* (Moscow, Russia), Zarina S. Valieva (Moscow, Russia), Vasadat A. Azizov (Baku, Azerbaijan), Renat S. Akchurin (Moscow, Russia), Aleksej A. Ansheles (Moscow, Russia), Oksana Ya. Vasiltseva (Novosibirsk, Russia), Tat'yana N. Veselova (Moscow, Russia), Al'bert S. Galyavich (Kazan, Russia), Sergej V. Gorbachevsky (Moscow, Russia), Nikolaj M. Danilov (Moscow, Russia), Aleksandr G. Edemskiy (Novosibirsk, Russia), Parunak A. Zelveyan (Yerevan, Armenia), Irina V. Lazareva (Minsk, Republic of Belarus), Yurij G. Matchin (Moscow, Russia), Kirill V. Mershin (Moscow, Russia), Murat A. Mukarov (Nur-Sultan, Kazakhstan), Sergej N. Nakonechnikov (Moscow, Russia), Marina A. Saidova (Moscow, Russia), Akpaj SH. Sarybaev (Bishkek, Kyrgyzstan), Vladimir B. Sergienko (Moscow, Russia), Ol'ga V. Stukalova (Moscow, Russia), Evgenij V. Filippov (Ryazan, Russia), Aleksandr M. Chernyavsky (Novosibirsk, Russia), Mihail A. Chernyavsky (Saint Petersburg, Russia), Merab A. Sharia (Moscow, Russia), Sergej V. Shalaev (Tyumen, Russia), Anton A. Shmalts (Moscow, Russia)

All members of the working group contributed equally to the document.

Corresponding author: Tamila M. Martynyuk, MD, PhD, DMSc, Main Researcher, Head of the Department of Pulmonary Hypertension and Heart Diseases, National Medical Research Center of Cardiology, 3rd Cherepkovskaya street, 15a, Moscow 121552, Russia, Phone/Fax +7-495-414-6450, Email: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-9022-8097

Disclaimer The EAC Guidelines represent the views of the EAC, and were produced after careful consideration of the scientific and medical knowledge, and the evidence available at the time of their publication. The EAC is not responsible in the event of any contradiction, discrepancy, and/or ambiguity between the EAC Guidelines and any other official recommendations or guidelines issued by the relevant public health authorities, in particular in relation to good use of healthcare or therapeutic strategies. Health professionals are encouraged to take the EAC Guidelines fully into account when exercising their clinical judgment, as well as in the determination and the implementation of preventive, diagnostic, or therapeutic medical strategies; however, the EAC Guidelines do not override, in any way whatsoever, the individual responsibility of health professionals to make appropriate and accurate decisions in consideration of each patient's health condition and in consultation with that patient and, where appropriate and/or necessary, the patient's caregiver. Nor do the EAC Guidelines exempt health professionals from taking into full and careful

consideration the relevant official updated recommendations or guidelines issued by the competent public health authorities, in order to manage each patient's case in light of the scientifically accepted data pursuant to their respective ethical and professional obligations. It is also the health professional's responsibility to verify the applicable rules and regulations relating to drugs and medical devices at the time of prescription.

Members of the Working Group confirmed the lack of financial support / conflict of interest. In the event of a conflict of interest being reported, the member (s) of the Working Group was (were) excluded from the discussion of sections related to the area of conflict of interest.

Keywords: chronic thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary endarterectomy, balloon pulmonary angioplasty

For citation: Irina E. Chazova, Tamila V. Martynyuk, Zarina S. Valieva, Vasadat A. Azizov, Renat S. Akchurin, Aleksej A. Ansheles, Oksana Ya. Vasiltseva, Tat'yana N. Veselova, Al'bert S. Galyavich, Sergej V. Gorbachevsky, Nikolaj M. Danilov, Aleksandr G. Edemskiy, Parunak A. Zelveyan, Irina V. Lazareva, YUrij G. Matchin, Kirill V. Mershin, Murat A. Mukarov, Sergej N. Nakonechnikov, Marina A. Saidova, Akpaj SH. Sarybaev, Vladimir B. Sergienko, Ol'ga V. Stukalova, Evgenij V. Filippov, Aleksandr M. Chernyavsky, Mihail A. Chernyavsky, Merab A. Sharia, Sergej V. Shalaev, Anton A. Shmalts. Eurasian Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2020). Eurasian heart journal. 2021; (1):6-43. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-1-6-43

© The Eurasian Association of Cardiology (EAC) 2020. All rights reserved. For permissions please email: [email protected]

ОГЛАВЛЕНИЕ

Состав рабочей группы................................................................9

Список сокращений...................................................................10

1. Введение.................................................................................10

2. Определение и классификации............................................11

3. Эпидемиология и прогноз.....................................................11

4.Факторы риска........................................................................12

5. Этиология, морфология, патогенез......................................12

6. Диагностика............................................................................13

6.1. Этап I. Подозрение на наличие ЛГ/ ХТЭЛГ

как предварительный диагноз.............................................13

Клинические симптомы........................................................14

Симптомы, связанные с сопутствующими

заболеваниями......................................................................14

Симптомы прогрессирования заболевания........................14

Анамнестические сведения..................................................15

6.2. Этап II. Верификация диагноза ЛГ................................15

Электрокардиография ..........................................................15

Рентгенография органов грудной клетки............................15

Трансторакальная эхокардиография...................................15

6.3. Этап III. Верификация диагноза ХТЭЛГ.........................16

Легочные функциональные тесты.......................................16

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких........17

Компьютерная томография и КТ-ангиопульмонография ..18

Магнитно-резонансная томография....................................18

Инвазивная диагностика.......................................................19

6.4. Этап IV. Оценка функционального статуса

и лабораторных показателей................................................19

Функциональная способность..............................................19

Кардиопульмональный нагрузочный тест...........................20

Лабораторная диагностика................................................... 20

6.5. Диагностический алгоритм

при подозрении на ХТЭЛГ....................................................20

6.6. Определение операбельности пациентов.....................21

6.7. Дифференциальная диагностика.................................22

6.8. Хроническая тромбоэмболическая болезнь................23

7. Лечение................................................................................... 24

7.1. Общие рекомендации....................................................24

Физическая активность ........................................................ 24

Беременность, роды, заместительная гормонотерапия в постменопаузальном периоде..............................................24

Путешествия..........................................................................24

Психологическая поддержка и помощь..............................24

Профилактика инфекционных заболеваний.......................25

Хирургическая помощь.........................................................25

Контроль уровня гемоглобина.............................................25

7.2. Оперативное лечение: легочная эндартерэктомия......25

7.2.1. Показания и противопоказания.................................25

7.2.2. Подготовка к операции...............................................26

7.2.3. Оснащение операционной..........................................26

7.2.4. Оперативное вмешательство......................................27

7.2.5. Послеоперационный период

и возможные осложнения....................................................27

7.2.6. Отдаленные результаты операции ЛЭЭ.....................28

7.3. Лекарственная терапия..................................................29

7.3.1. Поддерживающая терапия.........................................29

Оральные антикоагулянты....................................................29

Диуретики..............................................................................29

Оксигенотерапия...................................................................29

Сердечные гликозиды и инотропные препараты................30

7.3.2. Специфическая терапия.............................................30

Стимуляторы гуанилатциклазы............................................31

Простаноиды.........................................................................31

Антагонисты рецепторов эндотелина..................................32

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5................................33

7.3.3. Стратегия переключения с ИФДЭ5 на риоцигуат......33

7.3.4. Специфическая терапия в качестве предоперационной подготовки перед ЛЭЭ или БАП..........34

7.4. Баллонная ангиопластика легочных артерий...............34

7.5. Радиочастотная аблации легочной артерии.................35

7.6. Трансплантация легких/комплекса сердце-легкие......36

7.7. Алгоритм ведения пациентов........................................36

8. Профилактика и диспансерное наблюдение.......................37

9. Требования к экспертному центру........................................37

10. Приложения..........................................................................38

Приложение 1. Методика проведения теста 6-минутной

ходьбы...................................................................................38

Приложение 2. Шкала оценки одышки по Боргу................38

Приложение 3. Информация для пациентов.......................38

Приложение 4. Опросник для больных с подозрением

на наличие ЛГ........................................................................40

Список литературы....................................................................41

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ

Чазова Ирина Евгеньевна (председатель), зам. генерального директора по научно-экспертной работе ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, руководитель отдела гипертонии, акад. РАН, профессор, д.м.н., президент Евразийской ассоциации кардиологов и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (Москва, Россия), ORCID: 0000-0002-1576-4877

Мартынюк Тамила Витальевна (зам. председателя), руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, проф. кафедры кардиологии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пиро-гова, д.м.н., председатель секции легочной гипертензии Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-9022-8097

Валиева Зарина Солтановна (секретарь), старший научный сотрудник отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, к.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-9041-3604 Азизов Васадат Али-Оглы, заведующий кафедрой внутренних болезней Азербайджанского медицинского университета, профессор, д.м.н. (Баку, Азербайджан), ORCID: 0000-0001-5655-3913

Акчурин Ренат Сулейманович, руководитель отдела сердечно-сосудистой хирургии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, акад. РАН, проф., д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-6726-4612 Аншелес Алексей Аркадьевич, старший научный сотрудник отдела радионуклидной диагностики и ПЭТ ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-2675-3276

Васильцева Оксана Ярославна, ведущий научный сотрудник центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГБУ «НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, д.м.н., проф. (Новосибирск, Россия), ORCID: 0000- 0002-2932-3159

Веселова Татьяна Николаевна, старший научный сотрудник отдела томографии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0001-8319-3714

Галявич Альберт Сарварович, заведующий кафедрой кардиологии Казанского государственного медицинского университета, вице-президент Российского кардиологического общества, профессор, д.м.н., главный кардиолог Приволжского ФО (Казань, Россия), ORCID: 00000002-4510-6197

Горбачевский Сергей Валерьевич, руководитель отдела заболеваний сердца с прогрессирующей легочной гипертензией ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ, профессор кафедры сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, профессор, д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-4193-3320

Данилов Николай Михайлович, ведущий научный сотрудник отдела гипертонии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000-0001-9853-9087

Едемский Александр Геннадьевич, сердечно-сосудистый хирург центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГБУ «НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, к.м.н. (Новосибирск, Россия), ORCID: 0000- 0002-6661-7826 Зелвеян Парунак Арутюнович, директор Центра превентивной Кардиологии, главный кардиолог г. Еревана, президент Армянской медицинской ассоциации, профессор, д.м.н. (Ереван, Армения), ORCID: 0000- 0002-6513-6772

Лазарева Ирина Валентиновна, зав. отделением, Республиканский научно-практический центр Кардиология, к.м.н. (Минск, Республика Беларусь), ORCID: 0000- 0003-3818-7491

Матчин Юрий Георгиевич, руководитель лаборатории рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных условиях НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, проф., д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-0200-852X

Мершин Кирилл Вячеславович, к.м.н. врач-хирург отдела сердечно-сосудистой хирургии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-7256-0563

Мукаров Мурат Аманжолович, зав. отделением, Национальный научный кардиохирургический центр, к.м.н. (Нур-Султан, Казахстан), ORCID: 0000- 0003-2854-1952

Наконечников Сергей Николаевич, директор Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, проф. кафедры кардиологии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0003-1564-7619

Саидова Марина Абдулатиповна, руководитель отдела ультразвуковой диагностики НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, профессор, д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-3233-1862

Сарыбаев Акпай Шогаибович, директор Национального центра кардиологии и терапии им. академика М. Миррахимова при Минздраве Кыр-гызскоой Республики, профессор, д.м.н. (Бишкек, Кыргызстан), ORCID: 0000- 0003-2172-9776

Сергиенко Владимир Борисович, руководитель отдела радионуклидной диагностики и ПЭТ ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, профессор, д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-0487-6902

Стукалова Ольга Владимировна, старший научный сотрудник отдела томографии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, к.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0001-8377-2388

Филиппов Евгений Владимирович, заведующий кафедрой поликлинической терапии и профилактической медицины Рязанского Государственного Медицинского Университета, д.м.н., главный кардиолог Рязанской области (Рязань, Россия), ORCID: 0000- 0002-7688-7176 Чернявский Александр Михайлович, генеральный директор Центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. ак. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, д.м.н., проф. (Новосибирск, Россия), ORCID: 0000- 0001-9818-8678

Чернявский Михаил Александрович, заведующий НИО сосудистой и интервенционной хирургии, главный научный сотрудник, сердечно-сосудистый хирург ФГБУ «НМиЦ им. Алмазова» МЗ РФ, д.м.н. (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000- 0003-1214-0150 Шария Мераб Арчильевич, ведущий научный сотрудник отдела томографии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, д.м.н., профессор кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГАОУ ВО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им И.М. Сеченова. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0002-0370-5204

Шалаев Сергей Васильевич, заведующий кафедрой, заслуженный деятель науки РФ, профессор, д.м.н., главный специалист-кардиолог департамента здравоохранения Тюменской области, главный кардиолог Уральского ФО (Тюмень, Россия), ORCID: 0000- 0003-2724-4016 Шмальц Антон Алексеевич, ведущий научный сотрудник отдела заболеваний сердца с прогрессирующей легочной гипертензией ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ, доцент кафедры сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, д.м.н. (Москва, Россия), ORCID: 0000- 0001-8937-1796

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NT-proBNP.......N-концевой фрагмент мозгового

натрийуретического пептида

PaO2/PaCO2.......парциальное давление кислорода/

углекислого газа в артериальной крови

NO.....................оксид азота

NYHA................(New York Heart Association) Нью-

Йоркская ассоциация сердца

ppm..................(parts per million) частиц NO на

миллион в газовой смеси

SvO2..................сатурация О2 венозной крови

Snn..................площадь правого предсердия

VD/VT................объем мертвого пространства

дыхательного объема

АВС/АЧТВ.........активированное время свертывания/

активированное частичное тромбопластиновое время

АПГ...................ангиопульмонография

АРЭ...................антагонисты рецепторов эндотелина

БАП...................баллонная ангиопластика легочных артерий

ДЗЛА................давление заклинивания в легочной артерии

ДЛА/срДЛА......давление в легочной артерии/ среднее

давление в легочной артерии

ДПП..................давление в правом предсердии

ЕД.....................единицы

ИБС...................ишемическая болезнь сердца

ИФДЭ5.............ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5

КПОС................катетеризация правых отделов сердца

КТ/МСКТ...........компьютерная томография/ мультиспиральная КТ

ЛАГ/ЛГ..............легочная артериальная гипертензия/

легочная гипертензия

1.ВВЕДЕНИЕ

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) - редкая тяжелая форма легочной гипертензии вследствие тромботической/ эмболической обструкции легочных артерий, которая обычно является поздним осложнением острой тромбоэмболии в систему легочной артерии (ТЭЛА) [14,26,44,66]. Организованные тромботические массы вызывают стенозирова-ние/ обструкцию легочных артерий эластического типа, что приводит к повышению легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии. В отличие от других форм патологии ХТЭЛГ является потенциально излечимым заболеванием с помощью хирургического лечения - легочной эндартерэктомии (ЛЭЭ); технически неоперабельным пациентам показана специфическая терапия и, при технической возможности, эндоваскулярное лечение - баллонная ангиопластика (БАП) легочных артерий.

ЛА.....................легочная(ые) артерия(и)

ЛЖ...................левый желудочек

ЛСС...................легочное сосудистое сопротивление

ЛЭЭ...................легочная эндартерэктомия

МНО..................международное нормализованное отношение

МРТ..................магнитно-резонансная томография

НМГ..................низкомолекулярные гепарины

ОФВ1................объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПЖ....................правый желудочек

РКИ...................рандомизированное контролируемое

исследование

РФП..................радиофармпрепарат

РЧА...................радиочастотная аблация

СВ/СИ...............сердечный выброс/сердечный индекс

СДЛА................систолическое давление в легочной артерии

Т6МХ................тест 6-минутной ходьбы

ТЭЛА.................тромбоэмболия легочной артерии

УЗИ...................ультразвуковое исследование

ФК....................функциональный класс

ХСН...................хроническая сердечная недостаточность

ХТЭБ.................хроническая тромбоэмболическая болезнь

ХТЭЛГ...............хроническая тромбоэмболическая

легочная гипертензия

цГМФ................циклический гуанозинмонофосфат

ЭКГ...................электрокардиография

ЭКМО...............экстракорпоральная мембранная оксигенация

ЭТ-1..................эндотелин-1

ЭхоКГ...............эхокардиография

В 2015г. в РФ были одобрены первые Российские рекомендации по диагностике и лечению ХТЭЛГ [20,21]. В 2019г. экспертами стран Евразийского содружества разработаны единые рекомендации по диагностике и лечению ЛГ [24].

Основной задачей при разработке настоящего документа явился анализ национальных и международных рекомендаций и руководств по ХТЭЛГ, данных современных регистров, рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), консенсусных документов, опубликованных за последние годы с целью улучшения диагностического процесса и лечения данной категории больных.

Евразийские рекомендации по диагностике и лечению ХТЭЛГ призваны улучшить раннюю диагностику этой тяжелой патологии, своевременно выявить операбельных пациентов и выбрать оптимальную лечебную стратегию. Практическое руководство

Таблица 1.1. Классы и уровни доказательности рекомендаций Table 1.1. Classes and levels of evidence of recommendation

Класс Определение

Класс I Доказательства и/или единое мнение, что диагностическая процедура или вид лечения являются эффективными и полезными.

Класс II Противоречивые данные и мнения об эффективности/ пользе лечения

Класс II а Соотношение данных/ мнений в пользу эффективности/ пользы лечения

Класс II Ь Соотношение данных/ мнений в отношении эффективности/ пользы не установлены.

Класс III Данные или единое мнение, что лечение/ процедура не является полезным, эффективным, а в ряде случаев может быть даже опасным.

предназначено для широкого спектра специалистов- терапевтов, кардиологов, кардиохирургов, рентгенэндоваскулярных и сосудистых хирургов, пульмонологов, ревматологов, врачей общей практики.

Рекомендации по диагностике и лечению предложены в соответствие с классом рекомендаций и уровнем доказательности (табл. 1.1.).

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИИ

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия -прекапиллярная форма легочной гипертензии (ЛГ), при которой хроническая обструкция крупных/ средних ветвей легочных артерий и вторичные изменения микроциркуляторного русла легких приводят к прогрессирующему повышению легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности [20,66,109].

Диагноз ХТЭЛГ устанавливается при наличии триады критериев:

1. прекапиллярная ЛГ по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС) в покое: среднее давление в легочной артерии (срДЛА) >25 мм рт.ст.; давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) <15 мм рт.ст.; легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) >3 ЕД Вуда;

2. как минимум один сегментарный дефект перфузии по данным вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких; хронические/ организованные тромбы/ эмболы в легочных артериях эластического типа (легочный ствол, долевые, сегментарные, субсегментарные лёгочные артерии) по данным ан-гиопульмонографии при компьютерной томографии (КТ) или селективной ангиопульмонографии (АПГ) при КПОС;

3. эффективная антикоагулянтная терапия на протяжении не менее 3-х месяцев [20,26,46,86].

Подтверждение наличия вышеуказанных критериев, включая сроки проведения эффективной антикоагулянтной терапии, необходимо для дифференциальной диагностики ХТЭЛГ от подо-строй ТЭЛА [63,67,73]. У ряда пациентов, особенно в случае одностороннего поражения лёгочных артерий (ЛА), могут иметь место нормальные показатели легочной гемодинамики в покое, несмотря на наличие симптомов заболевания. Эти больные составляют группу хронической тромбоэмболической болезни (ХТЭБ), у которых должны рассматриваться хирургические и интервенционные методы лечения ХТЭЛГ [14,74,109].

В современной клинической классификации ЛГ ХТЭЛГ, наряду с другими обструкциями ЛА (опухоли, сосудистые аномалии, эмболы), относится к группе 4 (табл. 2.1.) [24,66].

Таблица 2.1. Клиническая классификация легочной гипертензии группы 4

Table 2.1. Clinical classification of pulmonary hypertension group 4 ЛГ вследствие обструкции легочных артерий

1. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

2. Другие обструкции легочной артерии:

2.1. Ангиосаркома

2.2. Другие внутрисосудистые опухоли

2.3. Артериит

2.4. Врожденные аномалии (стенозы легочной артерии)

2.5. Паразитарные заболевания

Функциональная классификация ЛГ (ВОЗ) - это адаптированный вариант классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) для больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (табл. 2.2.) [13,19,48].

3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПРОГНОЗ

ХТЭЛГ - редкое заболевание с распространенностью 8-40 случаев на 1 млн. населения, заболеваемостью 5-10 случаев на 1 млн. населения в год, однако точные эпидемиологические данные в различных странах Евразийского содружества и мире в настоящее время отсутствуют [20,22,44]. По данным зарубежных наблюдений, в спектре различных форм ЛГ на долю пациентов с ХТЭЛГ приходится около 1,5-3%, среди пациентов с прекапиллярными формами ЛГ - около 25% [48].

Считается, что истинная распространенность ХТЭЛГ может быть значительно выше, поскольку у 50-60% больных в анамнезе не имеется данных о перенесенной ТЭЛА или тромбозе глубоких вен нижних конечностей, что затрудняет своевременную диагностику [37,43].

Как позднее осложнение острой ТЭЛА, ХТЭЛГ развивается у 0,1-9,1% больных в течение первых двух лет после перенесенного эпизода [36,56,58]. В большинстве исследований частота развития ХТЭЛГ оценивалась в течение первых 1-2 лет после перенесенной острой ТЭЛА, хотя дебют заболевания может быть отсрочен вследствие постепенного развития и прогресси-рования дистальной васкулопатии [35,70,84].

ХТЭЛГ встречается практически во всех возрастных группах, диагноз чаще устанавливается в возрасте 45-60 лет без отчетливого преобладания женщин в отличие от легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) [23,38]. У детей данная патология встречается редко. Продолжительность периода от возникновения первых симптомов до установления диагноза в экспертных центрах составляет около 14 месяцев [22,77,78].

Класс I

Таблица 2.2. Функциональная классификация Table 2.2. Functional classification

Отсутствуют ограничения физической активности. Обычные физические нагрузки не вызывают появления одышки, слабости, болей в грудной клетке, предобморочных состояний. Отмечается некоторое снижение физической активности. В покое пациенты чувствуют себя комфортно, однако обычные физические нагрузки сопровождаются появлением одышки, слабости, болей в грудной клетке, предобморочных состояний. Физическая активность значительно ограничена. Небольшие физические нагрузки вызывают появление одышки, слабости, болей в грудной клетке, предобморочных состояний.

Пациенты не способны переносить любую физическую нагрузку без появления вышеуказанных симптомов. Симптомы могут присутствовать даже в покое, дискомфорт возрастает при минимальной нагрузке.

Класс II

Класс III

Класс IV

По данным российского регистра ЛАГ и ХТЭЛГ в 15 центрах РФ (NCT03707561), доля пациентов с впервые верифицированным диагнозом составила 28,3%. Средний возраст пациентов с ХТЭЛГ (n=206) на момент верификации диагноза был 52,6±15,3 года; 61,2% когорты составили женщины [23].

При отсутствии лечения прогноз ХТЭЛГ неблагоприятный и зависит от степени ЛГ. По данным зарубежных исследований, десятилетняя выживаемость больных с неоперабельной ХТЭЛГ при уровне срДЛА в диапазоне 31-40 мм рт.ст. составляет 50%; 41-50 мм рт.ст. - 20%; при срДЛА более 50 мм рт.ст. - 5% [14,20]. По данным международного регистра ХТЭЛГ, трехлетняя выживаемость больных после ЛЭЭ составила 89%, в то время как при неоперабельных формах - 70% [42]. По данным российского регистра, в результате рационального применения специфической терапии у неоперабельных больных с ХТЭЛГ 5-летняя выживаемость достигает 93% [23].

4. ФАКТОРЫ РИСКА

Острая ТЭЛА является триггером развития и прогрессирова-ния ХТЭЛГ, однако анамнестические сведения о перенесенном эпизоде имеются лишь у 50-60% пациентов с верифицированным диагнозом [66,67]. По данным российского регистра, у 53% с ХТЭЛГ в анамнезе имелись указания на перенесенную ТЭЛА и/или тромбоз глубоких вен нижних конечностей [23].

Независимыми факторами риска, ассоциированными с развитием ХТЭЛГ, являются: перенесенная спленэктомия, вентри-куло-венозные шунты для лечения гидроцефалии, установка центральных внутривенных катетеров или электродов электрокардиостимулятора, заместительная терапия гормонами щитовидной железы, онкологические и хронические воспалительные заболевания (табл. 4.1.) [20,42,66].

Для пациентов с ХТЭЛГ характерно наличие II, III или IV группы крови, при которых, как правило, выявляются повышенные уровни фактора Виллебранда и фактора VIII [58,73]. Примерно у 10% больных ХТЭЛГ выявляется волчаночный антикоагулянт, у 20% - антифосфолипидные антитела и/или волчаночный антикоагулянт [20]. Нарушения фибринолиза не характерны.

При анализе факторов риска развития ХТЭЛГ в период диагностики острой ТЭЛА в качестве предикторов формирования ЛГ выступали: молодой возраст пациентов и наличие крупных дефектов перфузии по данным сцинтиграфии легких в пери-

од острой ТЭЛА [6,67,105]. Наследственная тромбофилия или анамнестические указания в пользу венозных тромбозов не были связаны с формированием ХТЭЛГ. Неадекватная антикоагулянт-ная терапия, большой объем тромботических масс, сохранение остаточных тромбов и рецидивы ТЭЛА вносят вклад в развитие ХТЭЛГ. Однако при изучении независимых предикторов ХТЭЛГ спустя 12 мес. после перенесенной ТЭЛА вид терапии (тромбо-литики или гепарины) не влиял на частоту заболевания [46,73].

5. ЭТИОЛОГИЯ, МОРФОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ

При ХТЭЛГ не обнаруживается генетического субстрата заболевания [20,77,109]. Основой патобиологических процессов является формирование тромботических масс, не подвергшихся лизису, которые позднее фиброзируются, что приводит к механической обструкции крупных и средних ветвей легочных артерий (рис. 1) [58,107]. Начальное повышение давления в легочной артерии (ДЛА) вызывает ремоделирование микро-циркуляторного русла легких, что способствует прогрессирова-нию ЛГ даже при отсутствии повторных тромбоэмболических событий. Финалом заболевания, как и при других формах ЛГ, становится тяжелая дисфункция правого желудочка (ПЖ) и ХСН [47,108].

Современные концепции патогенеза рассматривают вклад нарушений коагуляции (повышенный уровень фактора свертывания крови VIII, фибриногена; смешанные дефекты коагуляции), дефицит факторов противосвертывающей системы крови, наличие группы крови Н-№, нарушения разрешения/ лизиса тромботических масс (инфекция, воспаление, гематологическими или аутоиммунными заболеваниями) (рис. 1) [26,44,48,58,109].

Считается, что ТЭЛА представляет собой острый эпизод с очевидным обратимым течением в случае эффективного тром-болизиса. В ходе проспективного наблюдения у 57% и 52% больных, перенесших острую ТЭЛА, по данным вентиляцион-но-перфузионной сцинтиграфии и КТ легких соответственно обнаруживаются значительные нарушения перфузии [72,105]. Скрининг ХТЭЛГ с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) позволил выявить признаки повышения ДЛА и/ или перегрузки ПЖ у 2-44% пациентов [35,77]. Спустя 12 мес. после перенесенной ТЭЛА заболевание чаще развивалось у больных при систолическом ДЛА (СДЛА) >50 мм рт.ст. в период острого эпизода [44,67]. ХТЭЛГ развивается при общей степени стенозирования легочного сосудистого русла на 50-60% [14].

Таблица 4.1. Факторы риска ХТЭЛГ Table 4.1. Risk factors for CTEPH

Заболевания и состояния, ассоциированные с ХТЭЛГ: • Спленэктомия • Вентрикуло-предсердные шунты (для лечения гидроцефалии) • Центральные внутривенные катетеры и электроды ЭКС • Хронические воспалительные заболевания (остеомиелит, воспалительные заболевания кишечника) • Онкологические заболевания • Заместительная гормональная терапия при гипотиреозе Факторы риска развития ХТЭЛГ, выявленные в период диагностики острой ТЭЛА: • Молодой возраст • Перенесенная ТЭЛА • Идиопатическая ТЭЛА (отсутствие провоцирующих факторов) • Крупный дефект перфузии • Повторная ТЭЛА

Факторы риска, выявленные в период диагностики ХТЭЛГ: • Группа крови II/ III/ IV • Тромбофилия • Крупный дефект перфузии Плазменные факторы риска, ассоциированные с ХТЭЛГ: • Антифосфолипидный синдром • Гемоглобинопатии • Мутации фактора V • Повышенные уровни фактора VIII • Повышенные уровни липопротеина (а)

Течение ХТЭЛГ после острой ТЭЛА представляет собой сложный процесс, инициированный механической обструкцией ЛА эластического типа (лёгочный ствол; долевые, сегментарные, субсегментарные ЛА). Организованные тромботические массы сохраняются в просвете легочных сосудов, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, и плотно спаиваются с меди-ей сосудистой стенки, замещая собой интиму [10,46]. Патологические изменения в крупных ветвях ЛА приводят к обструкции различной степени выраженности, а также к формированию соединительнотканных структур в виде внутрисосудистых мембран, сетей, перетяжек, препятствующих кровотоку [98,107].

Морфологическим субстратом ХТЭЛГ являются не только организованные тромбы в проксимальных легочных артериях (магистральные, долевые и сегментарные), но и изменения дистального легочного сосудистого русла, подобные таковым при ЛАГ [14,26,44].

В процессе развития заболевания формируются анастомозы между ветвями бронхиальной артерии и прекапиллярными легочными артериолами. Приобретенные сосудистые сообщения между бронхиальными артериями и легочными артериями способствуют ремоделированию последних. Поражения мелких артерий возникают в зонах обструктивных поражений, при этом в качестве триггеров могут выступать не разрешившиеся тромботические массы. Повреждение сосудистой стенки дис-тальнее окклюзий связывается с феноменом сдвига в условиях усиленного коллатерального кровотока из бронхиальных и системных артерий с высоким давлением [46,107].

В отличие от острой ТЭЛА при ХТЭЛГ отсутствует линейная зависимость между степенью повышения ЛСС и выраженностью обструктивного поражения лёгочных сосудов [14,22]. Морфологическим субстратом ХТЭЛГ также являются генерализованный спазм артериол малого круга кровообращения вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазо-констриктивных субстанций, вторичное тромбообразование, прогрессивное ремоделирование мелких лёгочных артерий и артериол.

Тромбоэмболии легочной артерии или тромбозы in situ могут возникать вследствие нарушений в каскаде свертывания крови, в том числе дисфункции эндотелиальных клеток и тромбоцитов. Патология тромбоцитов и прокоагуляционные изменения могут играть потенциальную роль в формировании локальных тромбозов при ХТЭЛГ [13,20,54]. В большинстве случаев остается неяс-

ным, являются ли тромбоз и дисфункция тромбоцитов причиной или следствием заболевания. Воспалительные инфильтраты, как правило, обнаруживаются в морфологическом материале, полученном при тромбэндартерэктомии. Частое выявление патологии иммунной системы, онкологических заболеваний, хронических инфекций указывает на участие в патогенезе ХТЭЛГ воспалительных и иммунных механизмов [67,73].

Выраженность микроваскулопатии оказывает существенное влияние на тяжесть ХТЭЛГ и послеоперационные результаты, и, следовательно, оценка поражений мелких легочных сосудов может обеспечить достижение оптимальных результатов лечения. Дальнейшие исследования в этой области позволят выявить пациентов с наилучшими результатами лечения при применении трех доступных стратегий лечения (ЛЭЭ, медикаментозная терапия и БАП ЛА), а также разработать новые методы лечения, предотвращающие прогрессирование заболевания до стадии необратимой дисфункции ПЖ.

6. ДИАГНОСТИКА

Стратегия диагностики ХТЭЛГ основана на комплексном обследовании пациентов с целью установления диагноза ЛГ, проведения дифференциально-диагностического поиска, оценки функционального и гемодинамического статуса пациентов, определения тактики лечения и решения вопроса о технической операбельности [7,14,27,40]. Целесообразно выделять четыре этапы диагностического процесса (рис. 2):

6.1. Этап I. Подозрение на наличие ЛГ/

ХТЭЛГ как предварительный диагноз

ХТЭЛГ следует подозревать у каждого пациента с симптомами и признаками ЛГ неясного генеза даже при отсутствии перенесенного эпизода ТЭЛА. Сложности ранней диагностики связаны с малой выраженностью и неспецифичностью клинических проявлений на начальных стадиях заболевания. Средняя продолжительность времени от возникновения первых симптомов ХТЭЛГ до момента установления диагноза в экспертных центрах составляет около 14 мес. [23,70,78]. По данным Российского регистра, диагноз ХТЭЛГ у пациентов устанавливается спустя 12,8 [2,5;43,2] мес. после дебюта симптомов [23]. При этом 77% из них имеют функциональный класс (ФК) (ВОЗ). У 63% больных отмечается сопутствующая артериальная гипертония, у 24%- ожирение, у 11%- ише-мическая болезнь сердца (ИБС), что может привести к фор-

Острая тромбоэмболия в систему легочной артерии

Повышение ДЛА и ЛСС

ХТЭЛГ

Рисунок 1. Патогенез хронической тромбоэмболической легочной гипертензии Figure 1. Pathogenesis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension

Этап I. Подозрение на наличие ЛГ/ХТЭЛГ Этап II. Верификация ЛГ Этап III. Верификация ХТЭЛГ

i

Клинические

симптомы

Физикальный

осмотр

Процедуры

скрининга

Случайные

находки

ЭКГ

Рентгенография органов грудной клетки

Трансторакальная эхокардиография

Функциональные легочные тесты/ оценка газового состава крови

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких КТ-ангиопульмонография (АПГ)

Катетеризация правых отделов сердца/ селективная АПГ

т

г

Этап IV. Оценка функционального статуса и лабораторных показателей

Анализы крови: общий, биохимический, иммунологический; коагулограмма, генетическое исследование Тест 6-минутной ходьбы/ кардиопульмональный нагрузочный тест Оценка ФК (ВОЗ) Дополнительные исследования (КАГ, МСКТ коронарных артерий, УЗИ внутренних органов )

Рисунок 2. Этапы диагностики хронической тромбоэмболической легочной гипертензии Figure 2. Diagnostic steps for the diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension

мированию посткапиллярного компонента ЛГ, у 53% больных имеется тромбоз глубоких вен в анамнезе [18,38,103].

Клинические симптомы

Клиническая картина ХТЭЛГ сходна с другими формами ЛГ [19,20,54,77]. Основные симптомы и признаки включают: (1) одышку при физической нагрузке, (2) клинические проявления острой ТЭЛА (внезапная одышка, боль в груди, обморок), (3) клинические симптомы тромбоза глубоких вен нижних конечностей (отек и боль в ноге), (4) сосудистые шумы над легкими, (5) аускультативные признаки, указывающие на наличие ЛГ (акцент II тона над легочной артерией, систолический шум над мечевидным отростком, шум Грэхема Стилла) (табл. 6.1.) [46].

Одышка при выполнении физических нагрузок инспиратор-ного характера является наиболее частой жалобой пациентов в дебюте заболевания вследствие увеличения вентиляции мертвого пространства и снижения прироста сердечного выброса (СВ) [13,20]. По данным российского регистра, одышка в дебюте заболевания и к моменту верификации диагноза отмечается у 92% и 98% больных соответственно [23]. Симптомами заболевания являются: повышенная утомляемость (79% больных на момент установления диагноза); боли в области сердца (44%), часто маскирующие стенокардию; головокружения (53%) и синкопальные состояния (12%), кашель (60%) и кро-

вохарканье (24%). Указанные симптомы неспецифичны, сопутствующие сердечно-сосудистые и легочные заболевания могут затруднять диагностику ХТЭЛГ, поскольку часто симптоматика расценивается как проявление основной патологии [14,58]. На поздних стадиях течения заболевания наблюдаются признаки развернутой правожелудочковой сердечной недостаточности, которые у 68% отмечаются при верификации диагноза [46].

Симптомы, связанные с сопутствующими заболеваниями

У всех больных с подозрением на ХТЭЛГ рекомендуется исключать симптомы, связанные с сопутствующими заболеваниями. Ортопноэ и пароксизмальное нарастание одышки в ночные часы указывает на повышение венозного давления и застойные явления в малом круге кровообращения вследствие поражения левых отделов сердца [13,19]. Кожные проявления, артралгии, миалгии, лихорадка и др. могут указывать на связь одышки с патологией соединительной ткани. Храп и ночное гипо/апноэ, связь одышки с нарушениями дыхания во время сна требует проведения полисомнографического исследования.

Симптомы прогрессирования заболевания

Отеки голеней и стоп, асцит, снижение аппетита, выраженная слабость свидетельствуют о дисфункции ПЖ, нарастании степени трикуспидальной недостаточности. Для оценки клинического течения ХТЭЛГ и эффективности терапии необходимо

Таблица 6.1. Рекомендации по первичной диагностике у больных с ХТЭЛГ (этап I) Table 6.1. Recommendations for the primary diagnosis in CTEPH patients (stage I)

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Рекомендуется осуществлять сбор жалоб, полных сведений медицинского и семейного анамнеза у всех пациентов с подозрением на наличие ЛГ/ХТЭЛГ [19,20,48]. I С

Пациентам после перенесенной острой ТЭЛА или рецидива при появлении одышки и др. симптомов рекомендуется проведение диагностических процедур для исключения ХТЭЛГ[20,46,66]. IIa С

Стабильным пациентам с признаками выраженной ЛГ в период острой ТЭЛА диагностика ХТЭЛГ должна проводиться спустя 3 месяца от начала эффективной антикоагулянтной терапии [20,46,66]. I С

Проведение скрининга ХТЭЛГ не рекомендуется бессимптомным пациентам после перенесенной острой ТЭЛА [20,46,66,109]. С

количественно оценивать толерантность к физическим нагрузкам (функциональный класс (ФК), тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ), кардиопульмональный нагрузочный тест) [14,20].

Анамнестические сведения

У всех больных с подозрением на наличие ХТЭЛГ следует оценивать спектр сопутствующей патологии и факторы риска заболевания (табл. 6.1.). У ряда больных отмечается семейный анамнез внезапной смерти, сердечно-сосудистой патологии и повышенной наклонности к тромбообразованию [46,48].

Объективным доказательством перенесенной ТЭЛА является дебют одышки при наличии клиники тромбоза вен нижних конечностей, который является источником эмболии в 90% случаев. Примерно у 50% больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей при обследовании может выявляться бессимптомная ТЭЛА [73]. О развитии ХТЭЛГ можно судить не ранее чем через 2-3 мес. после острого эпизода [14,54]. Одним из доказательств перенесенной ТЭЛА становится совпадение по времени клиники тромбоза вен нижних конечностей и появления одышки. У большинства больных в первые месяцы после ТЭЛА можно выявить стабильный малосимптомный период. Единственным надежным доказательством перенесенной ТЭЛА могут быть данные пер-фузионной сцинтиграфии или КТ легких, проведенной во время острого эпизода [1,8]. Постепенное начало заболевания и нарастание симптоматики не позволяют исключить тромбоэмболиче-ский генез ЛГ.

При физикальном осмотре пациентов с ХТЭЛГ может определяться цианоз. При развитии ХСН по большому кругу кровообращения отмечаются набухшие шейные вены, гепатоме-галия, периферические отеки, асцит [13,19,46]. Характерными аускультативными признаками ЛГ являются акцент II тона над легочной артерией, пансистолический шум трикуспидальной недостаточности, шум Грэхема Стилла (табл. 6.1.) [20,30].

6.2. Этап II. Верификация диагноза ЛГ

Электрокардиография (ЭКГ) - обязательный метод диагностики у больных с подозрением на наличие ХТЭЛГ, позволяет выявить признаки гипертрофии и перегрузки ПЖ, дилатации и гипертрофии правого предсердия (р-ри1топа1е), отклонение электрической оси сердца вправо (табл. 6.2.1) [16,48].

С целью повышения диагностической информативности ЭКГ в последние годы применяется метод синтезированной

векторкардиографии (табл. 6.2.1.) [3,13]. Особое внимание исследователей привлекают интегральные ЭКГ-показатели — пространственный угол QRS-T и желудочковый градиент VG. У пациентов с прекапиллярной ЛГ оба показателя имели статистически значимые корреляции с площадью правого предсердия ^ПП) как предиктором неблагоприятного прогноза [17].

Рентгенография органов грудной клетки рекомендуется всем больным с вероятным диагнозом ЛГ, поскольку позволяет выявить интерстициальные заболевания легких, приобретенные и врожденные пороки сердца, а также судить о тяжести ЛГ (табл. 6.2.1.). Основными рентгенологическими признаками ЛГ являются выбухание ствола и левой ветви ЛА, которые формируют в прямой проекции II дугу по левому контуру сердца, расширение корней легких, увеличение правых отделов сердца [19,48]. У больных ХТЭЛГ выявляются признаки, указывающие на наличие тромбов в крупных ветвях ЛА- расширение ствола и главных ветвей ЛА, симптом деформации и укорочения корня. Специфическим признаком является обеднение легочного рисунка в зоне нарушенного кровоснабжения.

Трансторакальная эхокардиография считается наиболее доступным неинвазивным методом диагностики ЛГ. Ценность ЭхоКГ обусловлена тем, что являясь методом первой линии в диагностическом поиске позволяет не только оценить уровень ДЛА, но и дает важную информацию о причинах ЛГ. С помощью ЭхоКГ проводится дифференциальная диагностика между болезнями миокарда, клапанными и врожденными пороками сердца [2,13,45]. ЭхоКГ не дает возможность достоверно отличить ХТЭЛГ от других форм прекапиллярной ЛГ, а отсутствие характерных эхокардиографических показателей не исключает ХТЭЛГ. Исключение составляют редкие случаи визуализации тромбов в правых отделах сердца, стволе и ветвях ЛА в непосредственной близости от бифуркации, когда диагноз становится более очевидным, хотя и в этом случае возможен вариант развития тром-ботических осложнений в сосудах малого круга кровообращения при идиопатической легочной гипертензии (ИЛГ) (тромбоз in situ). Длительный хронический патологический процесс в ЛА при ХТЭЛГ приводит к развитию ремоделирования правых отделов сердца, однако выраженность этих изменений связана с успешностью проводимого лечения, рецидивами ТЭЛА и компенсаторными возможностями сосудов малого круга кровообращения.

Таблица 6.2.1. Рекомендации по инструментальной диагностике у больных с ХТЭЛГ (этап II) Table 6.2.1. Recommendations for instrumental diagnostics in CTEPH patients (stage II)

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Рекомендуется проведение электрокардиографии всем больным с ХТЭЛГ при первичной диагностике и на визитах наблюдения [19,20,46]. I С

Рекомендуется проведение синтезированной векторкардиографии у больных с подозрением на ЛГ и в динамике для оценки эффективности терапии [3,20,24]. IIa С

Рекомендуется проведение рентгенографии органов грудной клетки всем больным с ХТЭЛГ при первичной диагностике и на визитах наблюдения [19,20,24]. I С

Рекомендуется оценивать вероятность наличия ЛГ по данным трансторакальной ЭхоКГ у всех больных с подозрением на ХТЭЛГ на основании определения скорости трикуспидальной регургитации и наличия дополнительных факторов риска [20,24,48]. I С

При высокой и средней вероятности наличия ЛГ больным с подозрением на ХТЭЛГ рекомендуется дообследование для подтверждения диагноза, включая катетеризацию правых отделов сердца и селективную АПГ [20,24,66,109]. IIa В

Роль ЭхоКГ является особенно важной в определении тяжести больного с ХТЭЛГ. В ряде случаев ЭхоКГ-картина неотличима от таковой у больных с идиопатической ЛГ, а в других - от практически здоровых пациентов. Иногда отсутствуют признаки, указывающие на систолическую дисфункцию и повышение давления в ПЖ и ЛА, и только более выраженное нарушение диасто-лической функции ПЖ в сравнении с левым желудочком (ЛЖ) по данным метода тканевой миокардиальной допплерографии свидетельствует о заинтересованности правых отделов сердца. К таким параметрам относятся: скорость тканевого пика быстрого наполнения ПЖ от кольца трикуспидального клапана в раннюю диастолу (Е'ТК <9 см/с), соотношение Е пика транстрикуспидаль-ного потока к Е ' тканевому (E/ Е' ТК >4), уменьшается скорость систолического пика (S<10 см/с) [22]. Эти малые патологические ЭхоКГ-признаки, требуют дообследования и уточнения диагноза с помощью сцинтиграфии легких и/ или КТ.

В таблице 6.2.2. представлены критерии вероятности ЛГ по данным ЭхоКГ в зависимости от скорости трикуспидальной ре-гургитации и наличия дополнительных признаков ЛГ [13,20,48].

Если при ЭхоКГ выявлена низкая вероятность ЛГ, диагноз может быть исключен (табл. 6.2.2.). Тем не менее, в таких случаях рекомендуется проведение ЭхоКГ в динамике, если у больного имеются факторы риска ХТЭЛГ или перенесённая ТЭЛА в анамнезе. Если вероятность ЛГ оценивается как средняя, требуется детальное обследование при наличии факторов риска ЛГ, включая КПОС. Если вероятность ЛГ оценивается как высокая, КПОС рекомендуется во всех случаях для подтверждения диагноза [13,46,109].

6.3. Этап III. Верификация диагноза ХТЭЛГ

Для определения клинической группы ЛГ необходимо провести легочные функциональные тесты с оценкой газового состава артериальной крови, вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию легких, КТ легких с АПГ (табл. 6.3.1.).

Легочные функциональные тесты позволяют выявить об-структивные или рестриктивные изменения с целью дифференциальной диагностики ЛГ и уточнения тяжести поражения легких [19]. Для больных характерно уменьшение диффузионной способности легких в отношении монооксида углерода (40-80% от нормы) вследствие снижения проницаемости аль-веолярно-капиллярной мембраны, небольшое или умеренное снижение легочных объемов, нормальное или незначительно сниженное Ра02 и обычно сниженное из-за альвеолярной гипервентиляции РаС02. Примерно у 20% пациентов ХТЭЛГ могут наблюдаться умеренные рестриктивные нарушения, что, по-видимому, связано с рубцеванием паренхимы вследствие перенесенных ТЭЛА [20,46]. Часто у больных выявляется гипоксе-мия вследствие дисбаланса вентиляции и перфузии, а также снижение насыщения кислородом смешанной венозной крови, что обусловлено снижением СВ [13,58]. В отличие от пациентов с психогенной гипервентиляцией, при ХТЭЛГ неэффективная вентиляция обусловлена обструкцией легочных сосудов: наблюдаются повышенные альвеолярно-капиллярные градиенты кислорода и углекислого газа [54,110]. Гипервентиляцию при ХТЭЛГ традиционно приписывают усиленной «истощенной» вентиляции, то есть гипоперфузии хорошо вентилируемых альвеол. Объем мертвого пространства дыхательного объема УТ) при пиковой нагрузке позволяет прогнозировать развитие ХТЭЛГ после легочной эмболии, показатели улучшаются после ЛЭЭ и консервативного лечения [54].

При планировании дополнительных методов обследования у пациентов с ХТЭЛГ следует учитывать, что поиск скрытых источников ТЭЛА затруднен, требует значительных затрат и часто не приводит к результату. В большинстве случаев, помимо исследования вен нижних конечностей, рекомендуется ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (для исключения объемных образований) и вен брахиоцефальной

Таблица 6.2.2. Вероятность легочной гипертензии на основании данных эхокардиографии Table 6.2.2. Probability of pulmonary hypertension based on echocardiography findings

Скорость трикуспидальной Наличие дополнительных Вероятность ЛГ

регургитации, м^ек ЭхоКГ-признаков по данным ЭхоКГ

<2,8 или не измеряется нет низкая

<2,8 или не измеряется да средняя

2,9-3,4 нет средняя

2,9-3,4 да высокая

>3,4 не требуется высокая

Таблица 6.2.3. Дополнительные эхокардиографические признаки легочной гипертензии Table 6.2.3. Additional echocardiography features of pulmonary hypertension

А: правый желудочек В: легочная артерия С: нижняя полая вена и правое предсердие

ПЖ/ЛЖ базальный диаметр >1.0 Систолическое время ускорения потока в выходном тракте ПЖ <105 м/с или среднесистолический пик НПВ>2,1 см (<50%) (<20% на спокойном дыхании)

Парадоксальное движение МЖП; индекс эксцентричности ЛЖ >1,1 в систолу и/или диастолу) Скорость раннего пика диастолической регургитации >2.2 м/с площадь ПП в систолу >18 см2

- Диаметр ЛА >25 мм -

Примечание: ЛА - легочная артерия; ЛЖ- левый желудочек; МЖП- межжелудочковая перегородка; ПЖ - правый желудочек; ПП -правое предсердие; НПВ - нижняя полая вена.

Note: LA - pulmonary artery; LV - left ventricle; IVS - interventricular septum; RV - right ventricle; RA - right atrium; IVC - inferior vena cava. 16 I ЕВРАЗИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 1, 2021

системы (в случаях перенесенных катетеризаций центральных вен, а также заболеваний, связанных со снижением активных движений в зоне верхнего плечевого пояса/ верхних конечностей. Следует рассмотреть проведение чреспищеводной ЭхоКГ в случае наличия фибрилляции предсердий, не сопровождавшейся приемом антикоагулянтов.

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия является методом скрининга для исключения рецидивирующей тромбоэмболии как причины ЛГ [1,14,105]. Термин является общепринятым для обозначения радионуклидного исследования легких с целью выявления признаков ТЭЛА, хотя фактически эти два вида сцин-тиграфии легких являются самостоятельными исследованиями и выполняются с различными радиофармпрепаратами (РФП).

В основе метода перфузионной сцинтиграфии легких лежит временная эмболизация артериолярно-капиллярного русла легких после внутривенного введения РФП на основе меченых макроагрегатов альбумина человеческой сыворотки, меченных технецием-99т (99тТс-МАА). Размеры получаемых меченых частиц составляют 10-40 мкм, что соответствует диаметру пре-капиллярных артериол (20-25 мкм) или капилляров легких (8-10 мкм). Наличие зон отсутствия или снижения накопления РФП в легких свидетельствует о нарушении в них микроциркуляции (перфузии). Исследование абсолютно безопасно, поскольку при его выполнении эмболизируется не более 0.1-0.3% объема капилляров. Введение РФП, в отличие от контрастных препаратов, не вызывает каких-либо побочных эффектов.

Вентиляционная (ингаляционная) сцинтиграфия легких выполняется для определения структурно-функционального состояния бронхиального дерева. В настоящее время данное исследование

проводится с ингаляцией РФП в виде тонкодисперсного аэрозоля в течение нескольких минут, после чего происходит его временное оседание на поверхности бронхиального дерева и альвеолярных протоков. Последующее проведение сцинтиграфии позволяет оценить распределение РФП по воздухоносным путям легких, установить наличие поражений бронхиального дерева, приводящих к снижению воздушности зон легких или альвеолярной консолидации легочной ткани (ателектаз) с образованием бронхоэктазов и фиброза, или же наоборот, повышению воздушности легких (эмфизема). Все эти состояния могут проявляться нарушениями перфузии, которые необходимо отделить от нарушений перфузии при ТЭЛА. При этом следует отметить, что все изменения воздушности легких достоверно визуализируются и по данным мультиспиральной КТ (МСКТ). Даже при проведении низкодозной МСКТ без контрастирования, которая занимает несколько секунд, хорошо визуализируется анатомия легких и средостения, в том числе диаметр легочных артерий, наличие кальцинированных тромбов, что также является признаком легочной гипертензии, обусловленной ТЭЛА. По этой причине наиболее целесообразным подходом для выявления признаков ТЭЛА является выполнение только лишь перфузионной сцинтиграфии легких, с сопоставлением при необходимости с данными КТ.

Перфузионная сцинтиграфия легких является быстрым и гибким методом, позволяющим получить диагностический результат в течение 5 минут после введения РФП. Нормальная или явно патологическая картина перфузии легких в передней, задней и косых проекциях позволяет быстро исключить или подтвердить наличие тромбоэмболии крупных ветвей легочных артерий. В таких случаях не требуется продолжения исследования по расширенному протоколу, в том числе исследования вентиляции или КТ. В сомнительных случаях, частота которых

Таблица 6.3.1. Рекомендации по инструментальной диагностике у больных с ХТЭЛГ (этап III) Table 6.3.1. Recommendations for instrumental diagnostics in CTEPH patients (stage III)

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Рекомендуется проведение легочных функциональных тестов для выявления обструктивных или рестриктивных изменений с целью дифференциальной диагностики ЛГ и уточнения тяжести поражения легких больным с подозрением на ХТЭЛГ [19,20,24]. C

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких рекомендуется пациентам с ЛГ для исключения хронической ТЭЛА [19,20,24,48]. I C

В случае невозможности проведения вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии рекомендуется сочетанное исследование перфузионной сцинтиграфии и КТ легких [20,24]. IIa C

Рекомендуется проведение КТ-ангиопульмонографии всем больным с подозрением на ХТЭЛГ [20,24,66,10]. I С

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии больным с ХТЭЛГ для оценки структурно- функциональных изменений сердца и легочных сосудов [19,20,24,54]. IIa С

Проведение селективной ангиопульмонографии в сочетании с катетеризацией правых отделов сердца рекомендуется при обследовании больных с ХТЭЛГ [19,20,24,54]. I C

Рекомендуется проведение коронарной ангиографии у всех больных с ХТЭЛГ при наличии факторов риска ИБС в плане предоперационной подготовки к ЛЭЭ [20,48,66]. 1 С

Проведение УЗИ органов брюшной полости рекомендуется больным с ХТЭЛГ для исключения патологии печени и/ или портальной гипертензии, объемных образований [19,20,46]. I С

Больным с ХТЭЛГ для исключения тромбозов рекомендуется дуплексное сканирование вен нижних конечностей, после катетеризаций центральных вен - вен брахиоцефальной системы [20]. I С

не превышает 2-3%, дополнительно производится запись в режиме однофотонной эмиссионной томографии, по возможности с одновременной КТ грудной клетки, что удлиняет время исследования на 10 минут, но значительно повышает его диагностическую точность.

Критерием диагностики тромбоэмболических нарушений является наличие перфузионных дефектов характерной треугольной формы, с основанием, направленным к внешнему контуру легких, соответствующих долевому и сегментарному строению легких, при практически неизмененных данных вентиляционной сцинтиграфии или КТ [13,66]. Изображения, получаемые при острой ТЭЛА и ХТЭЛГ, существенно различаются. Дефекты перфузии при острой ТЭЛА более четко очерчены и резко контрастируют с нормально кровоснабжаемой тканью. При ХТЭЛГ дефекты перфузии могут иметь более размытые контуры, однако они соответствуют долевой и сегментарной структуре легких и дихотомии легочных артерий. При перфу-зионной сцинтиграфии легких определяются даже мелкие субсегментарные дефекты перфузии, которые могут быть обусловлены поражением периферических артерий и артериол.

В целом, в диагностике рецидивирующей ТЭЛА чувствительность вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких составляет 90-100%, специфичность - 94-100% [20,46]. Отсутствие данных вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии при скрининге ЛГ может привести к установлению ошибочного диагноза ЛАГ. При недавнем анализе контроля качества Европейского регистра ЛАГ было показано, что у 43% включенных в него пациентов не было данных сцинтиграфии, а диагноз базировался на данных КТ-АПГ. В результате у некоторых пациентов с предположительным диагнозом ЛАГ имелась ХТЭЛГ, не выявленная по данным КТ вследствие ее недостаточной чувствительности в обнаружении патологии (51% против 96% у сцинтиграфии) [54]. Проведение сцинтиграфии легких сопряжено с меньшей лучевой нагрузкой, позволяет избегать возможных осложнений, связанных с внутривенным контрастированием, и имеет очевидные потенциальные преимущества с точки зрения стоимости при меньшей вероятности случайных находок.

Компьютерная томография и КТ-ангиопульмонография

КТ-картина хронической ТЭЛА может быть представлена ок-клюзиями и стенозами ЛА, эксцентрическими дефектами наполнения вследствие наличия тромбов, в том числе реканали-зованных [6,15].

КТ-АПГ проводится на спиральных компьютерных томографах в фазу прохождения контрастного вещества через легочное артериальное русло. Из методологических особенностей следует отметить, что исследование должно быть проведено с использованием не менее чем 8-спирального томографа, с минимальным шагом (не более 3 мм) и толщиной среза (не более 1 мм) [20].

Тщательное сканирование должно охватить оба легких полностью - от верхушек до диафрагмальных синусов. Контрастное усиление правых отделов сердца и легочных артерий должно соответствовать или превышать степень контрастирования левых камер сердца и аорты. Выполнение второй, артериальной фазы сканирования рекомендуется всем больным старше 40 лет, особенно при наличии данных за артериальные тромбозы и ИБС в анамнезе. Современное программное обеспечение позволяет провести реконструкции изображений легочных ар-

терий в любых плоскостях, построить проекции максимальной интенсивности и трехмерные изображения [8,54]. В большинстве случаев для уточнения характера поражения достаточно проанализировать поперечные срезы с использованием программы просмотра изображений, что позволяет определить наличие изменений не только в долевых и в сегментарных ветвях, но и в ряде субсегментарных артерий. Патологические изменения помимо наличия «старого» тромботического материала могут включать локальные утолщения стенки сосуда, сужения в устье сосудов и на их протяжении, окклюзии, внутрисосуди-стые структуры в виде мембран и перемычек. При выявлении изменений в нескольких ветвях легочных артерий можно сделать вывод о высокой вероятности тромбоэмболического характера ЛГ. Важно отметить, что разрешающая способность современных КТ-сканеров ограничена и не позволяет определять очень тонкие мембранные и тяжистые структуры в просвете ЛА, особенно если размеры объекта не превышают 2-3 мм. В ряде случаев развивается кальцификация «старого» тромботического материала, и КТ может оказать неоценимую помощь в определении локализации кальциноза.

Данные КТ-АПГ должны быть записаны на электронный носитель или компакт-диск (в виде файлов DICOM или аналогов) для возможности «динамичного» посрезового просмотра с использованием персонального компьютера. Запись исследования на рентгеновскую листовую пленку малоинформативна. КТ позволяет выявить не только стенотические изменения сосудов легких, но и нарушения перфузии легочной ткани по характеру контрастирования паренхимы. В некоторых случаях контрастирование паренхимы настолько неравномерно, что на сканах определяется мозаичное контрастирование. Четко выраженная мозаичность сегментов обычно свидетельствует о хорошем прогнозе оперативного лечения. Контрастирование исключительно прикорневых зон не является истинной мозаич-ностью и нередко наблюдается при микрососудистых формах ЛГ [14,15,66].

Обеспечивая детальное изображение легочной паренхимы, КТ позволяет диагностировать и другие заболевания легких. Помимо состояния артериального русла, КТ может дать исчерпывающую информацию обо всех внутригрудных структурах, что важно для подтверждения диагноза и построения плана оперативного лечения. Перед выполнением операции следует учитывать состояние легочной паренхимы, бронхиального дерева, легочных вен. Нередко у больных ХТЭЛГ отмечается умеренное увеличение внутрилегочных и средостенных лимфатических узлов.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) используется у больных с ЛГ для оценки структурных и функциональных изменений сердца и легочных сосудов, но обычно не используется в рутинной практике. Главными преимуществами метода являются: трехмерный способ получения изображений без артефактов от костей и легочных полей, отсутствие лучевой нагрузки, неинвазивность, естественный контраст от движущейся крови [15,33]. МРТ с контрастированим позволяет получить уникальную информацию о структуре миокарда, с высокой точностью выявить участки некроза и фиброза миокарда [76].

К недостаткам МРТ относится высокая стоимость, частое появление артефактов, менее высокое пространственное разрешение, чем у КТ. МРТ может быть применена для оценки функции ПЖ при противоречивых данных ЭхоКГ и недостаточной

визуализации ПЖ. Метод МРТ является «золотым» стандартом в определении объемов полостей сердца, сократимости ПЖ и структуры миокарда. С помощью МРТ можно оценить и такой важный гемодинамический параметр у больных ХТЭЛГ, как СВ.

Для визуализации легочного русла используется внутривенное введение контрастного препарата на основе гадолиния с последующим сканированием в момент прохождения контрастного препарата через легочные артерии. Однако, диагностические возможности МР-ангиографии пока уступают КТ [32,54].

Посредством особых последовательностей МРТ можно оценить перфузию легочной ткани и визуализировать зоны нарушенной перфузии [54].

Инвазивная диагностика

Катетеризация правых отделов сердца необходима для подтверждения диагноза ЛГ/ ХТЭЛГ и определения степени тяжести заболевания и эффективности проводимого лечения (табл. 6.3.1.) [19,20,48]. Исследование должно проводиться на базе экспертного центра специалистом по рентгенэндоваскулярным вмешательствам с соответствующим опытом. В качестве венозного доступа чаще всего используются яремный или подключичный кубитальный, феморальный, что зависит от опыта центра. Тип венозного доступа непосредственно влияет на риск развития периферического осложнения. Среди имеющихся вариантов венозного доступа наиболее безопасным представляется кубитальный [93].

При проведении КПОС немаловажную роль играет техническая сторона процедуры, так преобразователь давления (камера), должна быть откалибрована и расположена на уровне средней подмышечной линии. От работы камеры напрямую зависит точность измерения основных показателей [69].

При проведении КПОС должны быть измерены следующие параметры: давление в правом предсердии (ДПП), давление в ПЖ и ДЛА, ДЗЛА и насыщение смешанной венозной крови кислородом ^02) [78].

Диагноз ХТЭЛГ при подтверждении гемодинамических критериев прекапиллярной ЛГ и наличии множественных стенози-рующих и/или окклюзирующих поражений ветвей ЛА [20,46]. Наибольшую техническую сложность и, при этом ценность, при проведении КПОС представляет определение ДЗЛА, которое является отражением давления в посткапиллярном легочном русле. Уровень ДЗЛА>15 мм рт. ст. имеет место при патологии левых отделов сердца различной этиологии и заболеваниях, сопровождающихся повышенным давлением в легочных венах.

Для измерения параметров центральной гемодинамики используется катетер Свана-Ганца с раздуваемым баллоном на конце. Баллон позволяет катетеру "проплывать" с током крови через правые камеры сердца в легочную артерию до состояния "заклинивания" в мелких ветвях сосудистого русла, после чего через дистальный порт катетера регистрируется посткапиллярное давление. У больных с тяжелой ЛГ при определении ДЗЛА возникают трудности с проведением катетера в ЛА, из-за увеличенной полости ПЖ и наличия гемодинамически значимой недостаточности трикуспидального и легочного клапанов, а также сложности с заклиниванием из-за выраженной извитости легочных артерий и наличия участков тромбоза в дистальном русле. ДЗЛА рекомендуется измерять трехкратно в нескольких нижнедолевых ветвях на высоте нормального выдоха [112]. При сомнительном результате измерений, рекомен-

дуется выполнять катетеризацию ЛЖ с определением конечно-диастолического давления [20,46].

На следующем этапе КПОС в обязательном порядке определяются три показателя: СВ, сердечный индекс (СИ) и ЛСС. Основными методами определения СВ являются: метод тер-модилюции и расчетный метод Фика. Наиболее широко в повседневной практике используется метод термодилюции ввиду простоты и быстроты выполнения, однако он часто демонстрирует существенную погрешность у больных с ЛГ при низкой фракции выброса, наличии выраженной трикуспидальной недостаточности и недостаточности клапана ЛА или при наличии патологического сброса крови при врожденных пороках сердца. Неточность измерения СВ в этих случаях связана с тем, что создаются условия, при которых температура крови, регистрируемая датчиком, быстрее возвращается к исходной, имитируя высокий СВ. Тем не менее в настоящее время основным методом измерения СВ остается термодилюция [55,82].

Измерение СВ по методу Фика основано на определении разницы в содержании кислорода в артериальной и венозной крови малого круга кровообращения, а также одновременном определении потребления кислорода в минуту. При отсутствии спирометра потребность в кислороде вычисляется исходя из параметрических данных больного (непрямой метод Фика). В ряде случаев метод Фика также может демонстрировать существенные неточности при измерении СВ, например, при синдроме Рейно, когда ориентироваться на сатурацию артериальной крови при помощи пульсоксиметра не представляется возможным или при патологическом сбросе крови. Правильная оценка СВ позволяет определить величину ЛСС, которая является наиболее важным прогностическим фактором при выполнении операции ЛЭЭ.

При подозрении на ХТЭЛГ, селективная АПГ остается "золотым стандартом" диагностики и является обязательным этапом в рамках КПОС для определения типа поражения и отбора кандидатов на операцию ЛЭЭ [44,47].

При АПГ чрезвычайно важно добиться качественного изображения легочного сосудистого русла, для этого рекомендовано использовать достаточный объем и скорость введения контрастного вещества и выполнять съемку в режиме дигитальной субтракции. АПГ должна выполняться в двух проекциях для каждого легкого (прямой и боковой), на вдохе, с увеличением, позволяющем визуализировать все легкое, оценить степень нарушения субплевральной перфузии, детально изучить характер поражения каждой ветви (стеноз, линейные или сетчатые дефекты наполнения, тотальная обструкция) [95].

Оценка состояния сосудов легких у больных ХТЭЛГ при планировании хирургической или эндоваскулярной коррекции должна выполняться в режиме сопоставления данных инвазив-ной АПГ и КТ-АПГ [98].

В ходе подготовки к ЛЭЭ у пациентов старше 40 лет, одновременно с АПГ показано выполнение селективной коронарной ангиографии.

6.4. Этап IV. Оценка функционального

статуса и лабораторных показателей

Функциональная способность

Объективная оценка функциональной способности больных с ХТЭЛГ необходима для оценки тяжести заболевания и динамики клинического состояния на фоне проводимой терапии [13,19]. Для характеристики тяжести ХТЭЛГ оценивается ФК

(ВОЗ) (табл. 6.4.1.). Дистанция в Т6МХ обратно коррелирует с ФК. Тест обычно дополняется оценкой одышки по Боргу. Снижение насыщения кислородом артериальной крови более чем на 10% во время Т6МХ указывает на повышенный риск летальности. Дистанция в Т6МХ является первичной конечной точкой в большинстве РКИ у больных с ХТЭЛГ и ЛАГ [14,48].

Кардиопульмональный нагрузочный тест

Хотя до настоящего времени отсутствуют убедительные данные проспективных наблюдений за крупными когортами больных, кардиопульмональный нагрузочный тест можно рассматривать в качестве перспективного дополнительного диагностического инструмента для оценки функционального статуса пациентов с ХТЭЛГ (табл. 6.4.1.) [24,46,81]. В ретроспективном исследовании данные кардиопульмонального нагрузочного теста позволяли выявить ХТЭЛГ у больных после перенесенной ТЭЛА при отсутствии данных ЭхоКГ [109].

Лабораторная диагностика

Всем больным ХТЭЛГ в обязательном порядке должны проводиться рутинные лабораторные тесты: общий (уровень гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ) и биохимический (оценка функции почек, печени, липид-ного спектра, содержания белка, электролитов, уровня мочевой кислоты) анализы крови, коагулограмма, уровни D-димера, антитромбина III, протеина С для исключения тромбофилии, оценка гормональной функции щитовидной железы, определение титра антител к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину) и уровня ß2-гликопротеина (табл. 6.4.1.) [20,48].

При диагностике тромбофилических состояний особое внимание уделяется оценке антифосфолипидных антител, повышенного содержания фактора VIII, патологических изменений фибриногена и плазминогена, гомоцистеина [24,108]. Для исключения наследственной тромбофилии при подозрении на наличие ХТЭЛГ необходимо провести генетическое исследование [47]. Из генетических маркеров наибольшей значимостью обладают мутации протромбина, фактора V, липопротеина (а) [54,66].

6.5. Диагностический алгоритм при подозрении на ХТЭЛГ

При подозрении на наличие ХТЭЛГ рекомендуется направлять больных в экспертный центр для дообследования и решения вопроса об операбельности [20,66]. В группу скрининга ХТЭЛГ входят все пациенты с историей перенесенной ТЭЛА [13,48,108]. Каждый пациент с ЛГ неясного генеза должен обследоваться для исключения ХТЭЛГ. Больным в случае выявления клинических признаков и симптомов ЛГ рекомендуется проведение ЭхоКГ (табл. 6.3.2./ 6.3.3.). Перфузионная сцинтиграфия легких в пла-нарном режиме (в 2-6 проекциях) или в томографическом режиме (однофотонная эмиссионная томография) является методом скрининга ХТЭЛГ первого ряда и рекомендуется для исключения заболевания, так как чувствительность метода значительно превышает таковую при КТ (рис. 3) [1,107]. При выявлении нормальной перфузии легких диагноз ХТЭЛГ исключен. При низкой вероятности ЛГ по данным ЭхоКГ следует провести кардиопульмональный нагрузочный тест для оценки физической работоспособности и нарушений газообмена [109].

При невозможности проведения вентиляционной сцинтигра-фии рекомендуется сопоставить данные перфузионной сцинти-

Таблица 6.4.1. Рекомендации по оценке функционального статуса и лабораторных показателей у больных с ХТЭЛГ (этап IV) Table 6.4.1. Recommendations for assessing functional status and laboratory parameters in CTEPH patients (stage IV)

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Рекомендуется оценка функционального класса в соответствии с функциональной классификацией ВОЗ у всех больных ХТЭЛГ при первичной диагностике и в ходе динамического наблюдения [19,20,24.48]. C

Рекомендуется проведение теста 6-минутной ходьбы всем больным ХТЭЛГ при первичной диагностике и в ходе динамического наблюдения [19,20,24.48]. I А

Кардиопульмональный нагрузочный тест рекомендуется для выявления ХТЭЛГ у пациентов с симптомами после перенесенной ТЭЛА, а также оценки функционального статуса больных при первичной диагностике ХТЭЛГ и в ходе динамического наблюдения [24.54]. 11а С

Рекомендуется проведение общего анализа крови с оценкой уровня гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ у всех больных ХТЭЛГ при первичной диагностике и динамическом наблюдении [19,20,24.48]. I C

Рекомендуется проведение биохимического анализа крови (креатинин, натрий, калий, аспартатаминотрансфераза (АСТ)/ аланинаминотрансфераза (АЛТ), билирубин, мочевая кислота) у всех больных ХТЭЛГ при первичной диагностике и динамическом наблюдении [19,20,24.48]. I C

Рекомендуется оценка коагулограммы, определение D-димера, антитромбина III, протеина С для исключения тромбофилии у всех больных ХТЭЛГ при первичной диагностике и динамическом наблюдении [19,20,24.48]. I С

Рекомендуется оценка титра антител к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, В2-гликопротеин) после отмены антикоагулянтной терапии при подозрении на наличие ХТЭЛГ при первичной диагностике [19,20,24.48]. C

Рекомендуется генетическое исследование для исключения наследственной тромбофилии при подозрении на наличие ХТЭЛГ при первичной диагностике [20,24.48]. I C

графии и КТ легких. Отсутствие изменений легочной ткани - фиброзных и воспалительных изменений, буллезной эмфиземы и др. в областях сниженной перфузии указывает на ХТЭЛГ. В настоящее время существуют и другие методы оценки перфузии легочной ткани. МРТ, двухэнергетическая КТ, АПГ также могут быть проведены в перфузионном режиме с диагностической ценностью, близкой к классической сцинтиграфии, однако длительность и стоимость этих исследований значительно выше [14, 105]. Большой практический интерес вызывают новые, совмещенные системы сцинтиграфии и КТ (однофотонная эмиссионная КТ/ КТ), которые предоставляют детальную посрезовую картину перфузии легких в сопоставлении с другими анатомическими структурам грудной клетки.

Мультиспиральная КТ-АПГ показана при выявлении неясных или множественных дефектов перфузии по данным вентиляци-онно-перфузионной сцинтиграфии легких, а также при отсутствии возможности проведения перфузионных исследований (рис. 3) [8,15,109]. Метод в большом проценте случаев позволяет установить диагноз ХТЭЛГ. КТ-АПГ является основным методом топической диагностики поражения ЛА, позволяет выявить полную обструкцию, стеноз, стриктуры или неровности-хронические тромбоэмболические поражения сегментарных, долевых легочных артерий, основного ствола ЛА [54]. КТ имеет преимущества при выявлении коллатералей бронхиальных артерий и мозаичной перфузии, патологии средостения и другой патологии, маскирующей хроническую ТЭЛА. КТ-АПГ, наряду с инвазивной АПГ, служит важным диагностическим методом при решении вопроса об операбельности больного, однако врачам неэкспертных центров не рекомендуется делать вывод о неопе-рабельности больного, полагаясь только на данные КТ.

Для определения лечебной стратегии проводится инвазивное исследование- катетеризация правых отделов сердца и селективная АПГ как «золотой» стандарт диагностики [20,24,46,66,109]. Основным преимуществом инвазивной диагностики является возможность не только получить изображения, но и оценить параметры гемодинамики. Соблюдение методологических

аспектов КПОС и ангиопульмонографии, сравнение рентгенологических изменений с показателями гемодинамики является ключевым моментом в определении операбельности пациентов и степени риска при проведении операции ЛЭЭ. Проведение коронарной ангиографии требуется пациентам- кандидатам на ЛЭЭ при наличии факторов риска ИБС и возрасте старше 40 лет.

6.6. Определение операбельности пациентов

В определении операбельности больного первостепенное значение играет анатомия поражения легочных артерий и тяжесть ЛГ. Пациенты должны быть обследованы по трем направлениям:

1. Тип и степень нарушения перфузии различных отделов легких.

2. Параметры центральной гемодинамики.

3. Характер и распространенность поражения легочных артерий [3,4,16].

Характер поражения легочных артерий определяется при сравнении данных, полученных при инвазивной АПГ с данными КТ-АПГ (в ряде случаев с 3D реконструкцией). Анализ двух исследований одновременно, позволяет максимально исключить возможные ошибки. Хирургической бригаде важно определить соответствуют ли дефекты перфузии стенотическим изменениям в сегментарных и долевых ЛА. Если в большинство дефектов перфузии не имеют конкретного патологического субстрата в виде обструкции ветви ЛА, операбельность больного может быть поставлена под сомнение. Точно также, операбельность может ставиться под сомнение в случае несоответствия гемо-динамических расстройств перфузионным и стенотическим изменениям. При предоперационном уровне ЛСС более 15 ЕД Вуда операции ЛЭЭ сопровождаются большей частотой осложнений и летальности [4,11]. В этой группе наблюдается также более высокий уровень ДЛА и ЛСС после операции. Несмотря на это, даже более высокие цифры ЛСС не рассматриваются большинством хирургов как абсолютное противопоказание к операции. Отчетливый проксимальный характер поражения, даже при вы-

ЛГ неясного генеза или перенесенная ТЭЛА в анамнезе

Высокая/средняя вероятость по данным ЭхоКГ

Низкая вероятость по данным ЭхоКГ

Кардиопульмональный нагрузочный тест

При наличии функциональных, вентиляционных нарушений

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких

Нормальная перфузия

Диагноз ХТЭЛГ исключен

Неясные или множественные дефекты

Высокая вероятность ХТЭЛГ

Дообследование: КТ/ МР-ангиопульмонография, КПОС+ селективная ангиопульмонография

Рисунок 3. Диагностический алгоритм Figure 3. Diagnostic algorithm

Экспертная оценка для решения вопроса об операбельности

соком ЛСС, свидетельствует о потенциальной эффективности и безопасности операции.

Более простой способ определения операбельности больного основан на подсчете проксимально пораженных ветвей, доступных хирургии, и количества соответствующих им сегментов. Восстановление кровообращения в 10-12 сегментах (по 5-6 в каждом легком или эквивалентно) приводит к значительному регрессу ЛГ.

Общая оценка операбельности также должна включать такие факторы, как опыт и возможности хирургической команды, профиль сопутствующих заболеваний, возраст, конституцию пациента, психосоциальные и экономические ограничения в послеоперационном периоде (например, возможность терапии варфарином с адекватным контролем международного нормализованного отношения (МНО) по месту жительства). Так в международном регистре на отдаленную летальность после операции ЛЭЭ оказывали влияние - ФК IV (ВОЗ), повышенное ДПП, резидуальная ЛГ, осложненное течение послеоперационного периода, одномоментные вмешательства на сердце, онкологический анамнез, хронический диализ. Смертность снижалась у больных, перенесших эпизод острого венозного тромбоза [41]. До операции предвидеть осложненное течение послеоперационного периода и резидуальную ЛГ невозможно. Тем не менее,

исходя из данных обследования возможен вывод эксперта о высоком риске ЛЭЭ при сочетании нескольких факторов.

Оценка операбельности пациента должна проводиться муль-тидисциплинарным консилиумом экспертного центра ЛГ. В случае неоперабельности, больной должен быть консультирован мультидисциплинарным консилиумом другого экспертного центра легочной гипертензии (принцип «второго мнения»).

6.7. Дифференциальная диагностика

ХТЭЛГ является потенциально излечимой патологией с помощью ЛЭЭ, ее следует отличать от других заболеваний, сопровождающихся присутствием тромботических, фиброзных и других изменений в легочных артериях. Прежде всего необходимо провести дифференциальный диагноз ХТЭЛГ и всех микроваскуляр-ных форм ЛГ (табл. 6.7.). Значительные трудности представляют больные с возможным вторичным тромбообразованием, как осложнением высокой ЛГ. Отсутствие указаний на перенесенную ТЭЛА, несоответствие изменений крупных легочных сосудов величине ЛСС, диффузное снижение перфузии легочной ткани по периферии обоих легких, могут свидетельствовать в пользу тромбозов in situ [14,46]. Решающую роль играет качественно проведенная АПГ и КПОС. Повышение ЛСС более 20 ЕД Вуда не исключает ХТЭЛГ, но более свойственно микроваскулярным фор-

Таблица 6.6. Соотношение риск/ польза для ЛЭЭ по материалам 6-го Всемирного симпозиума по ЛГ (Ницца, 2018г) [66].

Table 6.6. Risk / benefit ratio for PEA based on the 6th World Symposium on PH (Nice, 2018) 66].

Низкий риск с предсказуемым долгосрочным результатом ЛЭЭ Высокий риск с менее предсказуемым долгосрочным результатом ЛЭЭ*

Анамнез: тромбоз глубоких вен нижних конечностей есть нет

Коморбидная патология отсутствует Заболевания легких или патология левых отделов сердца

ФК (ВОЗ) II-III IV

Данные обследования: дисфункция ПЖ есть нет

Визуализация: двусторонние поражения нижнедолевых ЛА АПГ есть нет

Гемодинамика ЛСС <1000 дин/см/с-5, пропорционально числу и распространенности поражений; высокое пульсовое ДЛА ЛСС >1200 дин/см/с-5, не пропорционально числу и распространенности поражений; высокое диастолическое ДЛА

*не является противопоказанием для ЛЭЭ * not a contraindication for PEA

Таблица 6.7. Дифференциальная диагностика ХТЭЛГ в зависимости от локализации поражений легочных артерий Table 6.7. Differential diagnostics of CTEPH depending on the localization of pulmonary artery lesions

1.Прекапиллярная ЛГ 2. Поражение легочных капилляров 3. Посткапиллярная ЛГ

• острая ТЭЛА легочный капиллярный • легочная вено-окклюзионная болезнь

• ЛАГ гемангиоматоз • медиастинальный фиброз

• тромбоз in situ (при ВПС) • шистосомоз

• васкулиты

•саркоидоз

• ангиосаркома

• нетромботические эмболии (опухоли,

паразиты, гистоплазмоз, инородные тела (тальк)

• болезнь Ослера-Рандю

• атрезия легочных сосудов

• синдром Суайра-Джеймса

• болезнь Реклингхаузена

• гемоглобинопатии

мам ЛАГ. Другим признаком поражения микрососудистого русла является отсутствие перфузии в кортикальных слоях легких.

ХТЭЛГ следует отличать от более редкого заболевания - ва-скулита легочных артерий [20,54]. При васкулите в период обострения наблюдаются признаки воспаления и утолщения стенки сосуда, а в отсроченную фазу - деформации с формированием стенозов и тромбозов. Подтверждением воспалительного генеза заболевания могут служить изменения сосудов большого круга кровообращения, сходные с изменениями при синдроме Такаясу.

Схожую с ХТЭЛГ ангиографическую картину имеет ангиосар-кома ЛА [26,46]. Опухоль растет по интиме легочной артерии и имеет неровную поверхность, что делает ее очень похожей на крупный пристеночный тромб. Характерным отличием опухоли от тромба является преимущественно центральное расположение. Поражение легочного клапана и ствола легочной артерии типично для ангиосаркомы и редко наблюдается при ХТЭЛГ. Со

временем опухоль может прорастать в дистальные ветви ЛА. Во многих случаях возможно удаление опухоли оперативным путем с последующими курсами химиотерапии, однако риск рецидива крайне высок.

Экстравазальная компрессия легочных сосудов редко приводит к развитию ЛГ и обычно вызвана онкологическими заболеваниями. Фиброзирующий медиастинит характеризуется разрастанием соединительной ткани в средостении с компрессией прилегающих структур. Легочные артерии обычно поражаются только после того, как процесс захватывает полые или легочные вены. КТ позволяет с уверенностью диагностировать состояния, приводящие к экстравазальной компрессии ЛА [14,46]. 6.8. Хроническая тромбоэмболическая болезнь ХТЭБ характеризуется аналогичными ХТЭЛГ клиническими симптомами и диагностическими критериями за исключением наличия ЛГ в покое [66,109] (табл. 6.8). Естественное течение

Таблица 6.8. Сравнительная характеристика хронической тромбоэмболической гипертензии и хронической тромбоэмболической болезни [66] Table 6.8. Comparative characteristics of chronic thromboembolic hypertension and chronic thromboembolic disease [66]

Диагностические критерии ХТЭЛГ ХТЭБ

Симптомы Одышка при нагрузке Одышка при нагрузке

Легочная гипертензия Есть в покое Нет в покое

КПОС при нагрузке - Наклон отношения ср.ДЛА/ СВ>3 мм рт. ст. *л-1 *мин -1

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких Дефекты перфузии Дефекты перфузии

Ангипульмонография (КТ или цифровая субтракционная) Типичные признаки ХТЭЛГ Типичные признаки ХТЭЛГ

Кардиопульмональный нагрузочный тест - Нет вентиляционных ограничений,декондиционирование

Трансторакальная эхокардиография Признаки ЛГ Нет патологии миокарда левого желудочка и клапанов

Антикоагулянтная терапия Как минимум 3 мес. Как минимум 3 мес.

Анамнез, симптоматика и признаки свидетельствующие о ХТЭБ/ХТЭЛГ

I

Трансторакальная ЭхоКГ

Средняя/высокая вероятность Низкая вероятность ЛГ, но сохраняется ^^ подозрение на ХТЭЛГ/ХТЭБ

Кардиопульмональный нагрузочный тест

г Данные за ^^^ ХТЭЛГ/ХТЭБ Нет данных \заХТЭЛГ/ХТЭБ

Вентиляционно-перфузионная ^ сцинтиграфия легких " Поиск других причин

Как минимум 1 сегментарный дефект или 1 2 субсегментарных дефекта перфузии

Экспертный центр ЛГ/ХТЭЛГ КТ-АПГ, КПОС+АПГ

Рисунок 4. Алгоритм обследования пациентов с подозрением на ХТЭЛГ и ХТЭБ [109]. Figure 4. Algorithm for examining patients with suspected CTEPH and CTEP [109].

Примечания: Признаками ХТЭЛГ/ХТЭБ при кардиопульмональном нагрузочном тесте: являются ограничение физической работоспособности и нарушение легочной перфузии (снижение PETCO2, повышение P(a-ET) CO2, EQ O, EQ CO,, наклон VE/VCO2 или P (A-a) O). Notes: Signs of CTEPH / CTED during cardiopulmonary exercise testing are: limitation of physical performance and impaired pulmonary perfusion (decreased PETCO, increased P (a-ET) CO2, EQ O2, EQ CO, slope VE/ VCO2 or P (A-a) O2).

ХТЭБ изучено недостаточно и пока не установлено, может ли ХТЭБ приводить к развитию ХТЭЛГ [66].

Основной клинический признак ХТЭБ - снижение переносимости физической нагрузки- может быть выявлен при карди-опульмональном нагрузочном тесте. Согласно диагностическому алгоритму Кельнской группы экспертов, при подозрении на ХТЭЛГ/ХТЭБ по данным клинического обследования, но низкой вероятности ЛГ при эхокардиографии обязателен кардиопуль-мональный нагрузочный тест (рис. 4) [109].

Операция ЛЭЭ при ХТЭБ приводит к клиническому улучшению, однако может сопровождаться и характерными ранними осложнениями (субдуральные гематомы, трахеостомия) [101]. Тактика лечения ХТЭБ к настоящему времени окончательно не определена. Согласно материалам VI Всемирного симпозиума по ЛГ (Ницца, 2018), рекомендации по лечению ХТЭЛГ не могут применяться для ХТЭБ, что требует дальнейшего изучения [66].

7. ЛЕЧЕНИЕ

7.1. Общие рекомендации

Общие меры и стандартное лечение у неоперабельных или ожидающих ЛЭЭ больных ХТЭЛГ подобны таковым при ЛАГ [19,24.48]. Соблюдение общих мероприятий позволяет уменьшить риск возможного ухудшения течения заболевания вследствие воздействия внешних факторов

Физическая активность

Больные с ХТЭЛГ должны выполнять нагрузки в пределах физической активности, возможной с учетом клинической симптоматики (табл. 7.1.1.) [21,24.46]. В повседневной жизни пациенты должны избегать возникновения выраженных симптомов- одышки, головокружений, боли в груди. Запрещаются физические нагрузки после еды, при неблагоприятном температурном режиме. В то же время больным следует поддерживать адекватное состояние скелетной мускулатуры за счет выполнения ежедневных дозированных физических нагрузок, что способствует улучшению качества жизни и клинической симптоматики. Показана роль специальных программ по реабилитации больных в улучшении показателей физического статуса. Необходимым условием является постоянный контроль медицинского персонала за проведением комплекса реабилитации.

Беременность, роды, заместительная гормонотерапия в постменопаузальномпериоде связаны с повышенным риском ухудшения течения заболевания и смертности. Беременность

противопоказана больным с неоперабельной или резидуаль-ной формами ХТЭЛГ в связи с высокой материнской смертностью (30-50%) [19,24]. Всем пациенткам репродуктивного возраста должны быть рекомендованы соответствующие методы контрацепции (табл. 7.1.2.). Предпочтительно использование эстроген-несодержащих контрацептивов, барьерных методов контрацепции, проведение хирургической стерилизации. При оценке мер контрацепции важно подчеркнуть, что барьерные методы безопасны, но не обеспечивают надежного контрацептивного эффекта. Препараты прогестерона (медроксипрогестерона ацетат, этоногестрел) эффективны и безопасны в связи с отсутствием потенциального риска, связанного с применением эстрогенов, которые ранее применялись в оральных контрацептивах. Бозентан может снижать эффективность оральных контрацептивов, поэтому для достижения надежного эффекта целесообразно сочетать два метода контрацепции. Возможно применение интравагиналь-ных препаратов. В случае беременности больная должна быть предупреждена о высоком риске летального исхода и необходимости прерывания беременности.

Заместительная гормональная терапия показана пациенткам с ХТЭЛГ в постменопаузе только при выраженных климактерических симптомах при условии достижения адекватной гипо-коагуляции в результате антикоагулянтной терапии [19,24,58].

Путешествия

Гипоксия усугубляет вазоконстрикцию, поэтому во время авиаперелетов больным ХТЭЛГ с парциальным давлением О2 в артериальной крови менее 8кПа (60 мм рт.ст.) необходимо проводить оксигенотерапию (табл. 7.1.2.) [21,24.48]. Скорость 2 л/мин. достаточна для повышения давления кислорода до уровня, соответствующего уровню моря. Всем пациентам, выезжающим в другие страны, важно рекомендовать иметь при себе медицинские документы, данные о местонахождении ближайшего местного центра ЛГ, контактную информацию.

Психологическая поддержка и помощь

Информация о тяжести заболевания, полученная больными из немедицинских источников, приводит к повышенной тревоге или депрессии, что существенно снижает качество жизни таких пациентов. Часто диагноз становится причиной социальной изоляции, поэтому мотивация больных участвовать в сообществах больных крайне важна для повышения уверенности в себе, улучшения настроения и общего состояния. Для адапта-

Таблица 7.1.1. Рекомендации по физической активности Table 7.1.1. Physical activity recommendations_

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Больным с ХТЭЛГ рекомендуются ежедневные дозированные и регулируемые физические нагрузки, не вызывающие усугубления симптоматики [19,21,24] I С

Больным с ХТЭЛГ, получающим адекватную терапию, рекомендовано проведение реабилитации для улучшения физического статуса в рамках специальных программ под постоянным контролем медицинского персонала [21,48] IIa В

Больным с ХТЭЛГ не рекомендуются чрезмерные физические нагрузки [19,21,24] С

Больным ХТЭЛГ не рекомендуются физические нагрузки, сопровождающиеся появлением выраженной одышки, синкопе, боли в груди [21,24] С

Больным ХТЭЛГ не рекомендуются физические нагрузки после еды, при неблагоприятном температурном режиме [21,24]. С

ции пациентов в жизни и обществе, понимания своей болезни показана помощь психолога или психиатра, а также поддержка других пациентов и их близких (табл. 7.1.2.) [21,24.46].

Профилактика инфекционных заболеваний

Возникновение пневмонии усугубляет течение заболевания, требует во всех случаях проведения быстрой диагностики и немедленного начала эффективного лечения. Следует рекомендовать пациентам вакцинирование от гриппа и пневмококковой инфекции (табл. 7.1.2.) [19,24].

Хирургическая помощь

Предпочтительным видом анестезиологического пособия является местная, проводниковая или эпидуральная анестезия, которая переносится лучше, чем общая анестезия (табл. 7.1.2.) [21,24]. Необходимо заблаговременно осуществлять перевод больных с пероральной антикоагулянтной терапии на подкожное или внутривенное введение препаратов. Хирургические вмешательства связаны с повышенным риском, особенно при ФК IV, а также в случае торакальной или абдоминальной операции. В периоперационном периоде обязательно проводится терапия гепарином.

Контроль уровня гемоглобина

Пациенты крайне чувствительны к снижению уровня гемоглобина в крови, поэтому даже невыраженная анемия требует быстрого эффективного лечения. Гемоэксфузии больным ХТЭЛГ не показаны.

7.2. Оперативное лечение: легочная эндартерэктомия

С начала 60-х годов ХХ века для лечения ХТЭЛГ применяют операцию двусторонней ЛЭЭ. Эта операция стала стандартом лечения заболевания и, как показали данные международного регистра ХТЭЛГ, является залогом благоприятного прогноза (табл. 7.2.1.) [14,21,66,85]. После успешного оперативного лечения у большинства больных удается значительно снизить ЛСС и уменьшить риск развития декомпенсации ПЖ. ЛЭЭ является методом выбора при лечении ХТЭЛГ.

72.1. Показания и противопоказания

Показаниями к операции ЛЭЭ являются:

-Верифицированный диагноз ХТЭЛГ.

-Доказанный тромбоэмболический генез ЛГ при соответствующих изменениях легочных артерий.

-ЛСС>300 дин/см/с-5, при этом срДЛА >25 мм рт. ст. (при физической нагрузке >30-35 мм рт. ст.

В клиниках экспертного уровня ЛЭЭ выполняются при более низких показателях ЛСС (ЛГ при нагрузке), если больной не удовлетворен качеством жизни [14,21,46,109].

Противопоказания:

• Малодоступное или недоступное операции поражение легочных артерий наиболее значимое противопоказание к операции, поскольку обусловливает высокий риск рецидива ЛГ в раннем послеоперационном периоде. Степень хирургической доступности поражения должна определяться хирургом-экспертом, исходя из опыта клиники.

• Заболевания легочной ткани- интерстициальные и обструк-тивные заболевания легочной ткани тяжелой и средней степени тяжести (альвеолиты, интерстициальные пневмонии, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма), сопровождающиеся выраженными изменениями вентиляционных показателей- способствуют нарушению вентиляционно-перфу-зионного соотношения в послеоперационном периоде.

• Фиксированная посткапиллярная легочная гипертензия (кардиомиопатии, тяжелая диастолическая дисфункция ЛЖ, обструкция легочных вен после аблационных процедур и др.).

• Тяжелая дисфункция печени, с нарушением ее белково-синтетической функции и расстройствами коагуляционного каскада

• Тяжелая почечная недостаточность, вызванная не застойными явлениями, а самостоятельным заболеванием почек.

• Активные источники кровотечения и расстройства коагуля-ционного каскада. Больной должен получать лечебные дозы антикоагулянтов сразу после операции и далее в течение всей жизни. Кровохарканье, язвы желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения, антифосфолипидный синдром могут стать причиной жизнеугрожающего кровотечения после операции.

• Противопоказания к проведению искусственного кровообращения с циркуляторным арестом - острые расстройства коро-

Таблица 7.1.2. Рекомендации по общим мероприятиям Table 7.1.2. Recommendations for general measures

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Больным с ХТЭЛГ рекомендуется вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции [19,21,48] I C

Пациентам с ХТЭЛГ рекомендована помощь психолога/ психиатра [19,21,48] I C

Назначение 02 во время авиаперелетов показано больным ХТЭЛГ с ФК Ш-1У (ВОЗ) при парциальном давлении О2 в артериальной крови менее 8 кПА (60 мм рт. ст.) [19,21,24] IIa С

При проведении хирургических вмешательств больным с ХТЭЛГ эпидуральная анестезия рекомендуется в качестве первого выбора [19,21,24] IIa С

Пациенткам с ХТЭЛГ рекомендуется надежное предохранение от беременности [19,21,24] I С

Рекомендуется использование эстроген-несодержащих контрацептивов, барьерных методов контрацепции, проведение хирургической стерилизации пациенткам с ХТЭЛГ в репродуктивном периоде [19,21] I С

Заместительная гормональная терапия рекомендуется пациенткам ХТЭЛГ в постменопаузе при выраженных климактерических симптомах на фоне адекватной антикоагулянтной терапии [19,21] IIa В

нарного и мозгового кровообращения, объемные образования головного мозга, выраженные стенотические изменения брахио-цефальных артерий, некорригируемая дисгормональная патология щитовидной железы.

Зарубежные регистры позволили установить, что около 3040% больных ХТЭЛГ являются неоперабельными в силу дисталь-ного поражения легочного русла или в силу наличия противопоказаний. Ведущей клиникой по хирургическому лечению ХТЭЛГ г. Сан-Диего (США) была разработана хирургическая классификация заболевания с выделением по анатомическому принципу 5 типов поражения легочных артерий (табл. 7.2.2.) [75].

Таблица 7.2.2. Хирургическая классификация тромботических поражений при ХТЭЛГ

Table 7.2.2. Surgical classification of thrombotic lesions in CTEPH

Уровень Характер поражения

0 Отсутствует видимое тромботическое поражение

I Тромбы начинаются в основных ветвях ЛА

IC Полная окклюзия одной из легочных артерий

II Интимальные утолщения и фиброз начиная

от долевых или от нисходящих артерий

III Поражение от уровня сегментарных ветвей

IV Поражение от уровня субсегментарных ветвей

Большинство экспертных клиник выполняют операции больным с 1-111 уровнями поражения. Тем не менее по мере накопления опыта в лечении больных ХТЭЛГ возможно постепенное

совершенствование техники операций ЛЭЭ и расширение круга операбельных больных за счет IV уровня поражения легочных артерий [14,27,40,75]. Эффективное устранение стенотических изменений легочных артерий и хорошие показатели циркуляции после операции ЛЭЭ обычно являются гарантами гладкого послеоперационного периода.

722. Подготовка к операции

В настоящее время решение о выполнении процедуры имплантации кава-фильтра перед операцией принимается на основании анализа индивидуальных характеристик пациента и предпочтений врача [14,46]. Перед операцией следует стремиться к уменьшению проявлений застойной сердечной недостаточности, почечной и печеночной дисфункции. При признаках выраженной дисфункции ПЖ возможно проведение курса ЛАГ-специфической терапии (риоцигуат, илопрост, ма-цитентан, силденафил, бозентан) в течение не более 1-3 мес. (см. раздел 7.3.2.). Эффективность длительной терапии ЛАГ-специфическими препаратами, как моста к операции ЛЭЭ, пока не нашла подтверждения в исследованиях [14,42,66]. Лечение антикоагулянтами пациенты должны получать вплоть до момента операции. С этой целью больного переводят на лечение гепарином или низкомолекулярными гепаринами.

723. Оснащение операционной

Проведение операции ЛЭЭ требует от бригады врачей опыта проведения торакальных и сердечно-сосудистых операций. Необходимы средства инвазивного мониторирования давле-

Таблица 7.2.1. Рекомендации по хирургическому лечению пациентов с ХТЭЛГ Table 7.2.1. Recommendations for the surgical treatment of CTEPH patients

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Легочная эндартерэктомия в условиях глубокой гипотермии и остановки кровообращения рекомендуется пациентам с верифицированной ХТЭЛГ с ФК (ВОЗ) в условиях экспертного центра [21,46,66]. I C

В ряде случаев у пациентов с проксимальным поражением ЛА при отсутствии дистального поражения, а также при сопутствующей неврологической патологии (инсульт в анамнезе, др.) возможно выполнение ЛЭЭ без остановки кровообращения. IIb C

Легочная эндартерэктомия в условиях экспертного центра рекомендуется пациентам с ХТЭБ и ЛГ при физической нагрузке (срДЛА >30 мм рт. ст.), если больной не удовлетворен качеством жизни [21,46,66,109]. I Ia С

Рекомендуется дополнить ЭЭ ушиванием открытого овального окна или дефекта межпредсердной перегородки, коронарным шунтированием, операцией на клапанном аппарате при наличии сопутствующей патологии [21,46]. I C

Проведение ЛЭЭ не рекомендуется пациентам ХТЭЛГ при преимущественно недоступном для операции поражении легочных артерий, учитывая высокий риск рецидива ЛГ в раннем послеоперационном периоде [21,66,109]. C

Имплантация кава-фильтра не рекомендуется перед операцией ЛЭЭ [21,46]. С

Проведение пластики трикуспидального клапана у больных ХТЭЛГ с относительной трикуспидальной регургитацией не рекомендуется [20,24]. C

Рекомендуется установка катетера Свана-Ганца для гемодинамического мониторинга во время и после операции [21,46]. I С

При резидуальной ЛГ после ЛЭЭ рекомендуется назначение ингаляционного оксида азота 10-80 ррт или илопроста по схеме: 10 мкг каждые 3-4 часа через контур ИВЛ до 8 ингаляций в сутки в течение 3-4 суток с последующим назначением пероральной специфической терапии при сохранении резидуальной ЛГ [21,71]. I Ia С

ния в полостях сердца и гемодинамики. Для оценки состояния сердца применяется чреспищеводная ЭхоКГ. В распоряжении бригады должны быть системы для бронхоскопии, бронхоло-гических процедур [29]. В стандартное оснащение операционной и палаты интенсивной терапии должны входить системы для проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [21,57].

72.4. Оперативное вмешательство

Классический вариант операции ЛЭЭ из легочных артерий проводится с использованием искусственного кровообращения в условиях глубокой гипотермии [62,66]. Операции проводятся из срединной стернотомии и, практически во всех случаях, на обоих легких (билатеральная эндартерэктомия). Для наиболее полного удаления тромботического материала применяются периоды полной остановки кровообращения, не превышающие общепринятые лимиты безопасности. Доступ к левой ЛА обычно осуществляется от основного ствола, к правой ЛА — в промежутке между верхней полой веной и восходящей аортой [62,66].

Проведение операций в другом формате и условиях может сопровождаться высоким количеством осложнений или быть низкоэффективным. Основным принципом операции является удаление старого тромботического материала вместе с интимо-медиальным слоем. Эта методика позволяет выполнить наиболее полное устранение обструктивных изменений в артериях. Эффективность удаления тромботического материала зависит

как от степени квалификации оперирующей бригады, так и от особенностей строения удаляемого материала. Рыхлые тромбы по сравнению с плотной фиброзной тканью более трудны для удаления.

Когда поступление крови из дистальных отделов легочного русла начинает затруднять выполнение эндартерэктомии, останавливают искусственное кровообращение. При этом хирург получает возможность завершить эндартерэктомию качественно в условиях сухого поля. Операция заканчивается ушиванием легочных артерий. Относительная трикуспидальная регургитация в большинстве случаев коррекции не требует и уменьшается по мере уменьшения объема ПЖ. При необходимости возможно выполнение дополнительных вмешательств на сердце и сосудах - сужение дилатированных легочных артерий, ушивание открытого овального окна, удаление электродов кардиостимулятора, коронарное шунтирование, пластика трикуспидального клапана при его органическом поражении и другие вмешательства [14,62,66].

725. Послеоперационный период и возможные осложнения

Ранний послеоперационный период характеризуется повышенным ЛСС и признаками низкого наполнения ЛЖ. Это вызвано тем, что у большинства больных в результате ИК возникает обратимое повреждение микрососудистого русла, которое при нормальном течении имеет тенденцию к постепенному разрешению в ближайшие 12-24 ч. В раннем послеоперационном

Таблица 7.2.3. Рекомендации по ведению больных после операции ЛЭЭ Table 7.2.3. Recommendations for the management of patients after PEA

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

В раннем послеоперационном периоде после ЛЭЭ рекомендуется активная диуретическая терапия с учетом показателей сердечного выброса, наполнения правого желудочка (центральное венозное давление) и ДЛА [21,27,29,80]. I C

Гепаринотерапию рекомендуется возобновлять как можно раньше после окончания ЛЭЭ с постепенным титрованием дозы по показателям АВС, АЧТВ [80]. I C

У больных с антифосфолипидным синдромом не рекомендуется использовать стандартные референсные значения АВС и АЧТВ [14,21]. С

Рекомендуется выполнять рентгенографию органов грудной клетки по меньшей мере однократно в сутки в течение первых 4х суток после операции ЛЭЭ [29,80]. C

Рекомендуется с периодичностью не реже 1 раза в 6 часов выполнять замеры сердечного выброса, ЛСС и уровня лактата в первые сутки после операции ЛЭЭ [80]. I C

При появлении новых инфильтративных теней на обзорной рентгенографии грудной клетки рекомендуется в первую очередь исключить реперфузионный отек легкого и бронхиальное кровотечение, как наиболее опасные осложнение [62,80]. IIa С

При подозрении на повторную ТЭЛА или тромбоз легочных артерий после операции ЛЭЭ рекомендуется проведение КТ-АПГ [14,20]. I C

Рекомендуется наличие круглосуточной службы по проведению бронхоскопии, бронхологических процедур, бронхоокклюзии [29,57]. I C

Рекомендуется наличие круглосуточной возможности подключения системы ЭКМО [57,87]. I С

Рутинное проведение бронхоскопии не показано после операций ЛЭЭ [46]. IIb С

Проведение тромболитической терапии в первые 14 суток после операции при тромбозе/тромбоэмболии легочных артерий сопряжено с высоким риском кровотечения и может быть выполнено только по жизненным показаниям [62]. IIb С

Рекомендуется проведение контрольной КПОС через 6-12 мес после операции ЛЭЭ при отсутствии признаков резидуальной ЛГ [62,66]. IIa C

периоде необходимо начать терапию прямыми антикоагулянтами под соответствующим лабораторным контролем. Особое внимание уделяется больным с антифосфолипидным синдромом, у которых показатели активированного частичного тром-бопластинового времени могут быть ложноповышенными.

При сохранении признаков повышенного ЛСС более 500 дин/ см/с-5 пациент имеет более высокий риск развития осложнений [33,77]. Через несколько суток происходит адаптация легочного капиллярного русла к новым условиям и риск репер-фузионного повреждения уменьшается. В этот период 1-2 раза в сутки следует проводить рентгенографию легких. Появление инфильтративных теней на рентгенограмме должно насторожить врачей по причине высокого риска развития реперфузи-онного отека или кровотечения. Крайняя степень выраженности реперфузионного повреждения сопровождается тяжелой гипоксемией, резидуальной ЛГ, снижением СВ, пропотеванием крови с кровохарканьем.

Для снижения ЛСС в раннем послеоперационном периоде возможно применение ингаляционных простаноидов (илопро-ста), при резистентной к лечению высокой резидуальной ЛГ возможно применение ЭКМО. Рекомендации по ведению больных после операции ЛЭЭ представлены в таблице 7.2.3.

Легочное кровотечение относится к наиболее опасным осложнениям операции и обычно возникает сразу после восстановления кровотока в легочных артериях. Основной причиной является локальная перфорация ЛА или диффузное «пропоте-вание» крови через истонченную стенку сосуда. Для остановки такого кровотечения применяют эндобронхиальную окклюзию, прямое лигирование сосуда, резекцию соответствующих сегментов легкого и разгрузку легочного русла при помощи вено-артериального ЭКМО [57,87]. Однако, даже при применении всех современных методов, летальность при легочном кровотечении может достигать 50%. Послеоперационный период может осложниться развитием правожелудочковой недостаточности. Поэтому необходим строгий контроль не только показателей давления в полостях сердца, но и СВ [26,29]. Лечение правожелудочковой недостаточности проводится согласно общепринятым рекомендациям. Наиболее эффективен в таких случаях оксид азота, который обычно приходится сочетать с кардиотоническими и вазотоническими препаратами.

При недостаточной эффективности антикоагулянтов может развиться тромбоз или ТЭЛА. Диагноз этого состояния труден и может быть поставлен только после проведения КТ-АПГ. При крайней степени выраженности тромбоза может потребоваться оперативное извлечение тромбов или тромболитическая терапия.

Пневмоторакс, ателектазы, пневмонии и другие острые заболевания легочной паренхимы радикальным образом могут отражаться на течении послеоперационного периода, поэтому врачебная бригада должна быть в состоянии максимально быстро, а иногда и с некоторым опережением, принимать необходимые меры по профилактике и лечению подобных осложнений [29].

Применение длительного искусственного кровообращения и остановки циркуляции потенциально опасно развитием органной дисфункции. Среди таких осложнений наиболее значимы поражения центральной нервной системы. Однако при соблюдении всех принципов проведения операций с остановкой кровообращения, риск подобных осложнений невелик и составляет около 1-2% [68].

Восстановление больных после операции ЛЭЭ требует длительного времени. Считается, что эффект операции достигается к 3-6 мес. послеоперационного периода. ДЛА может снижаться в течение полугода после операции, что связано с обратным ремоделированием сердца и легочных сосудов. Уменьшение правых отделов сердца, купирование трикуспидальной недостаточности и одновременная нормализация левых отделов свидетельствуют о хорошем объемном кровотоке в легких. Контрольная КПОС для определения дальнейшей стратегии ведения больного показана через 6-12 мес. после ЛЭЭ [85].

72.6. Отдаленные результаты операции ЛЭЭ

Результаты операций определяются многими предоперационными факторами, в числе которых опыт клиники, предоперационное ЛСС, длительность и хронизация заболевания, переносимость физических нагрузок и функциональный класс, объем дистального поражения, сопутствующие заболевания [42,75,80]. На сегодняшний день не создано универсальных прогностических моделей этого вмешательства и каждая клиника вынуждена полагаться на собственный опыт работы с больными. Рекомендуется проводить отбор больных таким образом, чтобы госпитальная летальность и частота тяжелых осложнений не превышали 5% [66].

Существенное влияние на ранние и отдаленные результаты операции оказывает послеоперационное ЛСС. Оно может снижаться в два и более раза, что отражается и на функциональных показателях. Так, согласно исследованиям, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы увеличивалась после операции с 362 до 459м [80]. Улучшался ФК по NYHA, отмечены позитивные изменения в протоколе Брюса и по данным опросников качества жизни [39,101]. В то же время было продемонстрировано, что резидуальная легочная гипертензия повышает в 3,6 раза риск поздней летальности [42]. Повышение срДЛА>38 мм рт.ст. и ЛСС >425 дин/см/с-5 сопровождается повышением смертности в отдаленном периоде наблюдения [33]. Кроме резидуальной ЛГ на отдаленную смертность оказывали влияние - осложненное течение послеоперационного периода, одномоментные вмешательства на сердце, онкологический анамнез, хронический диализ [34].

В ряде ранних исследованиях небольших групп больных были получены достаточно противоречивые среднесрочные результаты операций - летальность колебалась от 76% до 91% через три года наблюдения [36,92,95]. В дальнейшем исследования в рамках международного регистра показали различия в выживаемости прооперированных и неоперабельных больных (n=679): выживаемость через 3 года наблюдения составила 89% в группе оперированных больных и 70% в группе неопе-рированных [42]. В другом достаточно крупном исследовании 10-летняя выживаемость составила 72% при среднем возрасте 58 лет [34]. При этом 49% смертей в отдаленном периоде не были вызваны основным заболеванием.

Отдельно следует рассматривать неврологические осложнения операции. Их частота составляет, по разным данным, около 10% [80,99]. В большинстве случаев они носят транзиторный характер и исчезают в течение 1-2 месяца после вмешательства. Необратимые дефициты редки и составляют не более 1-2%, что в целом соответствует осложненности аналогичных вмешательств с использованием длительного искусственного кровообращения и циркуляторных арестов. Так, в исследовании Korsholm и соавт. среди пациентов, перенесших ЛЭЭ

(п=239), количество необратимых неврологических осложнений составило 1,7% [68].

7.3. Лекарственная терапия

Следует выделить два раздела лекарственной терапии больных ХТЭЛГ: поддерживающая терапия (оральные антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, оксигенотерапия) и специфическая терапия, включающая стимуляторы гуанилат-циклазы, простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5.

7.3.1. Поддерживающая терапия

Оральные антикоагулянты составляют основу медикаментозной терапии, назначаются пожизненно, в том числе у оперированных пациентов. Препаратом выбора является антагонист витамина К варфарин (табл. 7.3.1.). Новые антикоагулянты не рекомендуются в связи с отсутствием доказательной базы. При назначении варфарина целевые значения МНО составляют 2,53,5 [19,21,24].

В качестве альтернативы варфарину у ряда пациентов с ЛГ с нестабильным МНО, повышенным риском кровотечений или плохой переносимостью препарата, рекомендовано использовать низкомолекулярные гепарины (НМГ). Наиболее доступ-

ными низкомолекулярными гепаринами являются надропарин 15000 иАХаЮ 2 раза в сутки и эноксапарин 1мг/кг веса 2 раза в сутки.

Диуретики рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации ПЖ, позволяют улучшить клиническое состояние больных (табл. 7.3.2.). Дозы диуретиков должны аккуратно титроваться во избежание резкого падения объема циркулирующей крови и снижения артериального давления [19,39]. Применяются петлевые диуретики: фуросемид 20-120 мг/сутки, этакриновая кислота 50-100 мг/сутки, торасемид 5-20 мг/сутки. Целесообразно присоединение антагонистов адьдостерона: верошпирон 25-150 мг, эплеренон 25-50 мг. Во всех случаях назначения диуретиков необходимо тщательно контролировать уровни электролитов крови, а также состояние функции почек [19,24].

Оксигенотерапия рекомендуется всем больным при наличии десатурации в покое - SaO2 < 90% (табл. 7.3.2.). Оксигенотерапия также рекомендуется больным с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких на протяжении не менее 15 часов в сутки [19,21,24,48]. В амбулаторных условиях оксигенотерапия необходима для улучшения клинической симптоматики, коррекции десатурации при физической нагрузке.

Таблица 7.3.1. Антитромботическая терапия у больных с ХТЭЛГ Table 7.3.1. Antithrombotic therapy in patients with CTEPH

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Рекомендуется назначение варфарина всем больным ХТЭЛГ с достижением МНО 2,5-3,5 [19,21]. I С

Больным с ХТЭЛГ рекомендуется назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в лечебных дозах в случае непереносимости варфарина [19,21] IIa С

Больным с ХТЭЛГ рекомендуется назначение НМГ в лечебных дозах в периоперационном периоде ЛЭЭ, в период между сессиями БАП ЛА [13,21] I С

Назначение новых оральных антикоагулянтов рекомендуется пациентам с ХТЭЛГ при невозможности назначения варфарина/ НМГ [21,24,109] IIb С

Назначение дезагрегантов не рекомендуется больным с ХТЭЛГ при отсутствии соответствующих показаний [21,24] III С

Таблица 7.3.2. Поддерживающая терапия Table 7.3.2. Supportive therapy

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Больным ХТЭЛГ с явлениями правожелудочковой сердечной недостаточности и задержки жидкости рекомендуется назначение диуретиков [19,21,24] C

Длительная постоянная терапия О2 рекомендуется больным ХТЭЛГ при парциальном давлении О2 в артериальной крови менее 8 кПа (60 мм рт. ст.) [19,21,24,48] I C

Лечение анемии/ дефицита железа рекомендуется всем больным с ХТЭЛГ [19,21,24] IIb С

Назначение дигоксина рекомендуется больным ХТЭЛГ с наджелудочковыми тахиаритмиями для урежения желудочкового ритма [19,21,24]. IIb C

Добутамин рекомендуется в терминальной стадии ХТЭЛГ при необходимости инотропной поддержки [19,21,24]. I C

Назначение антагонистов кальция, ингибиторов анготензин-превращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, р- адреноблокаторов, ивабрадина не рекомендуется больным с ХТЭЛГ при отсутствии сопутствующей патологии- артериальной гипертонии, ИБС, левожелудочковой сердечной недостаточности [19,21,24,48] C

Сердечные гликозиды и инотропные препараты

Снижение сократительной способности ПЖ является одним из важнейших механизмов прогрессирования сердечной недостаточности у больных с ХТЭЛГ (табл. 7.3.2.). [19,21,46]. Назначение дигоксина 0,125-0,25 мг/сутки рекомендуется для уреже-ния желудочкового ритма при наджелудочковых тахиаритмиях. Добутамин назначается в терминальной стадии заболевания и, в ряде случаев, позволяет достичь стабилизации состояния.

Эффективность антагонистов кальция в высоких дозах при ХТЭЛГ не доказана. В качестве дополнительной терапии этот класс препаратов востребован при сопутствующей артериальной гипертонии или ИБС [24,66,109]. Препаратами выбора являются дигидропиридиновые производные или дилтиазем (при склонности к тахикардии).

Назначение антагонистов кальция не рекомендуется больным ХТЭЛГ за исключением клинических ситуаций, когда назначение стандартных доз препаратов обусловлено другими показаниями

(Класс рекомендаций III/ Уровень доказательности С) [24].

732. Специфическая терапия

ЛАГ-специфическая терапия показана при неоперабельной форме ХТЭЛГ, больным, которым отказано в проведении операции ЛЭЭ, при остаточной (резидуальной) или персисти-рующей ЛГ после проведения хирургического вмешательства [14,21,26,66]. С помощью легочных вазодилататоров весьма трудно улучшить кровоток в зонах основных поражений— в участках расположения организованных тромбов. Поскольку локализация и выраженность тромботического поражения варьируются в каждом отдельном случае, назначение легочных вазодилататоров может увеличить вентиляционно-перфузион-ный дисбаланс в легких, что ухудшает оксигенацию [46].

Применение постоянной ЛАГ- специфической терапии требуется в трех группах больных с ХТЭЛГ:

1. Больные с ХТЭЛГ, которым отказано в проведении операции (неоперабельная форма).

2. Больные, перенесшие операцию ЛЭЭ, имеющие остаточную ЛГ (резидуальная/ персистирующая форма).

3. Больные с ХТЭЛГ, отказавшиеся от предложенного оперативного лечения.

Теоретическая база в пользу применения ЛАГ-специфической терапии при ХТЭЛГ основывается на патофизиологических и па-томорфологических сходствах этих форм ЛГ [19,48,50,51,60,95]. Помимо обструкции проксимального русла морфологическая картина ХТЭЛГ характеризуется поражением микрососудистого русла легких, что служит обоснованием для применения препаратов, используемых для лечения ЛАГ. Так, при анализе гистологической картины дистальных легочных артерий у больных ХТЭЛГ в неокклюзированных областях могут развиваться неотличимые от ЛАГ проявления легочной артериопатии, в том числе плекси-формные поражения. Как при ЛАГ, у больных ХТЭЛГ определяются повышенные уровни эндотелина-1 в плазме крови, нарушения в системе тромбоксан/ простациклин, нарушение продукции оксида азота, которые тесно коррелируют с показателями гемодинамики и клинической тяжестью заболевания [14,26,44,66].

• Постоянная ЛАГ-специфическая терапия рекомендуется больным ХТЭЛГ с ФКII-IV (ВОЗ), которым отказано в проведении операции (неоперабельная форма) или в случае отказа пациента от предложенного оперативного лечения, а также перенесшим операцию ЛЭЭ с остаточной ЛГ (резидуальная/ персистирующая форма).

(Класс рекомендации I /Уровень доказательности С) [21,26,66].

• ЛАГ-специфическая терапия рекомендуется больным ХТЭЛГ с ФК III-IV (ВОЗ) для улучшения гемодинамического и функционального статуса в качестве предоперационной подготовки сроком до 3 месяцев.

(Класс рекомендации IIb /Уровень доказательности С) [14,21,46].

При выборе ЛАГ-специфической терапии предпочтительно назначение риоцигуата, силденафила или антагонистов рецепторов эндотелина. Длительного лечения простаноидов следует избегать в связи с их размягчающим влиянием на интимальный слой ЛА. Следует стремиться к уменьшению проявлений ХСН, почечной и печеночной дисфункции.

Таблица 7.3.3. Специфическая терапия у пациентов с ХТЭЛГ Table 7.3.3. Specific therapy in patients with CTEPH

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Риоцигуат рекомендуется для лечения больных c неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ в качестве препарата первого выбора с целью улучшения переносимости физических нагрузок [21,52,66,109]. I В

Илопрост в ингаляционной форме рекомендуется для лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами неоперабельной ХТЭЛГ в режиме моно- и комбинированной терапии [21,24]. IIa В

Больным с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ ФК II-IV (ВОЗ) рекомендуется терапия бозентаном, мацитентаном, силденафилом [21,53,60,89,100]. IIb С

Больным с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ ФК III-IV (ВОЗ) при невозможнсти эндоваскулярного лечения рекомендуется комбинированная специфическая терапия, воздействующая на различные мишени патогенеза [21,24]. IIa С

При сохранении ФК III (ВОЗ) больным с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ, получающим силденафил, рекомендуется оптимизация терапии за счет замены на риоцигуат [24,49,59,110]. IIa В

• ЛАГ-специфические препараты с парентеральным и ингаляционным путем введения рекомендуются интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде при срДЛА. >40 мм рт..ст.

(Класс рекомендации IIa /Уровень доказательности С) [14,21].

Современные ЛАГ-специфические препараты обладают не только вазодилататорным действием, но и рядом важных дополнительных свойств - цитопротективным, антипролифе-ративным, антифиброзным, дезантиагрегантным и т.д. Они воздействуют на патогенетические мишени заболевания - гиперактивацию системы эндотелина (антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ); дефицит эндогенного простациклина (аналоги простациклина (простаноиды) и оксида азота (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стимуляторы растворимой гуанилатциклазы).

Специфическая терапия направлена на улучшение/ стабилизацию клинического состояния пациентов, переносимости физических нагрузок, гемодинамических параметров, показателей качества жизни, замедление темпов прогрессирования заболевания, снижение потребности в госпитализациях по причине ЛГ, а также улучшение их выживаемости. Однако у пациентов с ХТЭЛГ имеется очевидный дефицит доказательной базы в пользу применения специфической терапии. За последние годы было проведено несколько пилотных исследований и РКИ, которые продемонстрировали возможность различных ЛАГ-специфических препаратов у пациентов с ХТЭЛГ в плане улучшения толерантности к физическим нагрузкам и гемоди-намических параметров [21,50-53,60,109].

Стимуляторы гуанилатциклазы

Риоцигуат является единственным представителем класса стимуляторов растворимой гуанилатциклазы, одобренным по показанию ЛГ. Препарат имеет двойной механизм действия: независимо от уровня эндогенного оксида азота (NO) напрямую стимулирует растворимую гуанилатциклазу и, с другой стороны, повышает чувствительность фермента к эндогенному NO [5,13,48]. За счет повышения уровня циклического гуанозинмо-нофосфата (цГМФ) риоцигуат приводит к вазорелаксации, подавлению пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток, воспаления и фиброза, что было показано на экспериментальных моделях ЛГ [5,13,51,96]. В РКИ фазы II у больных с ХТЭЛГ риоцигуат к 12 неделе терапии вызывал достоверное снижение ЛСС, а также значительный прирост дистанции в Т6МХ [51].

РКИ CHEST-1 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble GuanylateCyclase Stimulator Trial-1) фазы III стало первым РКИ по оценке эффективности и безопасности лекарственной терапии у больных с неоперабельными и резидуальными формами ХТЭЛГ, в котором были получены убедительные позитивные результаты. Всего в соотношении 2:1 рандомизирован 261 пациент с неоперабельной формой ХТЭЛГ или персистирующей (резидуальной) ЛГ после ЛЭЭ (27% больных), ранее не получавших ЛАГ-специфические препараты, для получения риоцигуата или плацебо соответственно [52]. Стартовая доза риоцигуата составляла 1 мг три раза в сутки. Каждые 2 недели под контролем уровня артериального давления и симптоматики осуществлялась титра-ция дозы до максимальной- 2,5 мг 3 раза в сутки. Суточная доза риоцигуата 7,5 мг была достигнута у 77% больных. К 16

неделе лечения риоцигуат обеспечивал прирост дистанции в Т6МХ на 46м по сравнению с плацебо (первичная конечная точка) (p<0.001). Улучшение Т6МХ было достоверным как в группе неоперабельных больных (+54м), так и при резидуаль-ных формах заболевания (+27м). При изучении вторичных конечных точек позитивные достоверные результаты были получены при оценке динамики ключевых гемодинамических показателей (ЛСС, срДЛА, СИ), N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), ФК (ВОЗ), индекса одышки по Боргу, показателей качества жизни. Не было отмечено достоверных различий между группами по влиянию на время до развития клинического ухудшения [52]. Наиболее частыми побочными эффектами были диспепсия, головокружения, головные боли [52].

В открытом исследовании CHEST-2 при оценке долгосрочной эффективности и безопасности риоцигуата данные 2-х летнего наблюдения за больными, получавшими риоцигуат, доказали стабильный положительный эффект терапии: у 86% пациентов не отмечалось признаков клинического ухудшения, выживаемость пациентов составила 96% [94]. К настоящему времени накоплены данные долгосрочных наблюдений, демонстрирующие эффективность риоцигуата в виде улучшения клинической симптоматики, функционального статуса, легочной гемодинамики у больных с неоперабельными и резидуальными формами ХТЭЛГ [104,107,110].

Риоцигуат является препаратом первого выбора у больных с неоперабельными или резидуальными формами ХТЭЛГ. Риоцигуат рекомендуется в начальной дозе 1 мг три раза в сутки. Каждые 2 недели доза препарата титруется на 0,5 мг три раза под контролем артериального давления и переносимости до максимальной дозы 2,5 мг три раза в сутки.

Риоцигуат одобрен в РФ и Казахстане для лечения пациентов с неоперабельной и резидуальной ХТЭЛГ при ФК II-III (ВОЗ) в виде монотерапии и комбинированной терапии. В 2021 году планируется регистрация риоцигуата в Республике Беларусь.

Риоцигуат рекомендуется для лечения больных c неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ в качестве препарата первого выбора с целью улучшения переносимости физических нагрузок.

(Класс рекомендаций I / Уровень доказательности В) (табл. 7.3.3.) [21,52,66,109].

Простаноиды

Простациклин (простагландин I2)- мощный эндогенный ва-зодилататор с антипролиферативным, цитопротективным, дезагрегантным свойствами, которые направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов: уменьшение повреждения эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции [19,37]. У больных с ХТЭЛГ показано нарушение продукции простациклина, о чем свидетельствует снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях и снижение синтеза этого вазоактивного медиатора [11,24]. Простаноиды, как стабильные аналоги простациклина, являются перспективной группой препаратов для лечения этой категории больных.

Илопрост - единственный химически стабильный аналог простациклина в ингаляционной форме, рекомендованный для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ХТЭЛГ при отсутствии возможности хирургического лечения [21,24]. Ингаляционная форма илопроста обеспечивает большую селективность препарата в отношении легочной циркуляции [13,24].

Механизм действия илопроста, как и других простаноидов, связан с активацией рецепторов простагландина I2, экспрессия которых обнаруживается в клетках эндотелия, лейкоцитах и тромбоцитах [11,83]. Илопрост вызывает вазодилатацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов и адгезию лейкоцитов, обладает профи-бринолитической активностью, антипролиферативным, антифи-бротическим и противовоспалительным эффектами [14,26].

В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании AIR-1 эффективность илопроста оценивалась у 203 больных с ЛАГ различной этиологии, 57 из них имели ХТЭЛГ (неоперабельные формы) [83]. Повторные ингаляции в течение дня проводились 6-9 раз по 2,5-5 мкг на ингаляцию (в среднем до 45 мкг в сутки). Илопрост улучшал клиническую симптоматику, толерантность к физическим нагрузкам, достоверно снижал ЛСС и частоту клинических событий. При использовании УЗ-небулайзеров длительность ингаляции составляет 5-10 мин. Илопрост отличается хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы и боли в челюсти [11,48].

В настоящее время ингаляционный илопрост является препаратом 2-й линии для постоянного лечения пациентов с ХТЭЛГ при наличии неоперабельной ХТЭЛГ или резидуальной формы после проведенной ЛЭЭ [21,24]. Препарат рекомендуется для назначения в виде моно- и комбинированной терапии.

Ингаляционный илопрост рекомендуется для применения в раннем послеоперационном периоде: при сохранении резидуальной ЛГ (ЛСС >500 дин/с/см-5 ). Целесообразно назначение по схеме: 10 мкг каждые 3-4 часа через контур ИВЛ до 8 ингаляций в сутки в течение 3-4 суток с последующим назначением при сохранении резидуальной ЛГ пероральной специфической терапии [14,21].

В РФ ингаляционный илопрост одобрен для лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой форм неоперабельной ХТЭЛГ. В Казахстане илопрост одобрен по показанию «лечение ЛАГ у взрослых пациентов с ФК III (ВОЗ) для улучшения переносимости физической нагрузки и симптомов» [24].

Илопрост в ингаляционной форме рекомендуется для лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами неоперабельной ХТЭЛГ в режиме моно- и комбинированной терапии.

(Класс рекомендаций IIa/ Уровень доказательности В) (табл. 7.3.3.) [21,24,52,66,109].

Антагонисты рецепторов эндотелина

Активация системы эндотелина у пациентов ХТЭЛГ показана при изучении концентраций эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови и легочной ткани [13,24,48]. ЭТ-1 - пептид эндотелиального происхождения, обладает мощным длительным вазоконстриктивным эффектом, вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток, продукцию факторов роста, цитокинов, биологически активных веществ [14]. Эффекты ЭТ-1 реализуются за счет воздействия на два типа рецепторов- типа А (ЭТА), локализующиеся на гладкомы-шечных клетках и типа В (ЭТВ) на эндотелиальных и гладкомы-шечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышеч-ных клеток оказывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции N0 и освобождению простациклина. Широкий спектр патологических эффектов позволяет рассматривать ЭТ-1 в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия с помощью АРЭ, блокирующих ЭТА- рецепторы или одновременно оба типа рецепторов [21,24,31].

По химической структуре класс AРЭ представлен сульфона-мидными производными бозентаном и мацитентаном, а также несульфонамидным производным- амбризентаном. Последний мало изучен при ХТЭЛГ.

Амбризентан - селективный AРЭ. производное пропаноевой кислоты, доказавший эффективность у пациентов с ЛAГ II-III ФK (ВОЗ) в виде улучшения клинической симптоматики, гемо-динамических параметров, повышения толерантности к физическим нагрузкам, увеличения времени до развития клинического ухудшения по данным РМ ARIES-1/2 [13,21,24]. В международное, многоцентровое, плацебо-контролируемое РЮИ AMBER-1 (Ambrisentan for Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension) планировалось включение больных с неоперабельной ХТЭЛГ для оценки эффективности и переносимости амбри-зентана в суточной дозе 5 мг в сутки [113]. Однако исследование не было завершено по причине недостаточного набора больных.

Бозентан - первый препарат из класса AРЭ, блокирующий оба типа рецепторов. В крупномасштабное,плацебо-контролируемом РЮИ BENEFIT (Bosentan Effects in inoperable Forms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension) изучались безопасность и эффективность бозентана у 157 больных с неоперабельной и резидуальной ХТЭЛГ после ЛЭЭ, проведенной более 6 мес. назад [60]. Терапия бозентаном в течение 16 недель по сравнению с плацебо приводила к улучшению показателей легочной гемодинамики- ЛСС (-24%) и СИ (+0,3 л/ мин/ м2), но оказывала незначительное влияние на дистанцию в Т6МХ (плацебо-корригированная разница 2,2м). Влияние терапии бозентаном на ФK (ВОЗ) и время до развития клинического ухудшения в результате терапии бозентаном по сравнению с плацебо было недостоверным. Следовательно, РЮИ BENEFiT в популяции пациентов с ХТЭЛГ показало положительный эффект бозентана на гемодинамику без существенного влияния на переносимость физических нагрузок [60].

Рекомендуется назначение бозентана в стартовой дозе 62,5 мг дважды в сутки с увеличением дозы через 4 недели до 125 мг два раза после проведения контроля ферментов печени. Повышение уровня трансаминаз отмечается примерно у 10% больных дозозависимо и обратимо после уменьшения дозы или отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом ге-патотоксичного эффекта бозентана является дозозависимая конкуренция с переносчиком желчных кислот, что приводит к их задержке в гепатоцитах. Терапия бозентаном требует ежемесячного контроля уровня трансаминаз в крови [19,24,48].

Бозентан может вызывать развитие анемии, что требует контроля уровней гемоглобина и гематокрита крови, а также задержку жидкости с развитием периферических отеков [31,38]. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта.

Мацитентан - двойной AРЭ обладает тканевой специфичностью за счет оптимизированных физико-химических свойств, был создан для достижения наилучшего профиля эффективности и переносимости лечения [13.24]. В рамках РЮИ у больных с ЛAГ мацитентан впервые показал достоверное влияние на прогрессирование заболевания/ смерть в режиме монотерапии и комбинированной терапии. В крупном РМ SERAPHIN (Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) у 742 пациентов с ЛAГ мацитентан в дозе 3 мг (ОР 0,70 (97,5% ДИ, 0,52-0,96; р=0,01) и 10 мг (ОР 0,55 (97,5% ДИ, 0,39-0,76; р=0,001) в сравнении с

плацебо способствовал снижению риска прогрессирования заболевания/смерти (первичная конечная точка) на 30% и 45%, соответственно [88].

В международном, многоцентровом, плацебо-контролиру-емом РКИ MERIT-1 (Macitentan in thE tReatment of Inoperable chronic Thromboembolic pulmonary hypertension) изучались безопасность, переносимость, эффективность мацитентана у 78 пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ [53]. Первичной конечной точкой была динамика ЛСС в покое к 16 нед. (% от исходного); вторичными конечными точками—динамика дистанции и индекса одышки в Т6МХ к 24 нед.; доля больных с ухудшением ФК к 24 нед.В результате РКИ показано достоверное улучшение первичной конечной точки: снижение на 16% ЛСС к 16 нед. лечения мацитентаном по сравнению с плацебо (p=0,04). Достоверные позитивные результаты получены при изучении вторичных конечных точек: существенный прирост дистанции в Т6МХ: +34.0 м в группе мацитентана по сравнению с плацебо (p=0,03) и снижение NT-proBNP (р=0,040). Данное исследование явилось первым РКИ по изучению комбинированной специфической терапии при ХТЭЛГ: 61% пациентов до включения в исследование получали лечение ИФДЭ5 (59%) и/ или пероральными/ ингаляционными простаноидами. При назначении мацитентана у этих больных отмечалась сопоставимая эффективность по сравнению с ранее не леченными пациентами [53]. В настоящее время продолжается открытое долгосрочное исследование MERIT-2.

До настоящего времени мацитентан пока не одобрен по показанию «лечение взрослых пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ», ожидаются новые клинические данные в поддержку будущих заявок в Европе, США, во всем мире.

АРЭ (бозентан, мацитентан) являются препаратами для лечения ХТЭЛГ 3-й линии:

• Бозентан 62,5 мг х 2 раза (стартовая дозировка), рекомендуется повышение дозы до 125 мг х 2 раза в сутки через 4 недели под контролем уровня трансаминаз.

• Мацитентан 10 мг 1 раз в сутки.

Больным с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ ФК II-IV (ВОЗ) рекомендуется терапия бозентаном или мацитентаном в качестве препаратов третьей линии.

(Класс рекомендаций IIb / Уровень доказательности С) (табл. 7.3.3.) [21,53,60].

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5

Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение ЛСС и перегрузки ПЖ [12,13]. ИФДЭ-5 обладают антипролиферативным эффектом. В нашей стране с 2011г. для лечения больных ЛГ одобрен силденафил [13.24,48]. К настоящему времени накоплены данные, демонстрирующие его хорошую переносимость и эффективность у больных с ЛГ различной этиологии. В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил применялся при ЛАГ и неоперабельной ХТЭЛГ в разовых дозах 25-75 мг 2-3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Описаны редкие побочные эффекты препарата- головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия [28,48].

В РКИ SUPER-1 (Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension) включались только больные с ЛАГ (n=278), кото-

рые получали силденафила цитрат в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза в сутки, что приводило к улучшению клинической симптоматики, гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам [19,24,48]. Одобренная доза составляет 20мг 3 раза в сутки. Однако стабильный эффект лечения отмечался только при применении дозы 80мг 3 раза в сутки.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 12-недельном РКИ у 19 больных с ХТЭЛГ изучалась эффективность силденафила в дозе 40 мг 3 раза в сутки. Первичной конечной точкой была динамика дистанции в Т6МХ, однако существенного различия между группами силденафила и плацебо обнаружить не удалось: плацебо-корригированная разница составила 17,5м. Тем не менее, было достигнуто значительное улучшение ФК (р=0,025) и достоверное снижение ЛСС на 27% (р=0,044) [100].

Силденафил рекомендуется при неоперабельной и резидуальной формах ХТЭЛГ для улучшения переносимости физических нагрузок как препарат третьей линии.

(Класс рекомендаций IIb/ Уровень доказательности С) (табл. 7.3.3.) [21,89,100].

733. Стратегия переключения с ИФДЭ5 на риоцигуат

Терапевтическое действие ИФДЭ5 напрямую зависит от уровней NO и цГМФ, которые значительно снижены у пациентов с ХТЭЛГ [5,49]. Экспериментальные и клинические данные показали эффективность этого класса препаратов при ЛГ различной этиологии, однако их влияние на динамику срДЛА невелико: в среднем отмечается снижение примерно на 5 мм рт.ст. [12,14,50]. У ряда больных в результате 12-месячного лечения силденафилом (SUPER-2) не отмечалось существенного улучшения по сравнению с группой плацебо [13,102]. До-зозависимое снижение артериального давления ограничивает возможности титрации дозы ИФДЭ5 у больных с ЛГ [2,17]. У 20-60% больных на фоне терапии отмечается «ускользание» эффекта [24,59].

В последние годы широко обсуждается вопрос о возможности оптимизации терапии за счет замены препаратов, которые воздействуют на одну мишень патогенеза [13,24]. Так, у стимуляторов растворимой гуанилатциклазы имеются очевидные преимущества перед ИФДЭ5, среди которых способность риоцигуата оказывать фармакологические эффекты за счет NO-независимого механизма действия в условиях сниженной биодоступности NO [13,28].

В проспективном, международном, многоцентровом, открытом, несравнительном исследовании IIIb фазы RESPITE (Riociguat Clinical Effects Studied in Patients With Insufficient Treatment Response to Phosphodiesterase-5 Inhibitor) впервые показана безопасность и эффективность стратегии смены терапии ИФДЭ5 на риоцигуат у пациентов с ЛАГ III ФК (ВОЗ). Целью исследования явилась оценка безопасности и эффективности перехода с терапии ИФДЭ5 на терапию риоцигуатом у пациентов с ЛАГ, не достигших целей лечения - сохранение ФК III (ВОЗ), дистанция в Т6МХ 165-440м, ЛСС >400 дин/c/cм-5, СИ <3 л/мин/м2, срДЛА >30 мм рт. ст. на момент включения в исследование, несмотря на прием стабильных доз силденафила (от 60 до 240 мг в сутки) или тадалафила (40 мг в сутки) >90 дней, причем 80% больных получали также АРЭ. Исследование включало два периода: 8 нед. титрации дозы риоцигуата до 2,5 мг 3 раза в сутки, затем 16 нед. терапии препаратом в стабильной достигнутой дозе. В результате к 24 нед. лечения отмечал-

ся прирост дистанции в Т6MХ, улучшение ФK (ВОЗ), снижение ЛСС и уровня NT-proBNP, увеличение СИ [13,24].

Недавно эти результаты были подтверждены в многоцентровом, открытом РЮИ фазы 4 REPLACE (Riociguat Replacing Phosphodiesterase 5 Inhibitor therapy Evaluated Against Continued PDE5i therapy in patients with pulmonary arterial hypertension) у пациентов МГ с промежуточным риском заболеваемости/ летальности (при наличии ФK (ВОЗ) III и дистанции в Т6MХ 165—440 м). Эффективность смены терапии с ИФДЭ5 на риоцигуат (n=111) было показана в сравнении с продолжающейся терапией ИФДЭ5 (n=113), причем последние назначались больным до включения в исследование в стабильных дозах как в виде монотерапии, так и в комбинации с AРЭ (71% больных) [59]. Первичной конечной точкой явилась доля больных, достигших клинического улучшения, с достижением, как минимум, двух из трех следующих критериев: увеличение дистанции в Т6MХ >10%/ >30м по сравнению с исходным; ФK I/II (ВОЗ); мижение уровня NT-proBNP >30% по сравнению с исходным. Вторичными конечными точками были изменения через 24 нед. по сравнению с исходным: дистанции в Т6MХ; NT-proBNP; ФK (ВОЗ); а также время до первого события клинического ухудшения ( смерть по любой причине; госпитализация по поводу ухудшения МП прогрессирование заболевания).

78% пациентов в группе риоцигуата достигли максимальной дозы 2,5 мг 3 раза/ сутки; 8% — 2,0 мг раза/ сутки. Циническое улучшение наблюдалось у 41% пациентов, получавших риоцигуат, и у 20% пациентов, получавших ИФДЭ5 (ОШ 2,78; 95% ДИ 1,53-5,06; p=0,0007). Динамика дистанции в Т6MХ (средняя разница [95% ДИ]: 23 м [5-40 м]; p=0,054) и NT-proBNP (средняя разница [95% ДИ]: - 170 пг/мл [-426 до 87]; p=0,107) была более выраженной к 24 нед. по сравнению с исходным в группе риоцигуата. Время до наступления первого события клинического ухудшения было значительно дольше в группе риоцигуата, чем в группе ИФДЭ5 (p=0,007) [59].

Таким образом, стратегия переключения с ИФДЭ5 на риоцигуат может рассматриваться в качестве возможной опции: на фоне смены терапии у пациентов с ЛAГ промежуточного риска отмечалась достоверно более высокая вероятность клинического улучшения и снижение темпов развития клинического ухудшения по сравнению с пациентами, продолжившими лечение ИФДЭ5. Риоцигуат продемонстрировал благоприятный профиль переносимости, соответствовавший ранее установленному профилю безопасности препарата.

В 2018-2020 гг. получены данные клинических исследований по оценке эффективности и безопасности переключения с терапии ИФДЭ5 на риоцигуат у пациентов с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ [49,110]. Показана безопасность и эффективность - значимое снижение срДМ и уровня BNP, а также улучшение ФK (ВОЗ) как у неоперабельных больных, так и неоперабельной или персистирующей ХТЭЛГ после ЛЭЭ [41]. В международном, многоцентровом, неконтролируемом, ретроспективном исследовании СAPTURE стратегия переключения с предшествующей МГ-специфической терапии на риоцигуат изучалась у пациентов с неоперабельной или персистирующей/ рецидивирующей ХТЭЛГ (68%) или МГ (NCT02545465) [49]. Смена предшествующей Ж-специфической терапии на риоцигуат часто наблюдается в рутинной практике, характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью пациентами, а основной причиной смены терапии на риоцигуат является недостаточная эффективность предшествующего лечения.

При сохранении ФК III (ВОЗ) больным с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ, получающим силденафил, рекомендуется оптимизация терапии за счет замены на риоцигуат.

(Класс рекомендаций IIa / Уровень доказательности В) (табл. 7.3.3.) [24,59,49,110].

73.4. Специфическая терапия в качестве

предоперационной подготовки перед ЛЭЭ или БАП

ЛАГ-специфическая терапия рекомендуется больным ХТЭЛГ с ФК III-IV (ВОЗ) для улучшения гемодинамического и функционального статуса в качестве предоперационной подготовки сроком до 3 месяцев (Класс рекомендации IIb /Уровень доказательности С) [14,21,46].

Важной клинической задачей является улучшение состояния больных с ХТЭЛГ в предоперационном периоде. У больных высокого риска с выраженными изменениями легочной гемодинамики до операции ЛЭЭ можно ожидать, что снижение ЛСС и повышение СВ с помощью медикаментозной терапии приведет к улучшению результатов хирургического лечения. У пациентов с признаками выраженной дисфункции ПЖ изучалась эффективность курсовой терапии силденафилом в течение 1-3 мес. или бозентаном [14,64,86,89]. Считается, что по возможности следует избегать длительного лечения препаратами из группы простаноидов в связи с их размягчающим влиянием на интиму легочных артерий [13]. Данное предположение, однако, пока не доказано клиническими исследованиями.

С целью дополнения доказательной базы выполняется исследование фазы 2 у пациентов ХТЭЛГ с высоким ЛСС для предоперационного лечения риоцигуатом в сравнении с плацебо (ClinicalTrials.gov, NCT0327357). Эффективность применения медикаментозной терапии в качестве «моста к БАП» с позиции доказательности пока не изучена, хотя этот подход стал обычной практикой лечения технически неоперабельных пациентов. В настоящее время продолжается исследование, которое сравнивает эффективность риоцигуата и БАП у технически неоперабельных больных ХТЭЛГ с возможностью cross-over через 6 месяцев (ClinicalTrials.gov NCT02634203) [61].

7.4. Баллонная ангиопластика легочных артерий

Баллонная ангиопластика легочных артерий - это сложное многоэтапное эндоваскулярное вмешательство, направленное на механическое разрушение баллонном организованных тромботических масс, обтурирующих просвет легочной артерии. Подобную процедуру рекомендуется выполнять в экспертных центрах. Первый опыт применения баллонной ангиопластики появился еще в 2001 г., однако вследствие значительного числа осложнений процедура не была внедрена в клиническую практику. В 2012г. в Японии метод был усовершенствовал, а в 2015 г. стал активно применяться при ХТЭЛГ с дистальным типом поражения легочных артерий. В настоящее время показания для БАП ЛА активно расширяются, так метод стал применяется при резидуальной ЛГ после операции ЛЭЭ, а также в качестве терапии «моста» у пациентов с тяжелой ХСН, как подготовительный к ЛЭЭ этап лечения [4,46].

Основная задача ангиопластики легочных артерий уменьшить степень ЛГ во избежание развития у пациента тяжелой правожелудочковой сердечной недостаточности, что позволяет влиять на прогноз заболевания. Баллонная ангиопластика достоверно улучшает функциональный и гемодинамический статус пациентов имеющих неоперабельную форму ХТЭЛГ Для

достижения позитивных результатов, в среднем, требуется проведение двух и более сессий. Достигнутые благодаря БАП результаты, по данным японских авторов, сопоставимы с результатами после ЛЭЭ [65,97].

В настоящее время отсутствуют данные о рестенозах в местах баллонирования ЛА в отдаленном периоде, однако, следует помнить, что метод был внедрен в практику лишь в 2015г. и длительное динамическое наблюдение за пациентами крайне необходимо.

Накопленный в России позитивный опыт демонстрирует, что БАП улучшает функциональный и гемодинамический статус пациентов, страдающих неоперабельной формой ХТЭЛГ, как в непосредственном, так и в отдаленном периоде [9]. В среднем, для достижения позитивных результатов требуется проведение двух и более сессий с перерывами 14-21 дней. В Японии только за 2015г. было выполнено 1910 вмешательств, в среднем 320 пациентов в год получили лечение данным методом, что, учитывая эпидемиологические показатели заболевания, является достаточно высокой цифрой [46].

Основной проблемой, как и при операциях ЛЭЭ, является реперфузионный отек легких. Факторами риска реперфузи-онного повреждения при БАП являются: степень повышения ДЛА и ЛСС, большое количество открытых в результате процедуры сосудов, степень улучшения кровотока в сосуде, первая выполненная у пациента процедура. По данным японских авторов, частота тяжелого реперфузионного отека, требующего применения методов вспомогательной или полной искусственной вентиляции легких, составила 6%. Факторами риска реперфузионного повреждения при ангиопластике являются: степень повышения ДЛА и ЛСС, большое количество открытых в результате одной процедуры сосудов (более 2-х сегментарных артерий). Методами профилактики реперфузионного повреждения легких являются: поэтапное баллонирование пораженной артерии 2-мя или 3-мя баллонами, начиная с баллона минимального диаметра, до баллона, соответствующего референсному диаметру артерии, форсированный диурез после вмешательства, использование терапии положительным давлением воздуха и горизонтальное нахождение больного на контралатеральной стороне (на боку) в течение 12-и часов после вмешательства. В ряде случаев может потребоваться поддержка ЭКМО. Редким, но достаточно опасным осложнением процедуры является кровохарканье, развивающееся вследствие перфорации артерии проводником. В случае невозможности купирования осложнения введением протамин-

сульфата, предпринимается эндоваскулярное окклюзирование поврежденной артерии.

7.5. Радиочастотная аблация легочной артерии

Методика радиочастотной аблации (РЧА) ЛА при проведении в экспертном центре ЛГ, обладающим достаточным опытом, наряду с оптимальной медикаментозной терапией может занять достойное место в лечении больных с резидуальной ХТЭЛГ [25,91]. В РФ и за рубежом накоплен позитивный опыт проведения РЧА ЛА этой категории пациентов, наибольший- в НМИЦ им. Е.Н. Мешалкина (г. Новосибирск).

Показана безопасность и эффективность процедуры при лечении резидуальной ЛГ у больных после ЛЭЭ [25]. Показанием к РЧА служит повышение срДЛА>25 мм рт. ст. в отсутствие обструкции проксимальных ветвей ЛА по данным МСКТ-АПГ. У 16 пациентов в возрасте 39 [26; 51] лет процедура РЧА ЛА выполнялась с помощью нефлюроскопической системы 3D-навигации. После выполнения РЧА срДЛА снизилось с 37,3 [29; 38] до 24,6 [17; 30] мм рт. ст. (р=0,01), ЛСС - с 672 [387; 566] до 386 [155; 449] дин/см/с-5 (р=0,02). СВ и дистанция в Т6МХ достоверно не изменялись.

55 пациентов с резидуальной ХТЭЛГ, несмотря на проводимую терапию по крайней мере в течение 6 мес. после ЛЭЭ, со срДЛА >25 мм рт. ст. или ЛСС>400 дин/см/с-5по данным КПОС были рандомизированы для проведения РЧА ЛА (п=25) с использованием удаленной магнитной навигации или получения терапии риоцигуатом (п=25) [91]. В группе лекарственной терапии проводилась фиктивная процедура без аблации. Первичной конечной точкой была динамика ЛСС через 12 мес. после рандомизации, ключевой вторичной конечной точкой - динамика дистанции в Т6МХ. После процедуры РЧА ЛА у 2 пациентов (по 1-му больному в каждой группе) развилась гематома в паховой области, которая разрешилась без последствий. Через 12 мес. среднее снижение ЛСС составило 258±135 дин/см/с-5 в группе РЧА по сравнению с 149±73 дин/см/с-5 в группе рио-цигуата, средняя разница между группами составила 109 дин/ см/с-5 (95% ДИ: 45;171, р<0,001). Дистанция в Т6МХ достоверно увеличилась в группе РЧА по сравнению с группой лекарственной терапии (470±84м против 399±116м соответственно; р=0,03). Таким образом, РЧА у пациентов с остаточной ЛГ после ЛЭЭ приводила к значительному снижению ЛСС через 12 мес. наблюдения, что сопровождалось улучшением Т6МХ [91].

Проведение радиочастотной аблации легочной артерии в экспертных центрах рекомендуется больным с резидуальной ХТЭЛГ после ЛЭЭ.

Таблица 7.4.1. Баллонная ангиопластика легочных артерий у пациентов с ХТЭЛГ Table 7.4.1. Balloon angioplasty of pulmonary arteries in patients with CTEPH

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Баллонная ангиопластика легочных артерий рекомендуется у пациентов ХТЭЛГ в случае невозможности оперативного лечения или при резидуальной ЛГ после операции ЛЭЭ [4,21,46]. I В

Проведение баллонной ангиопластики рекомендуется в формате многоэтапного вмешательства [21,46]. I В

При развитии тяжелого реперфузионного отека после проведения баллонной ангиопластики легочных артерий рекомендуется применение методов вспомогательной или полной искусственной вентиляции легких [21,46]. IIa С

(Класс рекомендаций IIb / Уровень доказательности В)

[25,46,91].

7.6. Трансплантация легких/комплекса сердце-легкие

Трансплантация легкого/легких или комплекса сердце-легкие может рассматриваться в качестве возможного варианта лечения у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ или с тяжелой резидуальной ЛГ. С трансплантацией связаны такие проблемы, как дефицит донорских органов, пожизненное применение им-муносупрессантов, хронические инфекции. Риск осложнений значительно выше у пациентов, которым была проведена ЛЭЭ с развитием резидуальной ЛГ. В лист ожидания не включаются пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года при ФК III-IV (ВОЗ) с недавно развившимся ухудшением в виде тяжелой одышки или гемодинамической нестабильности. Общий уровень смертности после трансплантации у пациентов с ХТЭЛГ составляет около 20%, независимо от типа трансплантации (односторонняя, билатеральная или комбинация [сердце-легкие] с 5-летней выживаемостью- примерно 50% [21,48].

Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие рекомендуется больным с неоперабельной ХТЭЛГ или тяжелой резидуальной ЛГ ФК IV (ВОЗ) при неэффективности максимально возможной комбинированной специфической терапии и невозможности проведения хирургического/ эндоваскулярного лечения.

(Класс рекомендации IIa/ Уровень доказательности С) [21,48].

7.7. Алгоритм ведения пациентов

• После установления диагноза ХТЭЛГ начальные мероприятия связаны с соблюдением общих рекомендаций и назначением поддерживающей терапии.

• Пациенты с верифицированным диагнозом ХТЭЛГ должны пожизненно получать антикоагулянты (рис. 5). Препаратом выбора является антагонист витамина К варфарин с достижением целевого МНО 2,5-3,5.

• Решение о выборе лечебной тактики у пациентов с ХТЭЛГ должно приниматься в экспертном центре ЛГ в результате междисциплинарного консилиума, включающего терапевтов, рентгенологов, кардиохирургов, обладающих достаточным опытом оперативного лечения ХТЭЛГ.

• У технически операбельных больных ХТЭЛГ с ФК II-IV (ВОЗ) при отсутствии противопоказаний проводится ЛЭЭ.

• В случае признания пациента неоперабельным требуется повторная оценка операбельности во 2-ом экспертном центре ЛГ.

• ЛАГ-специфическая терапия может быть назначена в экспертном центре после проведения соответствующих диагностических процедур.

• Предоперационная подготовка может включать назначение ЛАГ-специфической терапии сроком до 3 мес.

• Интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде по усмотрению оперирующей бригады профилактически могут быть назначены ЛАГ-специфические препараты с парентеральным и ингаляционным путем введения. При наличии признаков резидуальной ЛГ может быть назначена постоянная ЛАГ-специфическая терапия.

• После операции ЛЭЭ пациенты должны получать терапию лечебными дозами антикоагулянтов пожизненно. Предпочтительно назначение непрямых антикоагулянтов с целевым МНО 2,5-3,5. Эффективность других антикоагулянтов до настоящего времени не доказана.

• Через 6-12 мес. после операции ЛЭЭ все пациенты должны быть обследованы для исключения резидуальной ЛГ с проведением, при необходимости, инвазивных методов диагностики.

• Через 6-12 мес. после операции ЛЭЭ при наличии резидуальной ХТЭЛГ следует рассмотреть техническую возможность проведения БАП ЛА.

• Больным с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ с ФК II-IV рекомендуется специфическая терапия. Препаратом

Персистирующая/резидуальная ЛГ

Рисунок 5. Алгоритм лечения пациентов с ХТЭЛГ Figure 5. Algorithm for the treatment of patients with CTEPH

первого выбора для лечения больных с неоперабельными или резидуальными формами ХТЭЛГ является стимулятор гуани-латциклазы риоцигуат.

• Ингаляционный илопрост, как средство 2-й линии, можно рекомендовать в виде моно- и комбинированной терапии. АРЭ бозентан или мацитентан, ИФДЭ5 силденафил рассматриваются в качестве лекарственных препаратов 3-й линии.

• При технической возможности у больных с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ с сохранением ФК II-IV (ВОЗ), несмотря на проводимую специфическую терапию, рекомендуется проведение БАП ЛА.

• Больным с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ ФК III-IV (ВОЗ) при невозможности проведения эндоваскулярного лечения рекомендуется комбинированная специфическая терапия.

• Проведение радиочастотной аблации легочной артерии рекомендуется больным с резидуальной ХТЭЛГ после ЛЭЭ по решению мультидисциплинарного консилиума в экспертном центре ЛГ с достаточным опытом.

• При неэффективности максимально возможной комбинированной специфической терапии и невозможности проведения хирургического/ эндоваскулярного лечения больным с неоперабельной ХТЭЛГ или тяжелой резидуальной ЛГ ФК IV (ВОЗ) рекомендуется трансплантация легких или комплекса сердце-легкие.

8. ПРОФИЛАКТИКА И ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Спустя две недели послеоперационного периода состояние больного определяется степенью дисфункции сердца и выраженностью остаточной ЛГ. ДЛА по данным ЭхоКГ может снижаться в течение полугода после операции ЛЭЭ, что связано с обратным ремоделированием сердца и легочных сосудов. Уменьшение правых отделов сердца, купирование трикуспи-

дальной недостаточности и одновременная нормализация левых отделов свидетельствуют о хорошем объемном кровотоке в легких. Уменьшение признаков перегрузки правых отделов сердца можно наблюдать и на послеоперационной ЭКГ спустя 2 недели после операции.

При хорошей переносимости умеренных и интенсивных физических нагрузок у больных после перенесенной ЛЭЭ достаточным является неинвазивный контроль (ЭхоКГ, МРТ или КТ- ангиопульмонографии).

9. ТРЕБОВАНИЯ К ЭКСПЕРТНОМУ ЦЕНТРУ

Для оптимизации медицинской помощи больным с ХТЭЛГ целесообразно формирование структуры экспертных центров [21,66,109]. Оценка операбельности пациента должна проводиться мультидисциплинарным консилиумом экспертного центра ЛГ, имеющему опыт проведения не менее 20 операций ЛЭЭ в год, 30 операций БАП ЛА в год и лечения не менее 50 больных терапевтического профиля в год. В состав консилиума должны входить хирург, эндоваскулярный хирург, кардиолог, пульмонолог, анестезиолог-реаниматолог. В случае неоперабельности, больной должен быть консультирован мультидисциплинарным консилиумом другого экспертного центра ЛГ (принцип «второго мнения»).

Экспертный центр должен:

1) располагать высококвалифицированным персоналом:

• как минимум, один кардиохирург, обладающий достаточным опытом проведения ЛЭЭ- не менее 20 операций в год;

• как минимум, один рентгенэндоваскулярный хирург, обладающий достаточным опытом проведения БАП ЛА- не менее 30 операций в год;

• как минимум, два консультанта (кардиологи и/или пульмонологи) (специализация в области ЛГ);

• врач-радиолог (эксперт в области ЛГ);

• врач-кардиолог со специализацией ЭхоКГ;

• квалифицированная медицинская сестра;

Таблица 8.1. Меры профилактики и особенности диспансерного наблюдения Table 8.1. Preventive measures and features of dispensary observation

Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности

Рекомендуется проводить динамическое наблюдение за больными, перенесшими ТЭЛА, с проведением неинвазивного скрининга ХТЭЛГ при возникновении симптомов ЛГ [21,24,46]. I С

Рекомендуется осуществлять наблюдение за больными после проведения ЛЭЭ и/или баллонной ангиопластики легочных артерий, а также при назначении ЛАГ-специфической терапии каждые 6-12 месяцев для оценки результатов терапии и решения вопроса о тактике ведения [66,109]. I В

Рекомендуется оценивать функциональный статус (ФК, Т6МХ) у всех пациентов после операции ЛЭЭ [21,46,66,109]. I С

После операции ЛЭЭ рекомендуется регулярное проведение ЭхоКГ каждые 6-12 месяцев [21,46,66]. I С

При подозрении на рецидив ЛГ рекомендуется проведение КТ-ангиопульмонографии на предмет тромбоза или тромбоэмболии легочных артерий [21,46,54,66]. I С

Контрольная КПОС рекомендуется для определения тактики ведения больного через 6-12 месяцев после операции ЛЭЭ [21,46,109]. На С

Рекомендуется ежемесячный контроль МНО все больным, получающим антагонисты витамина К [19,21,66]. I С

Рекомендуется ежемесячный контроль за уровнями гемоглобина и ферментов печени (АСТ и АЛТ) в крови при назначении АРЭ [24,48]. I С

• специалист по психологической помощи и социальной адаптации пациентов;

• обмен информацией (телефон, интернет).

2) иметь палаты для больных с ХТЭЛГ, отделение интенсивной терапии (ЭКМО, бронхоскопия), поликлиническое отделение, диагностическую службу (ЭхоКГ, КТ, радионуклидная лаборатория, МРТ, УЗИ, нагрузочные пробы, оценка легочной функции, оценка гемодинамики);

3) располагать установленными связями с другими диагностическими и лечебными службами:

• генетическая лаборатория;

• ревматологический центр;

• центр планирования семьи;

• хирургический стационар (опыт в области ЛГ);

4) осуществлять анализ клинических исходов (в том числе анализ выживаемости больных);

5) участвовать в РКИ у пациентов с ХТЭЛГ, включая фазы II и III;

6) проводить образовательные программы;

7) взаимодействовать с ассоциациями пациентов.

Приложение 2. Шкала оценки одышки по Боргу Appendix 2. Borg dyspnea assessment scale

Баллы

Степень одышки

10. ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1. Методика проведения теста 6-минутной ходьбы

Т6МХ следует проводить в утренние часы. Пациент должен легко позавтракать за 3-4 часа до проведения теста, не принимать кардиологических препаратов, не курить, как минимум, за 2 часа до теста. Для проведения теста 6МХ в коридоре длиной 30м делаются незаметные для пациента разметки через каждые 3 м дистанции. В течение 10 минут до проведения Т6МХ пациент должен спокойно посидеть. В это время необходимо зачитать ему следующий текст:

«За 6 минут Вам необходимо пройти как можно большее расстояние, при этом нельзя бежать или перемещаться перебежками. Вы будете идти по коридору туда и обратно. Если появится одышка или слабость, Вы можете замедлить темп ходьбы, остановиться и отдохнуть. Во время отдыха можно прислониться к стене, затем необходимо продолжить ходьбу. Помните, Ваша цель: пройти максимальное расстояние за 6 минут».

Во время проведения теста можно идти за пациентом, не форсируя темп его ходьбы. Каждые 60 секунд следует поощрять пациента, произнося спокойным тоном фразы: «Все хорошо» или «Молодец, продолжайте». Нельзя информировать пациента о пройденной дистанции и оставшемся времени. Если пациент замедляет ходьбу, можно напомнить о том, что он может остановиться, отдохнуть, прислониться к стене, а затем, как только почувствует, что может идти, продолжить ходьбу. По истечении 6 минут следует попросить пациента остановиться и не двигаться, пока не будет измерено пройденное расстояние. Необходимо измерить расстояние с точностью до 1 м, затем предложить пациенту присесть и наблюдать за ним, как минимум, 10 минут. В это время он может заполнить форму оценки одышки по Боргу. Не следует сообщать пациенту дистанцию, пройденную в любом из тестов.

0

Отсутствует

0,5 Очень, очень слабая

1 Очень слабая

2 Слабая

3 Умеренная

4 Более тяжелая

5 Тяжелая

6

7 Очень тяжелая

8

9 Очень, очень тяжелая

10 Максимальная

Приложение 3. Информация для пациентов

• Повышение давления в сосудах легких называют ЛГ. ХТЭЛГ - редкое сосудистое заболевание, которое, как правило, развивается после перенесенной, чаще повторной ТЭЛА, характеризуется постепенным развитием и при отсутствии лечения приводит к тяжелым последствиям.

• ХТЭЛГ обусловлена сохранением неразрешившихся тромбов в крупных или средних ЛА. Обструкция легочных артерий приводит к повышению давления в них, перегрузке правого желудочка сердца, что вызывает симптомы ЛГ.

• ХТЭЛГ встречается у людей разных возрастных групп независимо от расы, как у мужчин, так и женщин.

• Известны факторы риска, которые делают некоторых людей более предрасположенными к развитию патологии. Это наследственная предрасположенность к развитию тромбов (тромбофилия), перенесенные операции, системные («ревматические») заболевания соединительной ткани, некоторые инфекции и др.

• Больные с ХТЭЛГ обычно жалуются на одышку, головокружение и усталость, слабость, и выраженность этих признаков обычно усугубляется с развитием болезни.

• ХТЭЛГ могут диагностировать врачи разных специальностей (кардиолог, пульмонолог, терапевт, сосудистый хирург, ревматолог). Однако преимущество имеют врачи, которые у которых наблюдаются и лечатся большие группы больных ЛГ, так как опыт врача имеет очень большое значение.

• В экспертном центре ЛГ врачи установят правильный диагноз, исключая другие типы ЛГ, иногда выявляется несколько возможных причин развития ЛГ. Только врач, имеющий опыт работы с больными ЛГ может правильно определить форму заболевания и назначить лечение.

• Имеется много различных тестов и методов обследования, используемых, для того чтобы заподозрить ХТЭЛГ. Однако подтвердить диагноз ЛГ и правильно выбрать тактику лечения можно только по данным катетеризации сердца и сосудов легких. Подробно о возможностях каждой диагностической процедуры узнайте у своего лечащего врача.

• По статистике, до 60% больных с ХТЭЛГ являются операбельными. Операция ЛЭЭ- серьезное длительное вмешательство на легочных сосудах, которое требует проведения

искусственного кровообращения. Хирург удаляет «старые» тромбы, спаянные с внутренней оболочкой легочных артерий, с помощью специальных инструментов. В результате операции у большинства больных уже в раннем послеоперационном периоде наблюдается нормализация ДЛА, его снижение может продолжится в течение полугода после операции. После операции в обязательном порядке необходимо пожизненное лечение антикоагулянтами.

• У 10-40% больных после ЛЭЭ сохраняется резидуальная ЛГ, которая требует назначения препаратов для лечения ЛГ. При возможности проведения БАП Вам проведут несколько сессий вмешательства на сосудах, число которых определяется распространенностью поражений сосудов.

• Жизнь с ХТЭЛГ - это непрерывный пересмотр образа жизни. Вам, возможно, потребуется пренебречь некоторыми ежедневными делами, которые казались важными до болезни, чтобы появилось время для некоторых Ваших новых обязанностей. Большинство пациентов, живущих с ЛГ, находят, что им становится не по силам тот активный образ жизни, к которому они привыкли. Решение задачи, прежде требующей час, может занять несколько дней или даже больше. Это характерная черта жизни с ЛГ, и она не должна быть причиной чувствовать себя неполноценным. Определите приоритеты в вопросах, требующих быстрого решения, а также в делах, которые могут подождать. Это поможет Вам сконцентрироваться на важных делах и опустить несущественные проблемы. Помните, что цели должны быть реалистичными для выполнения, а время для их решения должно быть достаточным.

• При ЛГ нет каких-либо специальных диет или продуктов, которые могут усугубить болезнь.

• При осложнении ЛГ сердечной недостаточностью следует ограничить употребление поваренной соли и количество выпиваемой жидкости. Поваренная соль содержит натрий, который регулирует баланс жидкости в Вашем организме. Когда содержание жидкости в тканях увеличивается, объем крови также увеличивается, что представляет увеличение нагрузки на Ваше сердце. Один из самых эффективных способов снизить нагрузку на сердце - это уменьшение количества соли, употребляемой в пищу. Также известно, что диета с низким содержанием соли окажет большее влияние на Ваше здоровье, если она будет сочетать продукты, богатые кальцием, магнием, калием, и фосфором.

• Ограничение объема выпитой жидкости также поможет избежать или уменьшить отеки и задержку жидкости. Не рекомендуется выпивать более 2 литров в день, однако объем должен определяться индивидуально, проконсультируйтесь для определения питьевого режима с Вашим врачом.

• Для нормализации водного баланса вам могут помочь следующие советы:

измерьте количество жидкости, которую Вы пьете каждый день, по крайней мере, в течение первых нескольких недель. Два литра жидкости равняются в среднем 8 чашкам. Не забудьте считать воду, которой Вы запиваете таблетки. Супы, мороженое, желе также должны быть посчитаны как жидкости. Увеличение веса - один из первых знаков, что Вы задерживаете жидкость. Взвешивайте себя ежедневно. Если Вы отмечаете увеличение веса при прежнем режиме питания, необходимо уведомить об этом своего врача.

• В настоящее время не установлено как влияют физические упражнения на прогноз при легочной гипертензии. Однако, если Вы вели до болезни спортивный образ жизни, посоветуйтесь со своим врачом, насколько целесообразны для Вас занятия спортом. Если Ваш врач одобряет занятия спортом, необходимо выполнение рекомендаций, чтобы не нанести себе вред:

• Не перенапрягаться. Занятие необходимо остановить при появлении таких признаков как дурнота, усталость, ощущение сдавливания в грудной клетке, учащенного сердцебиения или чрезмерной одышки. Между упражнениями используйте достаточное время для восстановления. Избегайте физической активности на улице при низкой температуре, высокой влажности.

• Помните, что подробно на все вопросы, связанные с диагнозом легочная гипертензия, образом жизни и лечением, Вам поможет врач - специалист по ЛГ.

• В настоящее время нет лекарства, излечивающего ЛГ. Однако имеются лекарственные препараты, которые способствуют улучшению и помогают больным улучшать физическое состояние. Все пациенты с ХТЭЛГ пожизненно получают антикоагу-лянтную терапию. При назначении варфарина Вам потребуется ежемесячный контроль анализа крови на МНО. Обратите внимание на продукты, прием которых необходимо ограничивать для облегчения лабораторного контроля.

• Врач, являющийся специалистом по ЛГ, подберет вам адекватное вашему состоянию лечение и объяснит достоинства и преимущества различных его вариантов. Подбор терапии осуществляется индивидуально, помните, что все пациенты разные, и Ваш доктор подберет схему лечения, лучший для Вас.

• Пациенту с установленным диагнозом ХТЭЛГ показано тщательное амбулаторное наблюдение с визитами к врачу каждые 6-12 мес. Требуется соблюдение общих мероприятий, регулярный приём лекарственных препаратов строго в соответствии с режимом лечения. В случае приема диуретиков - ежедневный контроль веса и диуреза, варфарина (МНО ежемесячно), при приеме АРЭ (ежемесячный контроль гемоглобина и печеночных тестов).

• Всем пациентам, совершающим авиаперелеты в другие страны, важно рекомендовать иметь при себе медицинские документы о диагнозе, местонахождении ближайшего местного центра ЛГ, контактной информации с ним.

Приложение 4. Опросник для больных

с подозрением на наличие ЛГ

Разработан следующий опросник для раннего скрининга больных с ЛГ, который позволяет выделить группы высокого и умеренного риска (на основе подсчета баллов: 1 балл при каждом ответе «да») развития ЛГ, для которых привлекаются дорогостоящие методы диагностики, позволяющие верифицировать диагноз и определиться с тактикой лечения. Группа низкого риска не требует направления в стационар, а опросник может применяться в качестве инструмента контроля в динамике.

1. Клинические симптомы Да Нет

одышка на высоте физической нагрузки или в покое

повышенная утомляемость

сердцебиение

головокружение

обмороки

боли в груди

кашель или кровохарканье

отеки голеней и стоп

2. Данные физикального осмотра

Акцент (расщепление) 2 тона над легочной артерией/ шумы/ ритм галопа

Цианоз - центральный / периферический

Признаки ПЖ декомпенсации Расширение / пульсация шейных вен

Асцит / гепатомегалия / иктеричность склер

Периферические отеки

Признаки, указывающие на возможную причину ЛГ Выраженный гепатоюгулярный рефлюкс (поражения левых отделов сердца)

Телеангиоэктазии/ склеродактилия/ кожные проявления (системные заболевания соединительной ткани)

Хрипы в легких (интерстициальные болезни легких, ХОБЛ, поражения левых отделов сердца)

Признаки тромбозов вен нижних конечностей или перенесенная ТЭЛА

3. Анамнестические сведения

Наличие ЛГ у родственников

Случаи внезапной смерти по неустановленной причине

Прием лекарственных препаратов (аноректики, гормональные контрацептивы, амфетамины, кокаин, химиотерапия)

Появление симптомов в период беременности, после родов или аборта

Появление симптомов после ОРВИ или пневмонии

Появление симптомов после стресса или чрезмерной физической нагрузки

4. Наличие заболеваний, ассоциированных с ЛГ

ВИЧ-инфекция

Портальная гипертензия

Системные заболевания соединительной ткани

Врожденные системно-легочные шунты

Саркоидоз

Заболевания щитовидной железы Заболевания крови: состояние после спленэктомии серповидно-клеточная анемия р-талассемия хронические миелопролиферативные заболевания

Редкие генетические заболевания или болезни обмена: болезнь Гоше болезнь Фон Гьерка наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Ослера-Вебера-Рандю)

5. Наличие признаков ЛГ по данным ЭКГ

6. Наличие признаков ЛГ по данным рентгенографии органов грудной клетки

7. При подозрении на наличие ЛГ проведение эхокардиографии:

ВОЗМОЖНЫЙ ДИАГНОЗ «ЛГ» Скорость трикуспидальной регургитации <2,8 м/сек + СДЛА <36 мм рт. ст. + Наличие дополнительных ЭхоКГ признаков ЛГ

ВЫСОКОВЕРОЯТНЫЙ ДИАГНОЗ «ЛГ» Скорость трикуспидальной регургитации 2,9-3,4 м/с + СДЛА 37-50 мм рт. ст. + Наличие или отсутствие дополнительных ЭхоКГ признаков ЛГ

Пороговый бал для направления в экспертный центр ЛГ

<5 баллов легочная гипертензия отсутствует

сумма баллов 5-10 диагноз «легочная гипертензия» вероятный: желательно направление в Экспертный центр

сумма баллов >11 диагноз «легочная гипертензия» высоковероятный: срочное направление в Экспертный центр

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Архипова ОА, Мартынюк ТВ, Самойленко Л.Е., др. Перфузионная сцинтиграфия легких у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Евразийский кардиологический журнал 2015; 4:21-25.

2. Белевская АА, Дадачева З.Х., Саидова МА, др. Возможности эхо-кардиографии в диагностике легочной гипертензии и оценке ремоде-лирования сердца. Лечебное дело. 2015; 1:111-121.

3. Блинова ЕВ, Сахнова Т.А., Мартынюк ТВ, др. Сопоставление век-торкардиографических параметров со структурно-функциональным состоянием правого желудочка у пациентов с легочной гипертензией. Системные гипертензии. 2015; 4:57-60.

4. Данилов Н.М., Матчин Ю.Г, Чазова И.Е. Баллонная ангиопластика легочных артерий при неоперабельной хронической тромбоэмболи-ческой легочной гипертензии. ^nslum Medicum 2016; 5:59-61.

5. Валиева З.С., Грацианская С.Е., Мартынюк ТВ. Применение риоцигуа-та для лечения пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией. Кардиология 2020; 60 (8): 115-123. DOI: 10.18087/ cardio.2020.8.n1198

6. Веселова Т.Н., Демченкова А.Ю., Мартынюк Т.В., др. Субтракционная КТ-ангиопульмонография в диагностике хронической тромбоэмбо-лической легочной гипертензии. Медицинская визуализация 2018; 4: 40-49. doi.org/10.24835/1607-0763-2018-4-40-49

7. Газизов В.В., Мершин КВ., Табакьян Е.А., др. Результаты легочной тромбэндартерэктомии в зависимости от величины легочного сосудистого сопротивления и ангиографического индекса поражения легочной артерии. Системные гипертензии 2020; 17 (1): 62-68. DOI: 1026442/2075082X2020.1200040

8. Демченкова АЮ, Веселова Т.Н., Мартынюк ТВ, др. Состояние сосудистого русла, паренхимы и перфузии легких при хронической тром-боэмболической легочной гипертензии по данным субтракционной компьютерной томографической ангиопульмонографии. Кардиология 2018; 58 (5): 48-56. doi.org/10.18087/cardio.2018.5.10120

9. Карабашева М.Б., Данилов Н.М., Сагайдак О.В., др. Отдаленные результаты ангиопластики легочных артерий у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ. Системные гипертензии 2019; 16 (4)27-32. DOI: 10.26442/2075082X20194.190609

10. Клименко АА, Шостак НА, Демидова НА, Новиков И.В. Хроническая постэмболическая легочная гипертензия: новые аспекты формирования и прогрессирования заболевания. Клиницист 2011; 5 (1):14-17. doi.org/10.17650/1818-8338-2011-1-14-17

11. Мартынюк ТВ, Чазова И.Е. Илопрост— ингаляционный аналог про-стациклина для лечения больных легочной гипертензией. Системные гипертензии 2011; 4:57-63.

12. Мартынюк ТВ, Дадачева З.Х., Парамонов В.М., др. Применение ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 силденафила у больных с легочной гипертензией. Евразийский кардиологический журнал 2015; 2:42-49. eLIBRARY ID: 23754520

13. Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия: Диагностика и лечение. Сер. Библиотека ФГБУ «НИМЦ кардиологии» Минздрава России.— М.: ООО «Медицинское информационное агентство». 2018. — 304 с. ISBN: 978-5-6040008-0-9

14. Мершин КВ., Акчурин Р.С. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия/ Глава в монографии «Легочная гипертензия» под ред. Чазовой И.Е, Мартынюк ТВ. — М: Практика. 2015. —С. 563-602. ISBN: 978-5-89816-138-5

15. Мершина ЕА., Синицын В.Е. Роль методов лучевой диагностики при постановке диагноза хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Атеротромбоз 2016; 1:16-25. doi.org/10.21518/2307-1109-2016-1-16-25

16. Рябыкина Г.В., Блинова Е.В., Сахнова Т.А. Электровекторкардиогра-фическая диагностика гипертрофии правого желудочка у больных легочной гипертензией. Медицинский алфавит 2017; 8:3-17. eLIBRARY ID: 32368029

17. Сахнова ТА, Блинова ЕВ, Белевская АА, др. Сопоставление интегральных показателей векторкардиограммы с данными эхокардио-графического исследования у больных идиопатической и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией. Терапевтический архив 2019; 3:11-16. DOI: 10.26442/00403660.2019.03.000043

18. Таран И.Н., Белевская АА, Валиева З.С., Саидова МА, Мартынюк Т.В. «Портрет» пациентов с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией в зависимости от коморбидного статуса: особенности течения заболевания и прогноз. Пульмонология. 2020;30(4) :427-36 DOI: 10.18093/08690189-2020-30-4-421-426

19. Чазова И.Е, Авдеев С.Н, Царева НА, др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевтический архив 2014; 9:4-23. eLIBRARY ID: 22599889

20. Чазова И.Е, Мартынюк Т.В, Филиппов ЕВ, др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. (I ЧАСТЬ). Терапевтический архив 2016; 88 (9): 90-101. DOI: 10.17116/terarkh201688990-101

21. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В, Филиппов ЕВ, др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболиче-ской легочной гипертензии. (2 ЧАСТЬ). Терапевтический архив 2016; 88 (10): 63-74. DOI: 10.17116/terarkh201688663-73

22. Чазова И.Е, Мартынюк ТВ, Валиева З.С., др. Оценка бремени хронической тромбоэмболической легочной гипертензии в Российской Федерации. Терапевтический архив 2018; 90 (9): 101-109. DOI: 10.26442/ terarkh2018909101-109

23. Чазова И.Е., Валиева З.С, Наконечников С.Н, др. Особенности клини-ко-функционального и гемодинамического профиля, лекарственной терапии и оценка прогноза у пациентов с: неоперабельной хронической тромбоэмболической и: идиопатической легочной гипертензией по данным Российского регистра. Терапевтический архив 2019; 88 (10): 77-87. DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000343

24. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В, Валиева З.С, др. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертен-зии. Евразийский кардиологический журнал 2020; 1: 78-122. DOI: 10.38109/2225-1685-2020-1-78-122

25. Чернявский А. М, Едемский А. Г., Новикова Н. В., др. Применение радиочастотной абляции легочной артерии при лечении резидуальной легочной гипертензии после легочной эндартерэктомии. Кардиология 2018; 58 (4):15-21. https://doi.org/10.18087/cardio.2018A.10105

26. Чернявский А.М., Едемский А.Г., Чернявский М.А., Караськов А.М. Глава «Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия»/ Руководство «Легочная гипертензия». 2-е издание под редакцией С.Н. Авдеева. —М.: ГЭОТАР-Медиа 2019. —С. 365-418.

27. Хирургическое лечение хронической тромбоэмболической легочной гипертензии / А.М. Чернявский, А.Г. Едемский, Н.В. Новикова и др.; под общ. ред. А.М. Чернявского; ФГБУ «НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалки-на» Минздрава России. - Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2019. - 318 с.

28. Шмальц А.А., Горбачевский С.В. Риоцигуат и силденафил в лечении легочной гипертензии: сходства и различия. Пульмонология 2016; 26 (1): 85-91. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-1-85-91

29. Adams A, Fedullo PF. Postoperative management of the patient undergoing pulmonary endarterectomy. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 18(3): 250-256. DOI: 10.1053/j.semtcvs.2006.09.002

30. Auger W.R., Moser K.M. Pulmonary flow murmurs: a distinctive physical sign found in chronic pulmonary thromboembolic disease, Clin. Res. 1989; 37:145A. doi.org/10.1148/radiology.1822.1732955

31. Becattini C, Manina G, Busti C, et al. Bosentan for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: findings from a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2010; 126 (1): e51-e56. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.01.007

32. Benson D.G, Schiebler M.L, Repplinger M.D., et al. Contrast-enhanced pulmonary MRA for the primary diagnosis of pulmonary embolism: current state of the art and future directions. Br J Radiol 2017; 90 (1074): 553-563. doi: 10.1259/bjr.20160901

33. Bergin C.J., Sirlin S, Hauschildt J., et al. Chronic thromboembolism: diagnosis with helical CT and MR imaging with angiographic and surgical correlation. Radiology 1997;204: 695-702. doi.org/10.1148/ radiology.204.3.9280245

34. Cannon J.E, Su L, Kiely D.G., et al. Dynamic risk stratification of patient long-term outcome after pulmonary endarterectomy: results from the United Kingdom national cohort. Circulation 2016; 133:1761-1771. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019470

35. Ciurzynski M, Kurzyna M, Bochowicz A, et al. Long-term effects of acute pulmonary embolism on echocardiographic Doppler indices and functional capacity. Clin Cardiol 2004; Vol. 27: 693-697. DOI: 10.1002/ clc.4960271207

36. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock AJ, Jenkins DP, et al. Prognostic and aetiological factors in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2009; 33: 332-8. DOI: 10.1183/09031936.00092008

37. Corris PA. National audit of pulmonary hypertension 2012. Leeds, UK: Health and Social Care Information Centre; 2013 [accessed 2016 May 9]. Available from: http://www.hscic.gov.uk/catalogue/PUB10535/nati-pulm-hype-audi-2012-rep.pdf

38. Chazova I, Martynyuk T., Valieva Z., et al. Clinical and instrumental characteristics of newly diagnosed patients with various forms of pulmonary hypertension according to the Russian National Registry. Biomed Res Int. 2020 Jun 14;2020:6836973. doi: 10.1155/2020/6836973.

39. Cohn J.N. Optimal diuretic therapy for heart failure. Am J Med 2001; 111: 577. DOI: 10.1016/s0002-9343(01)00915-9

40. D'Armini A.M., Morsolini M, Mattiucci G., et al. Pulmonary endarterectomy for distal chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 148: 1005-1011. doi.org/10.1016/j. jtcvs.2014.06.052

41. Darocha S., Banaszkiewicz M., Pietrasik A., et al. Sequential treatment with sildenafil and riociguat in patients with persistent or inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension improves functional class and pulmonary hemodynamics. Int J Cardiol. 2018; 269:283-288. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.07.015

42. Delcroix M., Lang I., Pepke-Zaba J., et al. Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. Circulation 2016; 133: 859-71. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016522

43. Escribano-Subias P., Blanco I., López-Meseguer M., et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur. Respi.J. 2012. —Vol. 40 (3).—P.596-603. DOI: 10.1183/09031936.00101211

44. Fedullo P.F., Auger W.R., Kerr K.M., Rubin L.J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345:1465-1472. DOI: 10.1056/NEJMra010902

45. Fisher M.R., Forfia P.R., Chamera E., et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med2009; 179:615-621. DOI: 10.1164/ rccm.200811-169WC

46. Fukuda K., Hiroshi Date H., Doi S., et al. Guidelines for the Treatment of Pulmonary Hypertension (JCS 2017/JPCPHS 2017). Circ J 2019; 83 (4): 842-945. DOI: 10.1253/circj.CJ-66-0158

47. Fukui S., Ogo T., Morita Y., et al. Right ventricular reverse remodelling after balloon pulmonary angioplasty. Eur Respir J 2014; 43:1394-1402. DOI: 10.1183/09031936.00012914

48. Galie N., Humbert M., Vachiery J.L, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J. 2015; 46(4):903-75. DOI: 10.1183/13993003.010322015

49. Gall H., Vachiéry J.L., Tanabe N. et al. Real-World Switching to Riociguat: Management and Practicalities in Patients with PAH and CTEPH. Lung 2018; 196:305-312. DOI: 10.1007/s00408-018-0100-3

50. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F., et al. Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1139-1141. DOI: 10.1164/rccm.200210-1157BC

51. Ghofrani H.A., Hoeper M.M., Halank M., et al. Riociguat for chronic Thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: A phase II study. Eur Respir J 2010; Vol. 36:792-799. DOI: 10.1183/09031936.00182909

52. Ghofrani HA, D'Armini A.M., Grimminger F., et al. CHEST-1 Study Group. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2013; 369 (4): 319-329. DOI: 10.1056/ NEJMoa1209657

53. Ghofrani H.A., Simonneau G., D'Armini A.M., Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study./Lancet. Respir. Med. — 2017. — Vol. 5 (10). — Р.785-794. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30305-3

54. Gopalan D., Delcroix M., Held M. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Review 2017; 26: 160108. DOI: 10.1183/16000617.0108-2016

55. Grondelle A., Ditchey R.V., Groves B.M., et al. Thermodilution method overestimates low cardiac output in humans. Am J Physiol 1983. 245: H690-H692. DOI: 10.1152/ajpheart.1983.245.4.H690

56. Guerin L., Couturaud F., Parent F., et al. Prevalence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2014; 112:598-605. DOI: 10.1160/TH13-07-0538

57. Guth S., Wiedenroth C.B., Wellenschlages M, et al. Short-term venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for massive endobronchial hemorrhage after pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg

2018;155:643-9. DOI: 10.1016/j.jtcvs2017.09.045

58. Hoeper MM., Mayer E., Simonneau G. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 113: 2011-2020. doi. org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.602565

59. Hoeper M.M., Ghofrani H.A., Al-Hiti H, et al. Switching from phosphodiesterase type 5 inhibitors to riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension: The REPLACE study. E-POSTER (Nr3802) presented on the ERS 2020 International Conference Virtual Platform. Available at: https://ers.conference2web.com/Hresources/late-breaking-abstract-switching-from-pde5i-to-riociguat-in-patients-with-pah-the-replace-study-158fd49b-b44a-495f-929d-3d5212141655.

60. Jais X, D'Armini A.M., Jansa P., et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects ininoperable forms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial/ J. Am. Coll. Cardiol. —2008. —Vol. 52. —P.2127-2134. doi: 10.1016/j.jacc.2008.08.059.

61. Jais X, Brenot P, Bouvaist H, et al. Late Breaking Abstract - Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from the randomised controlled RACE study. Eur Respir J. 2019; 54:RCT1885. DOI: 10.1183/13993003.congress-2019.RCT1885

62. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg. 2003;76:1457-1464. DOI: 10.1016/s0003-4975(03)00828-2

63. Jenkins D., Mayer E., Screaton N., Madani M. State-of-the-art chronic thromboembolic pulmonary hypertension: diagnosis and management. Eur Respir Rev2012;21:32-39. DOI: 10.1183/09059180.00009211

64. Jensen K.W., Kerr K.M., Fedullo P.F., et al. Pulmonary hypertensive medical therapy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension before pulmonary thromboendarterectomy. Circulation 2009; 120:12481254. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.865881

65. Kataoka M., Inami T., Hayashida K., et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5:756 - 762. DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.971390

66. Kim N.H., Delcroix M., Jais X. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019; 53: 1801915. DOI: 10.1183/13993003.01915-2018

67. Konstantinides C.V., Torbick A, Giancarlo Agnelli G, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014; 35: 3033-3080. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehn310

68. Korsholm K., Andersen A., Mellemkjœr S., et al. Results from more than 20 years of surgical pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension in Denmark. EurJ Cardiothorac Surg, 2017; 52(4):704-709. doi.org/10.1093/ejcts/ezx182

69. Kovacs G., Avian A., Pienn M., et al. Reading pulmonary vascular pressure tracings. How to handle the problems of zero leveling and respiratory swings? Am J Respir Crit Care Med 2014; 190:252-257. DOI: 10.1164/ rccm.201402-0269PP

70. Kramm T. et al. Incidence and characteristics of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in Germany. Clin Research in Cardiol 2018; 107 (6): 548-553. DOI: 10.1007/s00392-018-1215-5

71. Kramm T. et al. Inhaled iloprost to control residual pulmonary hypertension following pulmonary endarterectomy. Eur J of Cardio-thoracic surgery 2005; 28 (6): 882-888. DOI: 10.1016/j.ejcts.2005.09.007

72. Lang I.M., Plank C., Sadushi-Kolici R., et al. Imaging in pulmonary hypertension. JACC Cardiovasc Imaging 2010; 3: 1287-1295. doi. org/10.1016/j.jcmg.2010.09.013

73. Lang I., Simonneau G., Pepke-Zaba J., et al. Factors associated with diagnosis and operability of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a case-control study. Thromb Haemost 2013; 110:83-91. DOI: 10.1160/TH13-02-0097

74. Ley S., Ley-Zaporozhan J., Pitton M.B., et al. Diagnostic performance of state-of-the-art imaging techniques for morphological assessment of vascular abnormalities in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Eur Radiol 2012;22: 607-616. DOI: 10.1007/s00330-011-2290-4

75. Madani MM, Auger WR, Pretorius V, et al. Pulmonary endarterectomy: recent changes in a single institution's experience of more than 2,700 patients. Ann Thorac Surg 2012; 94: 97-103. DOI: 10.1016/j. athoracsur.2012.04.004

76. Mahrholdt H, Wagner A, Judd RM, Sechtem U, Kim RJ. Delayed enhancement cardiovascular magnetic resonance assessment of non-ischaemic cardiomyopathies. Eur Heart J 2005; 26 (15): 1461-1474. DOI:

10.1093/eurheartj/ehi258

77. Mehta S, Helmersen D, Provencher S, et al. Diagnostic evaluation and management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a clinical practice guideline. Can Respir J. 2010; 17(6):301-34. DOI: 10.1155/2010/704258

78. McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: 14S-34S. DOI: 10.1378/ chest.126.1_suppl.14S

79. Mueller-Mottet S, Stricker H., Domenighetti G et al. Long-term data from the Swiss pulmonary hypertension registry. Respiration 2015; 89:127140. DOI: 10.1159/000370125

80. Mayer E, Jenkins D, Lindner J, et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141:702-10. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2010.11.024

81. Neder JA, Ramos R.P., Ota-Arakaki J.S., et al. Exercise intolerance in pulmonary arterial hypertension. The role of cardiopulmonary exercise testing. Ann Am Thorac Soc 2015; 12: 604-612. DOI: 10.1513/ AnnalsATS.201412-558CC

82. Nishikawa T., Dohi S. Errors in the measurement of cardiac output by thermodilution. Can J Anaesth 1993; 40:142-153. DOI: 10.1007/ BF03011312

83. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. for the AIR Study Group. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322-329. DOI: 10.1056/NEJMoa020204

84. Pengo V, Lensing A.W., Prins M.H., et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350:2257-2264. DOI: 10.1056/NEJMoa032274

85. Pepke-Zaba J., Delcroix M, Lang I., et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011;124:1973-1981. doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.015008

86. Pepke-Zaba J., Hoeper M.M., Humbert M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: advances from bench to patient management. Eur Respir J 2013; 41:8-9. DOI: 10.1183/09031936.00181212

87. Pretorius V, Alayadhi W, Modry D. Extracorporeal life support for the control of life-threatening pulmonary hemorrhage. Ann Thorac Surg. 2009;88:649-50. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.066

88. Pulido T., Adzerikho I., Channick R.N., et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 809-818. DOI: 10.1056/NEJMoa1213917

89. Reichenberger F., Voswinckel R., Enke B., et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007. 30:922-927.DOI: 10.1183/09031936.00039007

90. Reesink H.J., van der Plas M.N., Verhey N.E., et al. Six-minute walk distance as parameter of functional outcome after pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133:510-516. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2006.10.020

91. Romanov A., Cherniavskiy A., Novikova N., et al. Pulmonary Artery Denervation for Patients With Residual Pulmonary Hypertension After Pulmonary Endarterectomy. JACC 2020; 76 (8): 916-26. DOI: 10.1016/j. jacc.2020.06.064

92. Saouti N, Morshuis WJ, Heijmen RH, Snijder RJ. Long-term outcome after pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a single institution experience. Eur J Cardiothorac Surg. 2009; 35:947-952. doi: 10.1016/j.ejcts.2009.01.023.

93. Shah S., Boyd G., Pyne C.T., et al. Right heart catheterization using antecubital venous access: feasibility, safety and adoption rate in a tertiary center. Catheter Cardiovasc Interv 2014; 84 (1): 70-74. DOI: 10.1002/ ccd.25249

94. Simonneau G., DArmini A.M., Ghofrani H.A., et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J, 2015 May, 45(5): 1293302. DOI: 10.1183/09031936.00087114

95. Skoro-Sajer N., Marta G., Gerges C., et al. Surgical specimens, haemodynamics and long-term outcomes after pulmonary endarterectomy. Thorax 2014;.69:116-122. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2013-203746

96. Stasch J.P., et al. Soluble Guanylate Cyclase as an Emerging Therapeutic Target in Cardiopulmonary Disease. Circulation 2011; 123: 2263-2274. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.981738

97. Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012; 76:485- 488. DOI: 10.1253/circj.cj-11-1217

98. Sugiyama M, Fukuda T., Sanda Y, et al. Organized thrombus in pulmonary arteries in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension; imaging with cone beam computed tomography. Jpn J Radiol 2014; 32:375 - 382. DOI: 10.1007/s11604-014-0319-8

99. Surie S, Tijssen MA, Biervliet JD et al. Chorea in adults following pulmonary endarterectomy. Mov Disord. 2010 Jun 15;25(8):1101-4. DOI: 10.1002/ mds.23044

100. Suntharalingam J., Treacy CM, Doughty N.J., et al. Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2008; 134:229-2. https://doi.org/10.1378/chest.07-2681

101. Taboada D, Pepke-Zaba J, Jenkins DP, et al. Outcome of pulmonary endarterectomy in symptomatic chronic thromboembolic disease. Eur Respir J 2014; 44:1635-1645. DOI: 10.1183/09031936.00050114

102. Taran I, Belevskaya AA, Saidova MA, Martynyuk TV, Chazova I.E. Initial Riociguat Monotherapy and Transition from Sildenafil to Riociguat in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension: Influence on Right Heart Remodeling and Right Ventricular-Pulmonary Arterial Coupling. Lung 2018; 196:745-753. DOI: 10.1007/s00408-018-0160-4

103. Taran I, Valieva Z.S., Belevskaya AA, Saidova MA, Martynyuk TV, Chazova I.E. Features of the disease in patients with precapillary pulmonary hypertension with essential hypertension and carbonhydrate metabolism disorders. Journal of Hypertension 2019; 37: e203. doi: 10.1097/01. hjh.0000572616.51506.ca.

104. Tsai C.H., Wu C.K., Kuo P.H., et al. Riociguat Improves Pulmonary Hemodynamics in Patients with Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Acta Cardiol. Sin 2020; 36 (1): 64-71. DOI: 10.6515/ACS.202001_36(1).20190612A

105. Tunariu N, Gibbs S, Win Z, etal. Ventilation-perfusion scintigraphy Is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl Med 2007;48:680-684. DOI: 10.2967/jnumed.106.039438

106. van Thor M.C., Ten Klooster L, Snijder R.J., et al. Long-term clinical value and outcome of riociguat in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Int J Cardiol Heart Vasc 2019; 22:163-168. DOI: 10.1016/j. ijcha.2019.02.004

107. Wagenvoort CA. Pathology of pulmonary thromboembolism. Chest 1995; 107:10S-17S. DOI: 10.1378/chest.107.1_supplement.10s

108. Wilkens H, Lang I, Behr J, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Recommendations from the Cologne Consensus Conference 2010.Dtsch Med Wochenschr 2010;135(Suppl 3):S125-30 https://doi. org/10.1016/S0167-5273(11)70493-4

109. Wilkens, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int. J. Cardiol. 2018; 272:69-78. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.08.079

110. Yamamoto K, Tanabe N, Suda R, et al. Riociguat for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Usefulness of transitioning from phosphodiesterase type 5 inhibitor. Respir Investig 2017; 55 (4): P.270-275. https://doi.org/10.1016/jiesinv.2017.04.004

111. Zhai Z, Murphy K, Tighe H,et al. Differences in ventilatory inefficiency between pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2011; 140: 1284-1291. https://doi. org/10.1378/chest.10-3357

112. Zoreka et al. Pulmonary Capillary Wedge Pressure Measurement: A Challenge for Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension. Int J Respir Pulm Med 2015; 2:010.

113. AMBER-1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01884675/