Российская оториноларингология №3 (52) 2011 ------------------------------
УДК:616.216.1-002-053.2
ЛЕЧЕНИЕ РИНОСИНУСИТОВ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ И. В. Мартынова1, Е. П. Карпова2, Н. И. Капранов3 TREATMENT OF RHINOSINUSITIS IN CHILDREN WITH CYSTIC FIBROSIS (CF)
I. V. Martynova, E. P. Karpova, N. I. Kapranov
1ДГКБ №13 им. Н. Ф. Филатова, г. Москва (Главный врач — канд. мед. наук К. В. Константинов)
2 ФГУДПО оссийская медицинская академия последипломного образования, Москва (Зав. каф детской оториноларингологии. — проф. Е. П. Карпова)
3 НИИ клинической генетики МГНЦ РАМН, Москва (Директор — член-корр. РАМНЕ. К. Гинтер )
Поражению верхних дыхательных путей при муковисцидозе не уделяется должного внимания, хотя они могут быть источником бактериальных инфекции нижних дыхательных путей, а также существенно ухудшают качество жизни больных. В исследовании изучена частота встречаемости хронических риносинуситов у детей с муковисцидозом, определена корреляция генотипа и степени поражения ЛОРорганов, а также доказана клинико-функциональная эффективность рекомбинантной человеческой дорназы альфа при ингаляционном введении.
Ключевые слова: муковисцидоз, хронические риносинуситы, околоносовые пазухи, полипоз носа, дорназа альфа.
Библиография: 22 источника.
Upper airway (UAW) pathology in CF has been neglected and can be a source of bacterial infections of lower airway, and significantly decrease the quality of patients life.
In the research studied the frequency of chronic rhinosinusitis (CRS) in children with CF, correlation of genotype and ENT disorders and effectiveness of alpha Dornase (inhaled via a special nebulizer).
Key words: сystic fibrosis, chronic rhinisinusities, paranasal sinuses, nasal polyps, dornase alpha.
Bibliography: 22 sources.
Муковисцидоз (МВ) — самая частая из моногенно наследуемых полиорганная патология, отличается выраженным клиническим разнообразием. Абсолютное большинство больных имеют бронхолегочные нарушения, которые неуклонно прогрессируют и в 90 % определяют неблагоприятный исход болезни. Поэтому поражению бронхолегочной системы уделяют большое внимание, направленное на раннее его выявление до развития необратимых морфофункциональных изменений. Внедрение современных диагностических, профилактических и лечебно-реабилитационных методов способствует как улучшению качества, так и увеличению продолжительности жизни больных данного контингента. Ранней диагностике как самой болезни, так и развитию патологических изменений в органах дыхания способствует массовый скрининг новорожденных, который внедрен в нашей стране с 2006 года. Наряду с этим достигнуты большие успехи в разработке новых лекарственных препаратов (муколитики, антибиотики, гепатотропные средства, заместительные ферменты и др.), во внедрении современных технологий (кинезотерапия, профилактическое назначение антибиотиков, их внутривенное введение в домашних условиях, активное диспансерное наблюдение).
Вышеизложенное постепенно переводит МВ из ранее абсолютно летального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых и привлекает к нему внимание широкого круга специалистов, так как с увеличением возраста у больных данного контингента диагностируются множественные клинические проявления и осложнения: ГЭР, цирроз печени, кровотечения, пневмоторакс, сахарный диабет, остеопороз, хронические риносинуситы (ХРС), полипоз носа и др.
Поражению верхних дыхательных путей при муковисцидозе не уделяется должного внимания, хотя патологические изменения, являющиеся последствием мутации гена МВТР,
в равной степени затрагивают и слизистую оболочку полости носа и околоносовых пазух (ОП), могут быть источником бактериальных инфекции нижних дыхательных путей, а также существенно ухудшать качество жизни больных,. Мутация гена, кодирующего муковисцидоз-ный регулятор трансмембранной проводимости (МВТР), приводит к поражению слизистой оболочки верхних и нижних отделов дыхательного тракта, а это значит, что патологический процесс практически всегда затрагивает и околоносовые пазухи [1-3]. Наиболее часто при МВ встречается ХРС и полипозное поражение околоносовых пазух, что значительно утяжеляет течение основного заболевания, приводит к снижению показателей легочной функции, возрастанию колонизации синегнойной палочкой и ее хронической инфекции. Разноречивы данные исследований зарубежных ученых относительно взаимосвязи частоты встречаемости полипо-за у больных МВ с определенным генетическим профилем. Некоторые специалисты находят корреляцию между носительством наиболее частой и «тяжелой» мутации F508del и частым тяжелым течением ЛОР патологии, мотивируя это тем, что изменения в верхних дыхательных путях имеют единый генез с нарушениями в нижних дыхательных путях, являясь следствием мутации гена MBTP [13]. Ряд авторов полагает, что хронический синусит и полипы носа являются осложнениями МВ, именно эти формы ЛОР патологии при МВ наблюдаются чаще всего, составляя до 60-80%. Известны случаи, когда МВ был заподозрен у больных с длительным и тяжелым течением ХРС, не поддающегося консервативному и хирургическому лечению. В зарубежной литературе наличие поражения околоносовых пазух у пациентов с МВ впервые отметили P. di Sant Agnese в 1960 г. и J. Bachman в 1961 г., H. Shwachman в 1962 г. и A. Despous в 1964 выявили, что у 10% больных возникают полипы носа, требующие оперативного лечения [1]. М. Cimmino и соавт. в 2003 г. отрицали наличие каких-либо генетических особенностей патологии носа по сравнению с контрольной группой [3]. А. Krzeski с соавторами в 2002 г. отметили, что наибольшая частота ХРС со сравнительно тяжелым течением имеет место среди больных с мутацией delF508 [13]. G. Henriksson и соавторами (2002) подтверждают наличие более высокой частоты колонизации синегнойной палочкой в нижних дыхательных путях у больных МВ, сопровождающейся полипозом носа и ХРС. Однако, наличие ХРС, по мнению авторов, не может служить индикатором состояния респираторного тракта, особенно при отсутствии характерных симптомов: ринореи, назальной обструкции и гипосмии [11].
Патогенез полипозного риносинусита (ПРС) сложен и нет однозначно принятой теории возникновения и развития полипов. В назальном эпителии у больных МВ преобладают ней-трофилы, макрофаги, клетки, выделяющие интерферон гамма и интерлейкин 8, в то время как у больных ХРС, не страдающих МВ, преобладают эозинофилы, а также клетки, выделяющие ИЛ4, ИЛ5 и ИЛ10 [16,11, 18, 20, 21]. Одним из основных механизмов в патогенезе ПРС считается развитие хронического воспаления слизистой оболочки, которое в большинстве случаев (80%) носит аллергический (эозинофильный) характер и только в 20% случаев неаллергический (нейтрофильный) характер. Ключевую роль в патогенезе ПРС играют эозинофилы, однако пока точно не установлено, каким именно образом эозинофильное воспаление приводит к образованию и росту полипов. Предполагают, что активированные эозинофилы мигрируют в слизистую оболочку, чтобы уничтожать грибки или бактерии, которые попадают в полость носа и околоносовых пазух. В результате дегрануляции эозинофилов освобождается протеин, оказывающий повреждающее действие на слизистую оболочку, что вызывает в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов. Выделяемые из гранул эозинофилов токсичные белки могут действовать и на электролитный обмен эпителиальных клеток, блокируя натриевые насосы и усиливая выход ионов хлора из клетки. В результате развивается интерстициальный отек, который также способствует росту полипов. Гистологически в полипе обнаруживается поврежденный метаплазированный эпителий, расположенный на базальной мембране. Строма полипа содержит небольшое количество желез и сосудов, клеточные элементы. Основными клетками являются эозинофилы, лимфоциты (нейтрофилы), плазматические клетки. Значительное место среди вероятных причин ПРС отводится грибковому инфицированию слизистой оболочки, в ответ на которое развивается иммунная реакция в виде эозинофильного воспаления. Среди причин, вызывающих эозинофильное воспаление слизистой оболочки носа и пазух с формированием полипов, называют и бактериальное инфи-
Российская оториноларингология №3 (52) 2011
цирование, в частности поражение слизистой оболочки золотистым стафилококком. В ткани полипа присутствуют биологически активные вещества: гистамин, серотонин, лейкотриены, норэпинсфрин, кинины, простагландины, все типы иммуноглобулинов. В 2002 г. были выделены критерии отбора в группу риска по развитию хронического полипозного риносинусита больных МВ: мужской пол; возраст старше 10 лет; наличие симптомов ринореи и назальной обструкции [19].
Клиника ХРС обычно представлена симптомокомплексом, выражающемся в длительном затруднении носового дыхания, нарушении обоняния, наличии слизисто-водянистого отделяемого из полости носа, периодических приступах чихания и зуда в носу. Установлено, что при деформациях перегородки носа на границе костного и хрящевого отделов воздушный поток отражается в остеомеатальный комплекс, что приводит к медленно развивающемуся хроническому воспалительному процессу слизистой оболочки, проявляющемуся формированием полипа в области переднего конца средней носовой раковины, по краю крючковидного отростка, в лобном кармане при отсутствии патологических изменений в околоносовых пазухах
Основные методы диагностики ХРС у больных МВ принципиально не отличаются от таковых у пациентов, не страдающих этим заболеванием. При передней риноскопии отмечается выраженный отек и синюшность слизистой оболочки, носовые ходы заполнены слизистоводянистым отделяемым, просвет общего носового хода полностью или частично обтурирован полипами. В некоторых случаях имеет место эозинофилия крови и носовой слизи. Зарубежные исследователи выделили ряд признаков ХРС, характерных для больных МВ и выявленных при рентгенологическом исследовании и компьютерной томографии околоносовых пазух: гипоплазия, а часто и отсутствие лобных пазух в сочетании с тотальным затемнением верхнечелюстных пазух у большинства пациентов с типичной формой МВ; деструктивные изменения в костях; расширение спинки носа [12, 13]. H. Eggesto и соавторами выделили три варианта МР-картины околоносовых пазух при МВ: пазухи заполнены воздухом; пазухи заполнены гнойным содержимым; МР-картина в виде полос различной интенсивности. В первом случае картины при МРТ и КТ-исследовании полностью эквивалентны. Однако при МРТ-исследовании околоносовых пазух можно дифференцировать экссудат инфекционной природы от густой слизи, в то время как на КТ отмечается интенсивное затемнение в том и другом случае [5, 7]. По мнению большинства авторов, периодическое обследование больных ЛОР-врачом и своевременная полипотомия носа (при наличии назальной обструкции) предотвращают необходимость в более радикальной хирургии [14, 15]. Хирургическое лечение применяется, когда, несмотря на консервативную терапию, сохраняется выраженная симптоматика или перед трансплантацией легкого [22].
Таким образом, мнения о корреляции тяжести течения МВ и степенью поражения ЛОРорганов противоречивы, но тем не менее все согласны, что наличие хронического синусита, а также полипоз носа утяжеляют клиническую симптоматику основного заболевания.
Лечение ПРС, как правило, включает хирургическое вмешательство, консервативную терапию или комбинацию методов. Системное изучение схем лечения РС при МВ не проводилось, и на сегодняшний день существует лишь незначительное количество режимов терапии. В последнем согласительном европейском документе по проблемам риносинусита (РС) и полипов носа (European consensus on rhinosinusitis and nasal polyps) приведен всесторонний обзор консервативных и оперативных методов лечения этих заболеваний [8]. Внедрение эндоскопической риносинусохирургии предполагало успех в лечении полипозного риносинусита, но это оказалось не совсем так. В некоторых случаях рецидивы полипоза прекратились после первой же эндоскопической операции, а в других быстро наступал рецидив. Изучение клинического материала дало возможность выявить определенную закономерность возникновения рецидива, что послужило основанием для выработки новой тактики в лечении полипозного риноси-нусита. Частота рецидивов достигает 60% в среднем через 2 года после операции. Количество рецидивов уменьшается, если полипотомию сочетать с радикальной операцией на верхнечелюстных пазухах и со вскрытием клеток решетчатого лабиринта [4, 6]. Консервативное лечение проводят на начальном этапе ХРС. В ряде исследований изучались различные консервативные методы лечения ХРС у больных без МВ, тогда как о лечении этой патологии при МВ сообщается в единичных работах [10]. Консервативные методы лечения включают: про-
мывание полости носа физиологическим раствором, сосудосуживающие препараты, топические глюкокортикостероиды, местные антибиотики, ингаляции дорназой-альфа. В результате распада нейтрофилов при МВ в секрете дыхательных путей значительно повышается содержание длинных цепей ДНК, за счет чего увеличивается вязкость секрета. Дорназа-альфа снижает вязкость и эластичность выделяемой слизи и способствует ее выведению за счет расщепления этой ДНК. Клинический эффект заключается в снижении риска обострений поражений легких, повышении ОФВ1 [9] и снижении скорости прогрессирования легочной дисфункции [17]. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению ведения пациентов с ХРС на фоне МВ в послеоперационном периоде показали, что при введении дорназы-альфа с помощью обычного небулайзера она более эффективно устраняет симптомы поражения полости носа (существенное улучшение данных риноскопического исследования и ОФВ1), чем изотонический физиологический раствор [3].
Цель исследования. Повышение клинической эффективности лечения ХРС у детей с МВ. Для достижения цели были поставлены следующие задачи: изучить частоту встречаемости ХРС у детей с МВ, определить корреляцию генотипа и степени поражения ЛОРорганов, а также изучить клинико-функциональную эффективность современного препарата — рекомбинантной человеческой дорназы альфа — при ингаляционном введении.
Пациенты и методы. В исследование было включено 103 больных МВ (48 мальчиков и 55 девочек) в возрасте от 1 года до 17 лет. Распределение пациентов по возрасту: с 1-3 лет — 5 пациентов (6%), с 3-7 лет — 16 пациентов (19%), с 7-12 лет — 30 пациентов (36%), старше 12 лет — 32 пациента (39%). Среди обследуемых были выделены основная и контрольная группы. В основную группу включено 14 детей, получавших в течение 1 года, помимо стандартной терапии ХРС рекомбинантную человеческую дорназу альфа через компрессорный ингалятор. Методы: клинико-анамнестические, функционально-диагностические (риноэндоскопия, рентгенография, компьютерная томография околоносовых пазух), лабораторные, микробиологические (посев мокроты дыхательных путей, мазок из носа).
Результаты. В результате обследования детей с муковисцидозом ХРС выявлен у 83 пациентов (82 % от общего числа), из них 56 пациентов (68%) — с полипозным риносинуситом. У больных с ХРС отмечены жалобы на длительное затруднение носового дыхания: 83 человека (100%), снижение обоняния у 19 детей (23%), постоянные выделения из носа у 53 детей (64%), головные боли у 15 детей (18%), эпизоды субфебрилитета и гноетечения из носа несколько раз в год у всех детей с риносинуситом. Диагноз ХРС был подтвержден компьютерной томографией околоносовых пазух у 65 пациентов (78%), при котором выявлялись характерные для МВ признаки: недоразвитие лобных пазух — у 56 пациентов (86%), утолщение слизистой оболочки пазух, наличие патологического содержимого различной плотности- у всех обследуемых (100%), полипы, пролабирующие в полость носа у 56 пациентов (86%). Следует подчеркнуть, что все дети, у которых не был выявлен ХРС (20 пациентов), принадлежали к младшей возрастной группе (до 3 лет). Была выявлена взаимосвязь степени полипоза носа с тяжестью течения основного заболевания. Тяжелое течение МВ наблюдалось у 36 из 103 пациентов (35%) , все они страдали полипозом носа разной степени и были носителями мутаций сієї F508. На фоне лечения рекомбинантной человеческой дорназой альфа все пациенты отмечали значительное улучшение носового дыхания, частота обострений уменьшилась до 1-2 раз в год, при передней риноскопии отмечалось уменьшение отека слизистой оболочки, отсутствие гнойного отделяемого в среднем носовом ходе, сокращение полипов.
Заключение. В результате проведенного исследования можно сделать вывод о том, что при МВ в патологический процесс в 82% вовлечены околоносовые пазухи, что связано с единым механизмом нарушения функции дыхательных путей. Отсутствие изменений со стороны ЛОРорганов у описанных 20 пациентов, вероятно, обусловлено их ранним возрастом (до 3 лет). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что степень поражения околоносо-вых пазух коррелирует с тяжестью течения основного заболевания и возрастом пациентов. В результате динамического наблюдения больных, получавших дорназу альфа, была выявлена отчетливая положительная динамика со стороны ЛОРорганов: снижение частоты и тяжести обострений ХРС.
Российская оториноларингология №3 (52) 2011
Малая осведомленность ЛОР врачей в поликлиниках и стационарах о патологии ЛОР органов при МВ приводит к несвоевременной диагностике, излишним манипуляциям, неэффективным методам лечения, в том числе и оперативным вмешательствам. Помимо этого, до настоящего времени не отработана тактика диагностики и лечения ЛОР-патологии у больных МВ, как консервативного, так и хирургического, мнения о корреляции тяжести течения МВ и степенью поражения ЛОРорганов противоречивы, но тем не менее все согласны, что наличие хронического синусита, а также полипоз носа утяжеляют клиническую симптоматику основного заболевания. В течение последних двух десятилетий изучение проблемы МВ проводится на молекулярном уровне, разрабатываются методы лечения с более длительным эффектом, возникли новые проблемы при коррекции легочных и экстрапульмонарных проявлений заболевания в сочетании с санацией сопутствующих заболеваний ЛОРорганов. Все это диктует необходимость ранней скрининг-диагностики и разработки адекватных методов лечения ЛОР-осложнений МВ, как консервативных, так и хирургических, с отработкой четких показаний, а также противопоказаний к ним.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рачинский С. В., Таточенко В. К., Капранов Н. И. Муковисцидоз у детей. М: Медицина 1974.
2. Cimmino M., Cavaliere M. Clinical characteristics and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis // Clin Otolaryngol. — 2003. — 28:2:125-132.
3. Cimmino M., Tardone M. Dornase alfa as postoperative therapy in cystic fibrosis sinonasal disease//Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 2005. — 131:1097-101.
4. Cystic fibrosis-an otolaryngologic perspective /Cepero R. [et al.] / /Otolaryngol Head Neck Surg. — 1987. — 97:356360.
5. Coste A., Gilain L. Endoscopic and CT-scan evaluation of rhinosinusitis in cystic fibrosis// Rhinology. — 1995. — 33:152-6.
6. Crockett D. M., McGill T J. Nasal and paranasal sinus surgery in children with cystic fibrosis //Ann Otol Rhinol Laryngol. — 1987. — Jul-Aug; 96(4):367-72.
7. Complementary role of MR imaging of ethmomaxillary sinus disease depicted at CT in cystic fibrosis./ Eggesbo H. B [et al.] // Acta Radiol. — 2001. — 42:2:144-150.
8. EPOS 2007: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps / W. Fokkens [et al.] / /Rhinology. — 2007. — 45:1-139.
9. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis / H. J. Fuchs [et al.] // N Engl J Med. — 1994. — 331:637-42.
10. Gysin C., Alothman G. A. Sinonasal disease in cystic fibrosis: clinical characteristics, diagnosis, and management // Pediatr Pulmonol. — 2000. — 30:481-9.
11. Henriksson G., Westrin K. M. Nasal polyps in cystic fibrosis: clinical endoscopic study with nasal lavage fluid analysis // Chest. — 2002. — 121:1:40-47.
12. Kapiszewska-Dzedzej D., Krzeski A. Paranasal sinuses CT scans analysis of patients with cystic fibrosis//Otolaryngol Pol. — 2001. — 55(4):383-8.
13. Krzeski A., Kapiszewska-Dzedzej D. Cystic fibrosis in rhinologic practice //Am J Rhinol. — 2002. May-Jun; 16(3):155-60.
14. Ramsey B., Richardson M. A. Impact of sinusitis in cystic fibrosis// Allergy Clin Immunol. — 1992. — 90:547-52.
15. Reilly J. S, Kenna M. A. Nasal surgery in children with cystic fibrosis: complications and risk management // Laryngoscope. — 1985. — Dec; 95(12):1491-3.
16. Rozsasi A., Keck T. [An update on cystic fibrosis for the ENT-specialist] //Laryngorhinootologie. — 2003. — Oct; 82(10): 715-25; 726-730.
17. Shah P L., Conway S. A case-controlled study with dornase alfa to evaluate impact on disease progression over a 4-year period //Respiration. — 2001. — 68:160-4.
18. Sorensen H., Mygind N. Histology of nasal polyps of different etiology // Rhinology — 1977. — Sep; 15(3):121-8.
19. Slieker M. G., Schilder A. G. Children with cystic fibrosis: who should visit the otorhinolaryngologist? //Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 2002 — Nov; 128(11): 1245-8.
20. Sobol S. E., Christodoulopoulos P. Cytokine profile of chronic sinusitis in patients with cystic fibrosis // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 2002. — Nov; 128(11): 1295-8.
21. Tos M., Mogensen C., Thomsen J. Nasal polyps in cystic fibrosis // J Laryngol Otol. — 1977. — Oct; 91(10): 827-35.
22. Watelet J. B., Van Cauwenberge P, Bachert C. Rhinological aspects of cystic fibrosis // Monaldi Arch Chest Dis. — 2000. — Dec; 55(6): 475-7.
Мартынова Ирина Валерьевна — поликлиническое отделение ДГКБ №13 им. Н. Ф. Филатова Зоологическая, д. 15, Москва, 123056, ivmart@mail.ru; Карпова Елена Петровна — докт. мед. наук, профессор, зав. каф. детской оториноларингологии РМАПО, ДГКБ №7.125480, Москва,ул. Героев Панфиловцев, 28.edoctor@mail.ru.; Капранов Николай Иванович — докт. мед. наук, профессор научно-клинического отдела муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, ДГКБ №13 им. Н. Ф. Филатова, Russia-cf@mail.ru