CC BY
33
© Коллектив авторов, 2011
И.В. Мартынова1, Е.П. Карпова2, Н.И. Капранов3
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЭФФЕКТИВНОГО КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ РИНОСИНУСИТОВ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ
Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова, 2кафедра детской оториноларингологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, 3Научно-клинический отдел муковисцидоза МГНЦ РАМН, Москва
Авторы наблюдали 80 больных муковисцидозом (МВ) в возрасте 1—17 лет, из них у 60 пациентов (75%) диагностирован хронический риносинусит (ХРС) различной степени тяжести (из них у 38 — полипозный). 22 ребенка с МВ и ХРС помимо базисной терапии получали в течение года рекомби-нантную человеческую дорназу альфа через компрессорный небулайзер PARI SINUS в дозе 2,5 мг ежедневно (основная группа), 38 пациентов получали только базисную терапию МВ (контрольная группа). Пациенты с гомозиготным состоянием по мутации del F508 имели тяжелое течение МВ и ХРС. Включение в комплекс лечения ежедневных ингаляций дорназы альфа через небулайзер привело к положительному клиническому эффекту — сократилось число обострений и уменьшилась тяжесть проявлений ХРС, улучшилось общее состояние пациентов по основному заболеванию. Ключевые слова: дети, муковисцидоз, хроническийриносинусит,рекомбинантная человеческая дорназа альфа, компрессорный небулайзер, базисная терапия.
Authors examined 80 patients with cystic fibrosis (CF) aged 1-17 years; chronic rhino sinusitis (CRS) with different severity was diagnosed in 60 patients (75%), including 38 patients with polypous rhino sinusitis. 22 patients with CF and CRS (main group) received recombinant human Dornase alpha 2,5 mg daily by compressor nebulizer PARI SINUS in addition to basic CF therapy, 38 patients (control group) received only basic CF therapy. Patients with homozygous del F508 mutation had severe CF and CRS. Addition of daily Dornase alpha inhalation by nebulizer leaded to positive clinical effect: number of relapses and CRS severity reduced, general state of patients improved.
Key words: children, cystic fibrosis, chronic rhino sinusitis, recombinant human Dornase alpha, compressor nebulizer, basic therapy.
Муковисцидоз (МВ) - самая частая из моно-генно наследуемых полиорганная патология, отличается выраженным клиническим разнообразием. Абсолютное большинство больных имеют бронхолегочные нарушения, которые неуклонно прогрессируют и у более 90% пациентов определяют неблагоприятный исход болезни [1-3]. В зарубежной литературе патологию со стороны околоносовых пазух (ОНП) у пациентов с МВ впервые отметили Р. ^ Яа^ Agnese в 1960 г. и J. ВаеИшап в 1961 г. Н. Shwachman в 1962 г. и А. Despous в 1964 г. выявили полипы носа, требующие оперативного лечения у 10% больных МВ [4, 5]. Разноречивы данные исследований зарубежных ученых относительно взаимосвязи частоты встречаемости полипоза у больных МВ с определенным генетическим профилем. М. С1ттто и соавт. в
2003 г. отрицали наличие каких-либо генетических особенностей патологии носа по сравнению с контрольной группой [6]. А. Krzeski и соавт. в 2002 г. отметили, что наибольшая частота хронического риносинусита (ХРС) со сравнительно тяжелым течением имеет место среди больных МВ с мутацией delF508 [7]. Наличие ХРС значительно утяжеляет течение основного заболевания и приводит к снижению показателей легочной функции, возрастанию колонизации синегнойной палочкой с ее хроническим носительством. При этом увеличиваются количество госпитализаций и число койко-дней за одну госпитализацию [4]. G. Henriksson и соавт. [8] подтверждают наличие более высокой частоты колонизации синегнойной палочкой в нижних дыхательных путях у больных МВ, сопровождающейся полипозом носа и
Контактная информация:
Мартынова Ирина Валерьевна - аспирант каф. детской оториноларингологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава
Адрес: 123995 г. Москва, ул. Баррикадная, 2/1
Тел.: (495) 490-89-79, E-mail: [email protected]
Статья поступила 10.05.11, принята к печати 26.07.11.
ХРС. Однако, наличие ХРС, по мнению авторов, не может служить индикатором состояния респираторного тракта, особенно при отсутствии характерных симптомов: ринореи, назальной обструкции и гипосмии.
Хорошо известно, что полипозный риносину-сит (ПРС) - хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и ОНП, характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной эозинофилами. Частота ПРС не превышает 1% в популяции, а при МВ, по последним российским данным, достигает 40% [9]. Одним из основных механизмов патогенеза считается развитие хронического воспаления слизистой оболочки, которое в большинстве случаев (80%) носит аллергический (эозинофильный) характер и только в 20% случаев - неаллергический (нейтрофильный). Однако при МВ патогенез развития ПРС сложен и нет единого взгляда на возникновение и развитие полипов. В назальном эпителии у больных МВ преобладают нейтрофилы, макрофаги, клетки, выделяющие интерферон у и ИЛ8, в то время как у больных ХРС, не страдающих МВ, преобладают эозинофилы, а также клетки, выделяющие ИЛ4, ИЛ5 и ИЛ10 [8, 10-13]. В основе формирования хронического воспаления ОНП при МВ лежат нарушение ионного транспорта в клетках экзокринных желез, ухудшение мукоцилиарного клиренса мерцательного эпителия дыхательных путей, что приводит к мукостазу, блоку соустий ОНП и развитию ХРС [1-3, 14-17].
Клиника ХРС при МВ не отличается от таковой у больных без МВ и обычно представлена симп-томокомплексом, выражающимся в длительном затруднении носового дыхания, нарушении обоняния, наличии слизисто-водянистого отделяемого из полости носа, периодических приступах чихания и зуда в носу. Установлено, что при деформациях перегородки носа на границе костного и хрящевого отделов воздушный поток отражается в остеомеатальный комплекс, что приводит к медленно развивающемуся хроническому воспалительному процессу слизистой оболочки, проявляющемуся формированием полипа в области переднего конца средней носовой раковины, по краю крючковидного отростка, в лобном кармане при отсутствии патологических изменений в ОНП.
Основные методы диагностики ХРС у больных МВ принципиально не отличаются от таковых у пациентов, не страдающих этим заболеванием. При передней риноскопии отмечаются выраженный отек и синюшность слизистой оболочки, носовые ходы заполнены слизисто-водянистым отделяемым, просвет общего носового хода полностью или частично обтурирован полипами. В некоторых случаях имеет место эозинофилия крови и носовой слизи. Зарубежные исследователи выделили
ряд признаков ХРС, характерных для больных МВ и выявленных при рентгенологическом исследовании и компьютерной томографии (КТ) ОНП: гипоплазия, а часто и отсутствие лобных пазух в сочетании с тотальным затемнением верхнечелюстных пазух у большинства пациентов с типичной формой МВ; деструктивные изменения в костях; расширение спинки носа [7, 18]. H. Eggesto и соавт. выделили три варианта МРТ-картины ОНП при МВ: пазухи заполнены воздухом; пазухи заполнены гнойным содержимым; МРТ-картина в виде полос различной интенсивности. В первом случае картины при МРТ и КТ-исследовании полностью эквивалентны. Однако при МРТ-исследовании ОНП можно дифференцировать экссудат инфекционной природы от густой слизи, в то время как на КТ отмечается интенсивное затемнение в том и в другом случае [19, 20]. По мнению большинства авторов, периодическое обследование больных ЛОР-врачом и своевременная полипотомия носа (при наличии назальной обструкции) предотвращают необходимость в более радикальной хирургии [21, 22].
Лечение ХРС у больных МВ, как правило, включает хирургическое вмешательство, консервативную терапию или комбинацию методов. Хирургическое лечение применяется, когда, несмотря на консервативную терапию, сохраняется выраженная симптоматика или перед трансплантацией легкого [23]. Системное изучение схем лечения ХРС при МВ не проводилось, и на сегодняшний день существует лишь незначительное количество режимов терапии. В последнем согласительном европейском документе по проблемам риносинусита и полипов носа (European consensus on rhinosinusitis and nasal polyps) приведен всесторонний обзор консервативных и оперативных методов лечения этих заболеваний [24]. Внедрение эндоскопической риносинусохирургии предполагало успех в лечении ПРС, но это оказалось не совсем так. В некоторых случаях рецидивы полипоза прекратились после первой же эндоскопической операции, а в других - быстро наступал рецидив. Изучение клинического материала дало возможность выявить определенную закономерность возникновения рецидива, что послужило основанием для выработки новой тактики в лечении ПРС. Частота рецидивов достигает 60% в среднем через 2 года после операции. Количество рецидивов уменьшается, если полипотомию сочетать с радикальной операцией на верхнечелюстных пазухах и со вскрытием клеток решетчатого лабиринта [25, 26]. Консервативное лечение проводят на начальном этапе ХРС. В ряде исследований изучались различные консервативные методы лечения ХРС у больных без МВ, тогда как о лечении этой патологии при МВ сообщается в единичных работах [27]. Консервативные методы лечения вклю-
чают: промывание полости носа физиологическим раствором, сосудосуживающие препараты, топические глюкокортикостероиды, местные антибиотики, ингаляции дорназой альфа. В результате распада бактерий и нейтрофилов при МВ в секрете дыхательных путей значительно повышается содержание длинных цепей ДНК, за счет чего увеличивается вязкость секрета. Дорназа альфа снижает вязкость и эластичность выделяемой слизи и способствует ее выведению за счет расщепления этой ДНК. Клинический эффект заключается в снижении риска обострений поражений легких, повышении объема форсированного выдоха за 1 мин [28] и снижении скорости прогрессирования легочной дисфункции [29].
Цель исследования - повышение клинической эффективности консервативного лечения ХРС у детей с МВ.
Задачи исследования: 1) изучение частоты встречаемости ХРС у детей с МВ; 2) определение зависимости особенностей генотипа пациентов с МВ и степени тяжести поражения ОНП; 3) оценка эффективности рекомбинантной человеческой дорназы альфа при ингаляционном введении через компрессорный небулайзер в консервативном лечении ХРС при МВ.
В исследование были включены 80 больных МВ (48 мальчиков и 32 девочки) в возрасте от 1 года до 17 лет. Распределение пациентов по возрасту было следующим: 1-3 года - 20 детей, 3-7 лет - 28, 7-12 лет - 16, старше 12 лет -16.
Все дети были обследованы с целью выявления ХРС, диагноз которого устанавливали согласно Европейским рекомендациям на основании следующих параметров:
• жалобы на наличие назальной обструкции или выделений из носа (передних/задних), а также давления, боли в области лица и/или снижения обоняния, продолжительностью более 12 недель;
• эндоскопические признаки: наличие полипов и/ или слизисто-гнойного отделяемого преимущественно в среднем носовом ходе и/или отек/слизистая обструкция преимущественно в среднем носовом ходе;
• изменения КТ-картины в пределах остеомеаталь-ного комплекса или ОНП.
Оценку клинической эффективности консервативной терапии ХРС проводили на основании субъективных и объективных признаков согласно 10-балльной визуальной аналоговой шкале (VAS): 0 баллов - отсутствие жалоб и симптомов, 10 баллов - их максимальная степень выраженности.
Объективными критериями оценки были следующие:
• данные осмотра, при котором оценивали внешний вид пациента, отечность, расширение переносицы, степень затрудненности дыхания, состояние слизистой оболочки (отек, гиперемия, цианотичность), наличие отделяемого и его характер, наличие и степень полипоза, а также состояние перегородки носа и данные пальпации проекции ОНП;
• данные эндоскопии носа, при которой более детально оценивали состояние слизистой оболочки, наличие и характер выделений, а также наличие и степень полипоза, состояние носоглотки;
• данные КТ.
В клинической картине ХРС выделяли легкое, среднетяжелое и тяжелое течение в зависимости от результатов оценки по визуальной аналоговой шкале (VAS) (0-10 баллов), выраженных в баллах: от 0-3 -легкое, 3-7 - среднетяжелое, 7-10 - тяжелое течение. Наблюдение за больными проводилось регулярно и включало 4 осмотра: первичный осмотр с постановкой диагноза ХРС, далее через 1, 6 и 12 месяцев.
В ходе обследования у 60 пациентов был выявлен ХРС, среди них выделены основная и контрольная группы (табл. 1). Основную группу составили 22 пациента, получавшие помимо стандартной терапии ХРС рекомбинантную человеческую дор-назу альфа через компрессорный ингалятор PARI SINUS (PARI GmbH, Германия), который создает условия для поступления аэрозолей в полости ОНП за счет возникновения градиента давления и колебаний струи воздуха, обеспечивает пульсирующую подачу аэрозоля лекарственного препарата в ОНП с частотой 44,5 Гц. Дорназу альфа применяли в одно и то же время в дозе 2500 ед (2,5 мг) ежедневно в течение 1 года. Остальные 38 пациентов составили контрольную группу, получавших только базисную терапию ХРС. Базисная терапия ХРС включала солевые души и орошения полости носа изотоническими растворами, топические кортикостеро-иды, муколитическую терапию, антигистаминные препараты при наличии атопии, сосудосуживающие препараты. В случаях обострения подключались курсы антимикробной терапии. Обострение ХРС регистрировали на основании характерных жалоб на ухудшение носового дыхания, появление или усиление выделений из носа, появление или усиление болей, тяжести в проекции ОНП, ухудшение обоняния, повышения температуры тела. При осмотре обращали на себя внимание пастоз-ность лица, выраженное затруднение носового дыхания, гнусавость, гиперемия, отечность слизистой оболочки при риноскопии, слизисто-гной-ное отделяемое в средних носовых ходах.
В результате обследования детей с муковисци-дозом ХРС выявлен у 60 пациентов (75% от общего числа), из них 38 пациентов (63%) - с ПРС. На момент первичного осмотра отмечены жалобы на длительное затруднение носового дыхания у 48 детей (80%), снижение обоняния - у 29 (49%), постоянные выделения из носа - у 53 (88%), боль, тяжесть в проекции ОНП - у 15 (25%), эпизоды субфебрилитета и гноетечения из носа несколько раз в год - у всех детей с ХРС. Диагноз ХРС был подтвержден КТ-исследованием ОНП у 55 пациентов (92%), при котором выявлялись характерные для МВ признаки: недоразвитие лобных пазух - у 36 (60%), утолщение слизистой оболочки ОНП и
Таблица 1
Распределение больных МВ в зависимости от тяжести течения ХРС
Тяжесть течения ХРС Основная группа (n=22) Контрольная группа (n=38) Всего (n=60)
абс. % абс. % абс. %
Легкое течение (VAS 0-3 баллов) 6 27,3 8 21,1 14 23,3
Среднетяжелое течение (VAS 3-7 баллов) 14 63,6 26 68,4 40 66,7
Тяжелое течение (VAS 7-10 баллов) 2 9,1 4 10,5 6 10
Таблица 2
Распределение больных МВ по подгруппам в зависимости от наличия или отсутствия мутации
del F508 и тяжести течения ХРС
Характер мутаций и тяжесть течения МВ Легкое течение ХРС (n=14) Среднетяжелое течение ХРС (п=40) Тяжелое течение ХРС (n=6) Всего (n=60)
абс. % абс. % абс. % абс. %
del F508/del F508 - - 12 30 4 66,7 16 26,7
del F508/non del F508 12 85,7 24 60 2 33,3 38 63,3
non del F508/non del F508 2 14,3 4 10 - - 6 10
Легкое течение МВ - - - -- - - - -
Среднетяжелое течение МВ 14 100 34 85 3 50 51 85
Тяжелое течение МВ - - 6 15 3 50 9 15
Таблица 3
Жалобы пациентов с МВ на момент начала исследования и через год от начала консервативной терапии
Группы детей Стойкое затруднение носового дыхания Выделения из носа Боль, тяжесть в проекции ОНП Снижение обоняния
абс. % абс. % абс. % абс. %
Основная (n=22) до лечения 18 81,8 20 90,9 5 22,7 11 50
через 12 месяцев 5 22,7 8 36,4 1 4,5 2 9,1
Контрольная (n=38) до лечения 30 78,9 33 86,8 10 26,3 18 47,4
через 12 месяцев 24 63,2 21 55,3 6 15,8 10 26,3
наличие патологического содержимого различной плотности - у всех обследуемых, полипы, прола-бирующие в полость носа, - у 38 (63%). Следует подчеркнуть, что все дети с МВ, у которых не был выявлен ХРС (20 пациентов), принадлежали к младшей возрастной группе (до 3 лет).
Всем больным МВ проведено генетическое обследование. Как видно из табл. 2, пациенты были разделены на 3 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия мутации del F508. Гомозиготное состояние del F508 имели 16 детей (26,7%) - все пациенты с тяжелым и среднетя-желым течением ХРС. Компаудное состояние del F508/non del F508 выявлено у 38 детей (63,3%)
детей. Подгруппа детей с отличными от del F508 мутациями составила 6 человек (10%). При этом прослеживается отчетливая корреляция степени тяжести ХРС в зависимости от характера мутаций: дети с тяжелым течением ХРС в большинстве случаев имели мутацию del F508 в гомозиготном или компаудном состоянии (р<0,05). То же можно сказать и о тяжести течения МВ, которая напрямую коррелировала с тяжестью течения ХРС, - тяжелое течение ХРС имели дети с тяжелым и среднетяжелым течением МВ.
Через год от начала лечения в основной группе детей, получавших дорназу альфа через PARI SINUS, затруднение носового дыхания отмечали
5 пациентов (22,7%), в группе контроля - 24 (63,2%), постоянные выделения из носа - 8 детей основной группы (36,4%) и 21 ребенок контрольной группы (55,3%). Боль и тяжесть в проекции ОНП сохранялись у одного пациента основной группы (4,5%) и у 6 больных контрольной группы (15,8%). Снижение обоняния через год от начала терапии отмечали 2 пациента основной группы (9,1%) и 10 пациентов контрольной группы (26,3%) (р<0,05) (табл. 3).
На фоне лечения рекомбинантной человеческой дорназой альфа через компрессорный небу-лайзер все пациенты отмечали снижение частоты обострений ХРС с 6,2 до 1,8 раз в год (рис. 1).
Отмечена положительная динамика на основании суммарной оценки выраженности клинических проявлений ХРС по VAS: в основной группе средний балл в конце исследования снизился на 3,5, а в контрольной - на 1,1 (рис. 2).
При передней риноскопии через год от начала лечения уменьшение отека слизистой оболочки отмечалось у 20 пациентов основной группы (90,9%) и у 15 пациентов контрольной группы (39,5%), отсутствие гнойного отделяемого в среднем носовом ходе - у всех пациентов основной группы (100%) и у 12 пациентов контрольной группы (31,6%), сокращение полипов отмечалось у 18 детей основной группы (81,8%) и у 10 детей контрольной группы (26,3%) (р<0,05).
Таким образом, по результатам нашего исследования при МВ в патологический процесс у 75% пациентов детского возраста вовлечены ОНП, что связано с единым механизмом нарушения функции дыхательных путей при этой тяжелой патологии. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что степень поражения ОНП коррелирует с тяжестью основного заболевания и возрастом пациентов, что подтверждается отсутствием изменений со стороны ЛОР-органов у больных МВ первых 3 лет жизни. В результате динамического наблюдения за больными МВ, получавшими для лечения ХРС дорназу альфа через компрессорный небулайзер, была показана отчетливая эффектив-
Рис. 1. Динамика частоты обострений ХРС в год до и после лечения.
1-й столбик - основная группа, 2-й столбик - контрольная группа; *р<0,05.
10 -|
9
8 -
ы 7 -
л
л 6
а
б
а, 5
к
н 4
е
ц
О 3
2
1
2,9"
Начало лечения
-1-1-г
1 мес 6 мес 12 мес
Рис. 2. Динамика суммарных значений субъективных критериев оценки по VAS в основной и контрольной группах.
а - основная группа, б - контрольная группа; *р<0,05 при сравнении показателей через 6 и 12 мес у детей основной и контрольной групп.
ность проводимой консервативной терапии: снижение частоты обострений ХРС, тяжести клинических проявлений ХРС, а также улучшение общего состояния пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Капранов Н.И. Актуальные проблемы диагностики и лечения муковисцидоза. 6-й Нац. конгресс по муковисцидозу. Санкт-Петербург, 2003: 1-15.
2. Капранов Н.И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России. Пульмонология. 2001; 3: 9-16.
3. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. М.: Медпрактика М, 2002: 187-201.
4. Cimmino M, Cavaliere M, Nardone M, et al. Clinical characteristics and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis. Clin. Otolaryngol. 2003; 28 (2): 125-132.
5. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Капранов Н.И. Муко-висцидоз у детей. М.: Медицина, 1974.
6. Cimmino M, Tardone M, Cavaliere M, et al. Dornase alfa as postoperative therapy in cystic fibrosis sinonasal disease. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005; 131: 1097-1101.
7. Krzeski A, Kapiszewska-Dzedzej D, Оог8Ы NP, Jakubc-
zyh I. Cystic fibrosis in rhinologic practice. Am. J. Rhinol. 2002; 16 (3): 155-160.
8. Henriksson G, Westrin KM, Karpati F, et al. Nasal polyps in cystic fibrosis: clinical endoscopic study with nasal lavage fluid analysis. Chest. 2002; 121 (1): 40-47.
9. Сагателян М.О. Патология околоносовых пазух при муковисцидозе у детей: Автореф. дисс....канд. мед. наук. М., 2010.
10. Rozsasi A, Keck T. An update on cystic fibrosis for the ENT-specialist. Laryngorhinootologie. 2003; 82 (10): 715-730.
11. Sorensen H, Mygind N, Tygstrup I, Winge Flensborg E. Histology of nasal polyps of different etiology. Rhinology. 1977; 15 (3): 121-128.
12. Sobol SE, Christodoulopoulos P, Manoukian JJ, et al. Cytokine profile of chronic sinusitis in patients with cystic fibrosis. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2002; 128 (11): 1295-1298.
13. Tos M, Mogensen C, Thomsen J. Nasal polyps in cystic fibrosis. J. Laryngol. Otol. 1977; 91 (10): 827-835.
14. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. Му-ковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. М.: Медпрактика-М, 2005.
15. Капранов Н.И. Муковисцидоз в России - современное состояние проблемы. Пульмонология. 2006; Приложение: 3-11.
16. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Богданова ТА. Лечение бронхообструктивного синдрома при муковисцидо-зе. 8-й Нац. конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2007: 75-80.
17. Pawankar R, Nonaka M. Inflammatory mechanisms and remodeling in chronic rhinosinusitis and nasal polyps. Curr. Allergy Asthma Rep. 2007; 7 (3): 202-208.
18. Kapiszewska-Dzedzej D, Krzeski A, Held-Zwkowska M, Jedrusik A. Paranasal sinuses CT scans analysis of patients with cystic fibrosis. Otolaryngol. Pol. 2001; 55 (4): 383-388.
19. Coste A, Gilain L, Roger G, et al. Endoscopic and CT-scan evaluation of rhinosinusitis in cystic fibrosis. Rhinology. 1995; 33: 152-156.
20. Eggesbo HB, Dolvik S, Stiris M, et al. Complementary role of MR imaging of ethmomaxillary sinus disease depicted at CT in cystic fibrosis. Acta Radiol. 2001; 42 (2): 144-150.
21. Ramsey B, Richardson MA. Impact of sinusitis in cystic fibrosis. Allergy Clin. Immunol. J. 1992; 90: 547-552.
22. Reilly JS, Kenna MA, Stool SE, Bluestone CD. Nasal
surgery in children with cystic fibrosis: complications and risk management. Laryngoscope. 1985; 95 (12): 1491-1493.
23. Watelet JB, Van Cauwenberge P, Bachert C. Rhinological aspects of cystic fibrosis. Monaldi Arch. Chest. Dis. 2000; 55 (6): 475-477.
24. Fokkens W, Lund V, Mullol J, et al. EPOS 2007: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology. 2007; 45: 1-139.
25. Cepero R, Smith RJ, Catlin FI,et al. Cystic fibrosis - an otolaryngologic perspective. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987; 97: 356-360.
26. Crockett DM, McGill TJ. Nasal and paranasal sinus surgery in children with cystic fibrosis. Ann. Otorhinolaryngol. 1987; 96 (4): 367-372.
27. Gysin C, Alothman GA, Papsin BC. Sinonasal disease in cystic fibrosis: clinical characteristics, diagnosis, and management. Pediatr. Pulmonol. 2000; 30: 481-489.
28. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 637-642.
29. Shah PL, Conway S, Scott SF, et al. A case-controlled study with dornase alfa to evaluate impact on disease progression over a 4-year period. Respiration. 2001; 68: 160-164.
♦
