CC BY
38
УДК 616.155.194
Мирзаахмедова И.З. кафедра госпитальной терапии и эндокринологии Андижанский государственный медицинский институт
ЛЕЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ АУТОИММУННОЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ И МОНИТОРИНГ АКТИВНОСТИ ГЕМОЛИЗА
Аннотация: Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) является редким заболеванием и характеризуется образованием аутоантител к эритроцитам. Точная классификация типов АИГА имеет важное значение. Выделяют тепловую (т-АИГА) и холодовую АИГА (х-АИГА), с холодовыми гемолизинами и лекарственно индуцированную. Каждая из типов имеет различные серологические характеристики аутоантител, что определяет механизм разрушения эритроцитов. Участие комплемента играет определенную, но ограниченную роль при т-АИГА, в то время как х-АИГА является полностью комплементзависимой. В связи с этим терапия при различных видах АИГА отличается. Так, при т-АИГА препаратом 1-й линии являются глюкокортикостероиды, в то время как при х-АИГА эффективность их спорна. При рецидивах и рефрактерных гемолизах в качестве 2-й линии терапии т-АИГА рекомендуют использовать ритуксимаб и спленэктомию. При х-АИГА в качестве терапии 1-й линии рекомендуют сразу назначать ритуксимаб. Использование других иммуносупрессивных препаратов (азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, микофенолатамофетил) в качестве альтернативной терапии возможно, однако эффективность их значительно ниже.
Ключевые слова: аутоиммунная гемолитическая анемия, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, тепловая аутоиммунная гемолитическая анемия, холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия.
Mirzaahmedova I.Z. department of Hospital Therapy and Endocrinology
Andijan State Medical Institute
TREATMENT OF VARIOUS FORMS OF AUTOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA AND MONITORING HEMOLYSIS ACTIVITY
Annotation: Autoimmune haemolytic anaemia (AIHA) is a rare disease characterized by formation of red blood cell autoantibodies. A precise classification of AIHA types is very important. There are warm (w-AIHA) and cold (c-AIHA) AIHA with cold haemolysins, and drug-induced AIHA. Each type has different serological characteristics of autoantibodies, which determines the mechanism of red blood cell destruction. Involvement of the complement plays a certain but limited role in w-AIHA, whereas c-AIHA is entirely complement-dependent. In this connection, therapies for different kinds of AIHA also differ.
Thus, in w-AIHA the first-line drugs are glucocorticosteroids, while in c-AIHA their efficacy is disputable. In relapses and refractory haemolyses, administration of rituximab and splenectomy are recommended as the second-line therapy for w-AIHA. In c-AIHA, early administration of rituximab is recommended as the firstline therapy. The use of other immunosuppressive drugs (azathioprine, cyclophosphamide, cyclospirin A, mofetil mycophenolate) as alternative therapy is possible but their effectiveness is significantly lower.
Key words: autoimmune haemolytic anaemia, paroxysmal cold haemoglobinuria, warm autoimmune haemolytic anaemia, cold autoimmune haemolytic anaemia.
Актуальность. Под термином «гемолитическая анемия» подразумевается группа наследственных или приобретенных заболеваний, которым свойственно повышенное внутрисосудистое или внутриклеточное разрушение эритроцитов. Гемолитическая анемия может быть иммунной, идиопатической и аутоиммунной. Но чаще всего встречаются именно аутоиммунные гемолитические анемии (АГА) - 1 случай на 75 тысяч населения.
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которое вызвано неконтролируемой продукцией антител против собственных эритроцитов. АИГА встречаются с частотой от 1:41 000 до 1:80 000 в любых возрастных группах; соотношение женщин и мужчин составляет 2:1. Первые описания АИГА относятся к концу XIX века [1].
Аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми антителами, вызывается разными причинами и протекает по-разному. Формы анемии, вторичные по отношению к злокачественным новообразованиям, обычно развиваются постепенно, а их течение соответствует течению основного заболевания. Первичные формы анемии весьма вариабельны в своих проявлениях -- от легких, почти бессимптомных до молниеносных и заканчивающихся летальным исходом. Симптомы обычно характерны для анемии и включают слабость и головокружение. К типичным признакам относятся гепатомегалия, лимфаденопатия и особенно спленомегалия, однако желтуха обычно не наблюдается [3,4,9].
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии строится преимущественно на лабораторных данных. Обычно обнаруживается нормоцитарнаянормохромная анемия, но иногда она бывает макроцитарной в зависимости от степени ретикулоцитоза. Число ретикулоцитов обычно повышено, но сопутствующие нарушения -- анемия, сопутствующая хроническим заболеваниям, дефицитное состояние или миелофтиз могут существенно снижать выраженность ретикулоцитоза [2,5].
Примерно в 25 % случаев наблюдается ретикулоцитопения, обусловленная, по-видимому, антителами к ретикулоцитам [6]. В мазке периферической крови в классических случаях обнаруживается
микросфероцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, анизоцитоз и полихроматофильныемакроциты. Часто встречаются ядросодержащие эритроциты. Число лейкоцитов может быть низким, нормальным или увеличенным (при остром развитии анемии); число тромбоцитов обычно находится в пределах нормы [3]. Одновременное наличие аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении характерно для синдрома Эванса, который может сопровождать лимфому [2,6,7]. Уровень сывороточного билирубина обычно повышен незначительно, а гемолиз, как правило, является внесосудистый за исключением молниеносных случаев, при которых происходит также и внутрисосудистый гемолиз [5,8].
Цель исследования. Разработать оптимальные режимы лечения разных форм АИГА и новый алгоритм мониторинга активности гемолиза с использованием оценки деформируемости, плотности и количества креатина эритроцитов.
Материалы и методы исследования. В анализ были включены130 пациентов с АИГА. Распределение по полу: 90женщин (69,2 %) и 40мужчин (30,8 %). У всех пациентов было зафиксировано тяжелое рефрактерное течение заболевания. До момента начала терапии представленными в статье методами больные получали лечение глюкокортикостероидами, интерферонами, плазмаферезом и митоксантроном с негативными результатами. Все пациенты в группе ауто-ТГСК начинали терапию с признаками аутоиммунного воспаления. В контексте протокола по клеточной терапии выполнялись трансфузии ехугуо культивированных Т-регуляторных клеток. В случае проведения ауто-ТГСК применялась схема кондиционирования с использованием комбинации циклофосфамида (200 мг/кг) и препарата атгам (160 мг/кг).
Результаты исслнедования. У больных АИГА, в период активного гемолиза, параллельно с изменениями гемограммы, выявили грубые нарушения биофизических свойств эритроцитов в виде увеличения легкой, тяжелой фракции эритроцитов в 12-25 раз (ёЛе, 12±8,0% ,<1тяж 25,6±9%),за счет уменьшения эритроцитов с нормальной плотностью, нарушение фильтруемости (Цег 229±42мОсм) и увеличение количества креатина эритроцитов (метилгуанидиноуксусной кислоты) в среднем в 5 раз. По сравнению с подсчетом ретикулоцитов средний уровень креатина не позволяет пропустить факт активации эритропоэза, так как высокий уровень креатина сохраняется в молодых эритроцитах более 20 дней, а продолжительность циркуляции ретикулоцитов около двух дней.
Стремление уменьшить осложнения, свойственные кортикостероидной терапии, а также ускорить купирование- гемолиза, стало основанием проведения пульс-терапии метилпреднизолоном 17 больным с острой формой течения АИГА в виде гемолитического криза (10 с впервые выявленной АИГА и 7 с рецидивом гемолитического криза), в возрасте 18-66 лет (11 мужчин и 6 женщин).
Через месяц от начала пульс-терапии характеристика всех основных параметров интенсивности гемолиза имела преимущества перед
«стандартной» терапией. Средние показатели уровня гемоглобина были выше, а количество ретикулоцитов и билирубина ниже в группе терапии метилпреднизолоном.
Ни у одного больного при «стандартной» терапии не удавалось проследить такого же быстрого повышения гемоглобина, как это наблюдалось при пульс-терапии: в среднем на 3 г/л уже через сутки от начала терапии и дальнейший рост до 80 г/л на четвертые сутки. В то время как при первом варианте «стандартной» терапии аналогичный уровень гемоглобина (80 г/л) был зарегистрирован только через 15-20 дней от ее начала.
Данная тенденция сохранялась на всем протяжении лечения. После проведения (4-5 курсов) пульс-терапииметилпреднизолоном — гемоглобин был выше, а ретикулоцитоз ниже, как минимум на 10 г/л и 13%о, чем после N приема преднизолона. Анализ деформируемости, фильтруемости эритроцитов и содержание в них креатина показала, что патологические фракции - легкая и тяжелая фракции эритроцитов оказалась меньше в группе получившей пульс-терапию. Ежемесячный мониторинг показателей гемограммы и биофизических свойств эритроцитов после пульс-терапии показал их постепенное улучшение - снижение уровня креатина, легкой и тяжелой фракции эритроцитов в 3 раза и 1,5 раза соответственно.
Данные показатели нормализовывались быстрее на пульс-терапии метилпреднизолоном. В ремиссии достигнутой пульстерапией нормализовывались» не только гемоглобин, ретикулоциты, билирубин, но и биофизические свойства, и количество креатина эритроцитов, что ни разу не удалось достичь на «стандартной» терапии преднизолоном.
Как показал мониторинг на всех стадиях купирования, гемолиза и при достижении ремиссии биофизические и» биохимические свойства эритроцитов (РЭПП, фильтруемость, креатин эритроцитов) менялись параллельно с основными изменениями показателей гемограммы (НЬ, Ш, непрямой билирубин), но нормализация основных показателей наступала быстрее, чем дополнительных тестов, что имеет важное значение для режима терапии. Полноту ремиссии определяли по нормализации основных показателей, однако возврат к норме «дополнительных» тестов более убедительно подтверждал ремиссию и позволял переводить больных на поддерживающую терапию. Таким образом, в ходе многолетнего наблюдения была подтверждена перспективность определения минимальной активности гемолиза, с помощью анализа плотности, фильтруемости и креатина эритроцитов.
Корреляционный анализ в группе больных, получивших пульс-терапию, выявил обратную взаимосвязь между снижением ретикулоцитов и повышением уровня гемоглобина и эритроцитов (г=-0,69 и г=-0,76, р<0,05, п=17), прямую корреляцию между ретикулоцитозом, увеличением креатина эритроцитов (г = 0,7, р<0,05, п=17) и легкой фракцией эритроцитов (г=0,66, р<0,05, п=17), а также легкой фракцией эритроцитов и количеством молекул иммуноглобулинов (А, М) на эритроцитах (п=17, г=64, 52 и г=66, р<0,05).
Все эти данные показывают клиническую информативность, как совокупности, так и отдельно взятых тестов активности гемолиза.
Таким образом, после проведения терапии метилпреднизолоном (МТП) восстановление до нормы гемоглобина, ретикулоцитов, непрямого билирубина, характеризующих прекращение гемолиза, отмечались после 5 — 6 курсов. Тогда как, в группе больных, получавших «стандартную» терапию (п=28) преднизолоном, через 2-3 месяца от начала терапии, при снижении дозы препарата, как правило, постепенно снижался уровень гемоглобина и повышалось число ретикулоцитов, что говорило о раннем рецидиве гемолиза (НЬ 85,2+12,8 г/л, Ш 84,5±40,4%0), который можно было прогнозировать, опираясь на дополнительные тесты, свидельствующие о «скрытой» активности гемолиза т.е по сути о реальном отсутствии ремиссии, возникающей при попытке более быстрой отмены преднизолона из-за возникших осложнений. Это заставляло вновь возвращаться к высокой дозе преднизолона и только через 3-5 рецидивов или 1,5-2 года вставал вопрос о спленэктомии. Длительное лечение преднизолоном больных приводило к комбинированным тяжелым осложнениям, свойственным стероидной терапии. Тогда как еще Ю.И. Лорие, добившийся наибольшего процента ремиссий (22%), при длительной до 3-х лет поддерживающей терапии преднизолоном в дозах 40-20 мг и отменой препарата лишь при отрицательной прямой пробе Кумбса, систематически отмечал такие тяжелые осложнения, как развитие асцита, вследствие тромбоза вен портальной системы, бактериальные сепсисы, остеопорозы с деструкцией костей, декомпенсированный сахарный диабет [19]. Ошибки раннего прерывания лечения преднизолоном типично для практической гематологии. Это обьясняется желанием избежать осложнений. Такая принципиальная возможность существует при пульс-терапии. Характерно, что при пульс-терапии удалось избежать осложнений не только у тех, кто получал кортикостероиды впервые, но и у пациентов, уже имеющих побочные эффекты от предшествующей «стандартной» терапии, что находит подтверждение литературным данным - отсутствие осложнений при проведении пульс-терапии больным с ревматоидным полиартритом и другими аутоиммунными заблеваниями (РаБпсИа ХБ, 2003). Единственной нашей проблемой при пульс-терапии был синдром отмены (у 18%), купированный назначением 10-15 мг преднизолона с последнего третьего дня курса с последующей быстрой отменой-в течение 5 дней. Решить продолжать пульс-терапию или провести спленэктомию можно было уже после второго курса метилпреднизолона (2-3 недели). Таким образом, первые два курса лечения были определяющими.
Вывод, Оптимизирована тактика лечения острых и резистентных форм АИГА с использованием пульс-терапииметилпреднизолоном и ритуксимаба. Разработан новый алгоритм контроля активности гемолиза в процессе лечения АИГА, включающий измерение деформируемости, плотности и креатина эритроцитов, который позволяет констатировать полную ремиссию
и раннее проявление рецидива. Показано, что измерение в динамике фильтрационно-осмотических свойств и креатина эритроцитов информативный и простой в исполнении комплекс тестов, повышающий достоверность дифференциальной диагностики анемий и улучшающий возможности контроля лечения не только АИГА, но ряда других анемий
Использованные источники:
1. Арутюнов Г.П. Анемия у больных с ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4, № 5. С. 224-227.
2. Беленков Ю.Н. Классификация хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2, № 6. С. 249-250.
3. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М.: Медицина, 1985. Т. 2. С. 3-160.
4. Вуд М.Э., Банн П.А., Токарев Ю.Н., Бухин А.Е. Секреты гематологии и онкологии // Русский медицинский журнал. 2002. № 28.
5. Городецкий В.В., Годулян О.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия: лечение и диагностика. М.: Медпрактика, 2004. С. 3-28.
6. Дворецкий Л.И. Клинические рекомендации по лечению больных железодефицитной анемией // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12, № 14. С. 893-897.
7. Andrea L. Rose, Smith B.E., Meloney D.G. Glucocorticoids and rituximab in vitro: synergistic direct antoproliferative and apoptotic effects. // Blood 1, Sept 2002, Vol. 100, № 5, p. 1765-73.
8. Bardill В., Mengis C., Tschopp M. Severe IgA mediated auto-immune haemolytic anaemia in a 48 yr old woman. // Eur j haematol, 2003 Jan, 70 (1): 603.
9. Erdozain J.G., G. Ruiz Irastorza, Egurbide M.V. Sustained response to rituximab of autoimmune hemolytic anemia associated with antiphospholipid syndrome. // Haematologica, 2004, 89 (9): ECR 34.
10. Hofer S., Hunziker S., Dimhofer S. Rituximab effective in a patient with refractory autoimmune haemolytic anaemia and CD20 negative multiple myeloma. // British J Hematol, 2003, Aug, Vol 122, iss4; p. 690.
