Лечение тимом ассоциированных с миастенией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.

Текущий раздел: Хирургия Лечение тимом ассоциированных с миастенией

Харченко В.П. 1, Чхиквадзе В.Д. Колесников П.Г. Гончаров С.В. Ядиков О.А.2

1 ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ

2 ОКД №1ДЗ г.Москва. 105005 ул. Бауманская 17/1;

Адрес документа для сылки: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v11/papers/koles_v11.htm Статья опубликована 7 июня 2011 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:

Контактная информация

1 Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ

Харченко В.П. - научный руководитель РНЦРР, академик РАМН, дмн, профессор, тел. +7 (495) 502-62-94, e-mail: mailbox@rncrr.rssi.ru

Чхиквадзе В.Д. - дмн, главный научный сотрудник хирургического отдела РНЦРР, профессор, тел. +7 (499) 333-32-30, email: vdc@mail.ru

Колесников П.Г. - аспирант, +7(926) 725-1349, email kolesnikov p g@bk.ru ;

Гончаров С.В. - врач к.м.н., тел.+7(499) 120-81-90, e-mail sgonch@yandex.ru

2 Рабочий адрес: 105005? Москва, ул. Бауманская 17/1, ОКД №1 ДЗ Ядиков О.А. - заведующий кабинетом Московского городского канцеррегистра департамента ЗО г. Москвы,. тел +7(499) 261-60-09 , e-mail odk1@mosgorzdrav.ru;

Резюме

Тимома - редкая опухоль средостения, встречающаяся менее чем в 1% от всех злокачественных опухолей, при этом тимома составляет от 10% до 20% опухолей средостения. До 40% больных тимомой имеют сопутствующие паранеопластические синдромы, самым частым из которых является миастения. Проанализированы результаты леченияя 14 больных тимомой с миастенией и 21 пациента без таковой. Выявлено, что отдаленные результаты лечения больных тимомой не зависят от наличия миастении и определяются стадией заболевания и его гистологическим типом[15]. Наличие миастении требует симптоматического лечения в пред- и послеоперационном периоде.

Ключевые слова; тимома, опухоли вилочковой железы, опухоли средостения, рак тимуса, миастения гравис.

Treatment of thymomas associated with myasthenia.

V.P. Kharchenko *, V.D. Chkhikvadze *, P.G. Kolesnikov *, S.V. Goncharov *, O.A. Yadikov

2

1 Federal State Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation

2 CD №1 DZ Moskow

Summary

Thymoma is a rare mediastinal tumor occurring in less than 1% of all malignant tumors, despite that thymoma ranges from 10% to 20% of all mediastinal tumors. Up to 40% of thymomas associated with different paraneoplastic syndromes, myasthenia gravis is the most frequent of them. In this work we analyzed treatment results of 43 patients with thymoma. In 14 cases tumor was associated with myasthenia gravis and in 29 cases wasn't. We found that long-term results of treatment are independent from myasthenia gravis existence and determined only by disease stage and histological type of the tumor. Symptomatic treatment in a pre- and postoperative period is required in a case of myasthenia development.

Keywords: thymoma, thymus tumors, tumors of mediastinum, thymus carcinoma, myasthenia gravis, cancer of thymus.

Оглавление:

Введение

Материалы и методы Результаты Обсуждение Выводы

Список литературы

Введение

В 1900 г. Grandhomme и Scminke впервые предложили называть все опухоли вилочковой железы термином «тимома» [9,16,24]. В настоящее время термин тимома относится только к опухолям, развивающимся из эпителия паренхимы вилочковой железы [1,2,5]. Несмотря на то, что абсолютная частота встречаемости тимом мала - менее 1% от всех

2

злокачественных опухолей у взрослого населения, эти опухоли составляют до 10-20% первичных новообразований средостения [3,4,8,17,21,23]. Клинические проявления тимом зависят от варианта опухоли, ее эндокринной активности, характера роста и размеров [11,12,20]. Около половины характеризуются бессимптомным течением, другая половина протекает с сочетанием различных синдромов[12,16.18]. У 25% больных развиваются синдромы сдавления и прорастания сосудов, нервов и органов средостения. У 40% больных отмечаются паранеопластические синдромы, среди которых преобладают аутоиммунные заболевания. Наиболее характерна до 75% генерализованная миастения, реже встречаются системная красная волчанка, прогрессирующий системный склероз и т.д.

Myasthenia Gravis - аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются антитела (АТ) к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (нАХР) постсинаптической мембраны мышц, вследствие чего нарушается прохождение импульса от нервной клетки к мышечной [3,6,19]. Клиническим проявлением такой аутоиммунной агрессии является слабость произвольной мускулатуры с патологической мышечной утомляемостью. Среди большого спектра аутоиммунных болезней миастения занимает особое место, так как механизмы ее развития интимно связаны с патологическими изменениями в тимусе, которые встречаются у 60% пациентов [6,13]. Ни при одном другом аутоиммунном заболевании удаление вилочковой железы не дает такого высокого процента положительных результатов (улучшение или выздоровление), как при миастении (от 60 до 80%, по данным разных авторов) [6,9,12]. Ряд авторов [7,9,13] разделяет больных миастенией по виду патологии тимуса (тимома, гиперплазия, атрофия), возрасту начала заболевания и HLA ассоциации (human leucocytes antigens - антигены тканевой совместимости). По данным литературы примерно в 9-16 % наблюдений генерализованная миастения сочетается с тимомами - наиболее часто встречающимися новообразованиями переднего средостения [6,10,12]. Не существует определенной HLA ассоциации у больных миастенией при наличии тимомы [8,11,13]. Эффективность оперативного лечения у больных миастенией с тимомами оценивается по двум параметрам: наличие или отсутствие рецидивов опухоли и характер течения миастенического процесса после тимомтимэктомии.

Перейти в оглавление статьи >>>

Материалы и методы

В наше исследование включено 35 пациентов, которым проводилось лечение в Российском научном центре рентгенорадиологии, из них 14 (40%) пациентов были с

проявлениями миастении. В таблице 1 представлена общая характеристика наблюдаемых групп.

Таб. 1. Распределение пациентов в зависимости от пола

Пол С миастенией Без миастении Всего

Мужчины 5 8 13

Жещины 9 13 22

Средний возраст 47,8±4,3 48,8±9,1

Итого 14 21 35

По данным литературы (WHO Classification) миастения более часто ассоциирована с тимомами типа В1(18-56%), В2 и В3(30-70%), реже с тимомами типа А(24%). Однако, в нашем исследовании преобладали тимомы типа А, ассоциированные с миастенией, 7(50%) больных от общей группы, что, возможно, связано с небольшим объемом группы в целом. В таблице 2 приведены данные по гистологическим типам пролеченных тимом. Прогностически доброкачественные тимомы типа А, АВ, В1, как в группе с миастенией, так и в контрольной группе, преобладают, что положительно сказывается на возможности проведения хирургического лечения, а также на отдаленных результатах.

Таб. 2. Распределение пациентов в зависимости от гистологического типа тимомы

Гистологический тип тимомы Пациенты Всего

С миастенией Без миастении

А 7 6 13

АВ 1 4 5

В1 2 1 3

В2 1 3 4

В3 3 7 10

Итого 14 21 35

Основным критерием в определении тактики лечения тимом, помимо гистологического типа, является стадия заболевания,, принятая рабочей группой ВОЗ в 1999г. по М^аока

[15]. В нашем исследовании с I стадией тимомы наблюдалось 18 больных, со II стадией -

7, с III стадией - 6, с IV стадией - 4 пациента (таблица 3).

Таб. 3. Распределение пациентов в зависимости от стадии заболевания

Стадия тимомы по Маваока[15] Пациенты Всего

С миастенией Без миастении

I 8 10 18

II 2 5 7

III 2 4 6

IV 2 2 4

Итого 14 21 35

В проведенном исследовании для статистической обработки данных были использованыованы критерий х-квадрат для качественных признаков и Т-критерий для количественных. Группы больных с миастенией и контрольная не имели различий по полу, среднему возрасту, гистологическим типам и стадиям по МаБаока, что позволило выполнить сравнения между группами по объему проведенного лечения и выживаемости. Перейти в оглавление статьи >>>

Результаты

До начала лечения пациенты с миастенией различной степени тяжести и локализации наблюдались от 1 до 3 лет. Основная жалоба пациентов - общая слабость и быстрая утомляемость. Ни один из этих симптомов не является патогномоничным для тимом. В таблице 4 представлена группа больных с миастенией, которая была распределена в соответствии с классификацией миастении (разработанной в 1980 г. проф. Д.Ф. Скрипниченко и проф. М.М. Шевнюком) [8].

Данные таблицы демонстрируют, что преобладала генерализованная миастения - 8(57%) больных, а локальная диагностирована у 6(43%) больных.

Таб. 4. Распределение пациентов с миастенией в зависимости от локализации и степени тяжести клинических проявлений

Локализация процесса Степень тяжести Всего

Легкая Средняя Тяжёлая

Глазная 1 0 0 1

Глоточно-лицевая 1 3 1 5

Генерализованная 2 5 1 8

Итого 4 8 2 14

Подготовка пациентов с миастенией к хирургическому лечению и послеоперационное ведение больных требуют объединения усилий многих специалистов. Основой патогномоничной терапии миастении является назначение ацетилхолинэстеразных препаратов (АХЭП), но при этом они не влияют в целом на течение заболевания. Схема лечения подбиралась индивидуально, не была стабильна во времени и зависела от предполагаемой тактики лечения. Дополнительно назначались препараты калия до 3 г/сут., антиоксиданты, препараты, улучшающие микроциркуляцию и реалогию крови. При отсутствии компенсации миастении на АХЭП применялись кортикостероиды по трем схемам: 1) пульс - терапия, 2) альтернирующая схема, 3) схема неравных доз в зависимости от тяжести миастении.

В группе больных с миастенией 9 пациентам было проведено хирургическое лечение в объеме тимомтимэктомии, 4 пациентам проведено комбинированное лечение (тимомтимэктомия в сочетании с лучевой терапией и/или химиотерапией) и 1 больной получил паллиативное лечение (паллиативная лучевая терапия), что было обусловлено стадией заболевания. Выбор метода лечения не зависел от наличия миастении; основными критериями отбора являлись гистологический тип и стадия тимомы по МаБаока. Эти данные приведены в таблице 5. Распределение пациентов в зависимости от проведенного лечения в группе с миастенией и в контрольной группе не имело достоверных различий, р= 0,796.

Таб. 5. Проведенное лечение пациентам с миастенией

Пациенты Проведенное лечение Всего

хирургическое комбинированное паллиативное

С наличием миастении 9 4 1 14

Без миастении 15 4 2 21

Итого 24 8 3 35

В послеоперационном периоде миастения сохранялась у 4 (30,7%), пациентов, у 1 (11,1%)

пациента развился миастенический криз (глоточно-лицевой, средней степени тяжести).

Все пациенты получали АХЭП терапию. Проявления миастении у 2-х пациентов были

6

купированы в первую неделю послеоперационного периода, у одного пациента миастения купировалась при проведении дистанционной лучевой терапии встречными полями 10х14 см, РОД 2 Гр до СОД 60Гр. У 2-х пациентов миастения сохранялась после проведенного лечения, больные были выписаны с рекомендациями продолжить прием АХЭП в течение 2-х мес. Два пациента с сохранившейся миастенией были прослежены в течение 91 и 160 мес. В таблице 6 и на рисунке 1 представлены данные по выживаемости больных в основной и контрольной группах.

Отдаленные результаты

По данным анализа пятилетняя безрецидивнная выживаемость составила для группы с миастенией 35,8±6,7%, для контрольной группы 57,4±7,3%, десятилетняя выживаемость для двух групп составила 21,5±10,3% и 45,1±9,8%. Данные представлены в таблице 6.

Таб. 6. Безрецидивная выживаемость больных в группе с миастенией и в контрольной группе

Выживаемость

5 лет 10лет

С миастенией 35,8±6,7% 21,5±10,3%

Без миастении 57,4±7,3% 45,1±9,8%

Рисунок. Сравнение кривых выживаемости для 2-х групп

1гр. Без миастении 2гр. С миастенией (Критерий Гехана) Перейти в оглавление статьи >>>

Обсуждение

По данным литературы [8] гормонально активные тимомы, протекающие с миастенией имеют относительно плохой прогноз. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, быстро приводит к нарушению трудоспособности и инвалидизации, снижению качества жизни больных. Возраст больных колеблеттся от 20 до 60 лет, считается, что женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины. Для лечения миастении применяются антихолиноэстеразные препараты (АХЭП), анаболические стероиды, кортикостероиды, тимэктомия и облучение вилочковой железы, терапия иммунодепрессантами, обменное замещение плазмы крови и энтеросорбция. Однако сочетание тимомы с миастенией резко снижает эффективность медикаментозной терапии последней. Хирургический метод лечения является высокоэффективным и патогенетически обусловленным и дает до 80% положительных результатов [8]. Полученные данные, представленные в таблице 6, совпадают с литературными данными об отстуствии уменьшения выживаемости при миастении гравис [15]. Наблюдаемая в нашей работе тенденция к снижению выживаемости при тимомах, ассоциированных с миастенией (таблица 6 и рисунок),

возможно обусловлена длительным сроком наблюдения до 280 месяцев, цензурированными данными и малой группой наблюдений.

Перейти в оглавление статьи >>>

Выводы

Проведенный анализ не выявил достоверных различий в показателях 5-ти и 10-ти летней безрецидивной выживаемости у пациентов с миастенией или без таковой. Наличие миастении приводит к более раннему выявлению тимомы, что обуславливает преобладание в этой группе пациентов с ранними стадиями (57,1% больных), у которых, соответственно, превалирует хирургический метод лечения. Различий в гистологическом типе тимом между группами выявить нам не удалось. Миастения требует медикаментозной коррекции на предоперационном этапе и не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты лечения. Выживаемость в двух группах не имеет достоверных различий р=0.142 (рисунок ). Таким образом, тактика лечения и отдаленные результаты у больных с тимомой зависят лишь от стадии заболевания и гистологического типа.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы:

1. Агеев А.Г., Пругов И.К., Скоробогатов Г.В. Лечение больных с тимомами средостения.//Актуальные вопросы онкологии: Материалы Науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию онкол. службы Алт. края. - Барнаул., 1996. - С. 124-125.

2. Ветшев П.С., Животов В. А., Паклина О.В., Зайратьянц О.В., Галил-Оглы Г. А. Опухоли вилочковой железы. //Арх. патологии. - 2002. - Т.64., №5. - С.51-59.

3. Ветшев П.С., Зайратьянц О.В., Ипполитов И.Х. с соавт. Клиникоиммунологические особенности генерализованной миастении у больных с гиперплазией и атрофией вилочковой железы // Клин.медицина. - 1991. - №12. - С.78-83.

4. Галил-Оглы Г. А., Ингберман Я.Х., Берщанская А.М. Сравнительная ультраструктурная характеристика эпителиальных клеток паренхимы вилочковой железы и тимом // Архив патологии. - 1988. - № 9. - С.51-59

5. Густов А.В., Руин В. А., Яковлев А.Ю., Шарапов Н.Б., Загайнов В.Е., Никитенко А.И. Тактика хирургического лечения больных миастенией и объемным поражением вилочковой железы//Нижегор. мед. журн. - 2000. -№4.,С. 36-39.

6. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. М. - Медицина. - 1996. - 215 с.

7. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Особенности белков тимуса при миастении (иммуннобиохимическое исследование) / В кн. Научные труды сотрудников ЦКБ МПС РФ // М.: -2001. - Т. 6. - С. 266-275.

8. Мачаладзе З.О., Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Карселадзе А.И., Савёлов Н.А., Лактионов К.К., Ахмедов Б.Б. Опухоли вилочковой железы. //«Вестник» РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, т. 19, № 1, 2008, с. 47-58.

9. Сиротина О.Б. Клинико-ультразвуковая характеристика тимуса в норме и при тимомегалии у детей раннего возраста. Дис... канд. мед. наук. -. Хабаровск, - 2000.- С.12 -29.

10. Харченко В.П., Глаголев Н.А. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике заболеваний легких и средостения/М.Медика: 2005. - С.95-114.

11. Харченко В.П., Котляров П.М., Глаголев Н.А. лучевая диагностика образований переднего средостения//В.кн. Клиника, диагностика и лечение новообразований легких, средостения и плевры. Труды КОД МЗ РФ. -2002. - Т.6. - С. 148-150.

12. Baba M., Nomoto Y., Iyoda A., Saito H., Hiroshima K., Shibuya K., Haga Y., Hoshino H., Iizasa T., Horiuchi F., Fujisawa T. Cytomorphologic features characteristic of tumor stages of thymomas. // Oncol. Rep. - 2001 - Vol.8. - - N.5. - P.1139-1143

13. Carlson S.K., Bender C.E., Classic K.L.,et.al.Benefits and safety of CT fluoroscopy in interventional radiologic procedures. //Radiology. - 2001- Vol.219, N.2. - P.515-520.

14. Castro C.Y., Chhieng D.C. Cytology and surgical pathology of the mediastinum.//Adv. Exp. Med. Biol. - 2005. - Vol.563. - P.42-54

15. Chen G., Marx A., Wen-Hu C., Yong J., Puppe B., Stroebel P., Mueller-Hermelink H.K. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China.// Cancer. - 2002. - Vol.15;95,N.2. -P.420-429

16. Drachman D. Myasthenia Gravis: biology and treatment // Ed. D.Drachman / Ann. N.Y.Acad. Sci. - 1987. - P. 718-724.

17. Duwe B.V., Sterman D.H., Musani A.I. Tumors of the mediastinum. //Chest. - 2005.-Vol.128. N.4. - P.2893-2909.

18. Eymard B., Berrih-Aknin S. Role of the thymus in the physiopathology of myasthenia // Rev. Neurol. (Paris). - 1995. - Vol. 151. - P. 6-15.

19. Eng T.Y., Thomas C.R. Jr. Radiation therapy in the management of thymic tumors.//Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2005. -Vol.17.- N.1. - P.32-40.

20. Evans T.L., Lynch T.J. Role of chemotherapy in the management of advanced thymic tumors.// Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2005. -Vol.17.,N.1. - P.41-50.

10

21. Ferolla P., Falchetti A., Filosso P. Tomassetti P., Tamburrano G., Avenia N., Daddi G., Puma F., Ribacchi R., Santeusanio F., Angeletti G., Brandi M.L. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series.// J. Clin.Endocrinol. Metab. - 2005 - Vol.90. - - N.5. - P.2603-2609.

22. de Farias AP.,Deheinzelin D., Younes R.N. et al. Computed tomography-guided biopsy of mediastinal lesions: fine versus cutting needles.// Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo. -2003. - Vol.58. - N.2. -P.69-74.

23. Giaccone G., Wilmink H., Paul M.A., van der Valk P. Systemic treatment of malignant thymoma: a decade experience at a single institution.//Am. J. Clin. Oncol. - 2006. -Vol.29. -N.4. - P.336-344

24. Huang C.S., Hsu H.S., Huang B.S., Lee H.C., Kao K.P., Hsu W.H., Huang M.H. Factors influencing the outcome of transsternal thymectomy for myasthenia gravis.//Acta Neurol, Scand. - 2005. - Vol.112. - N.2. - P.108-114

Перейти в оглавление статьи >>>

ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России