CC BY
341
Калашникова А. А., Цветкова Т. Г., Полежанкина И. С.
ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А. М. Никифорова» МЧС России
ХОЛОДОВАЯ АГГЛЮТИНИНОВАЯ БОЛЕЗНЬ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗАБОЛЕВАНИИ И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Kalashnikova A. A., Tsvetkova T. G., Polezhankina I. S.
«The Nikiforov Russian Centre of Emergency and Radiation Medicine» EMERCOM of Russia
COLD AGGLUTININ DISEASE: MODERN VIEWS AND CLINICL CASE
Резюме. Холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия — редкое заболевание, связанное с гемолизом эритроцитов при низких температурах с характерной клинической симптоматикой. Исследования последних десятилетий позволили определить взаимосвязь этой патологии с моноклональной пролиферацией В-лимфоцитов в костном мозге. В статье изложены современные представления о холо-довой агглютининовой болезни: клинические проявления, критерии диагностики, рекомендации по терапии. Приведено подробное описание морфологической картины костного мозга и иммунофенотипа моноклональных В-клеток. Описан клинический случай первичной холодовой аутоиммунной гемолитической анемии с моноклональной пролиферацией В-лимфоцитов в костном мозге.
Ключевые слова. Холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия, холодовая агглютини-новая болезнь, положительная прямая проба Кумбса с антителами к С3ё.
Abstract. Cold autoimmune hemolytic anemia is a rare disease associated with erythrocyte hemolysis at low temperatures with characteristic clinical symptoms. Studies of recent decades have made it possible to determine the relationship of this pathology with monoclonal proliferation of B-lymphocytes in the bone marrow. The article presents modern ideas about cold agglutinin disease: clinical manifestations, diagnostic criteria, treatment recommendations. A detailed description of the morphological picture of the bone marrow and the immunophenotype of monoclonal B cells is given. A clinical case of primary cold autoimmune hemolytic anemia with monoclonal proliferation of B-lymphocytes in the bone marrow is described.
Keywords. Cold autoimmune haemolytic anaemia, cold agglutinin disease, monospecific direct antiglobulin test positive for C3d.
Введение. Холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия (cold autoimmune hemolytic anemias — cAIHA) — заболевание, при котором развивается гемолиз эритроцитов вследствие иммунных реакций, опосредованных аутоанти-телами и системой комплемента. Взаимодействие аутоантител с эритроцитарными антигенами происходит при температурах ниже 10 °C, оптимальной является температура 0-4 °C [1], и приводит к образованию агрегатов эритроцитов. Дальнейшее связывание C1q с холодовыми аутоантителами запускает активацию системы комплемента по классическому пути. При возвращении эритроцитов в центральный кровоток аутоантитела отделяются от эритроцитов, но клетки продолжают нести на своей поверхности С3Ь компонент комплемента. Зна-
чительная часть таких эритроцитов фагоцитируется макрофагами ретикуло-эндотелиальной системы, главным образом в печени. Выжившие эритроциты центрального кровотока остаются связанными с С3^ компонентом комплемента, образовавшимся после расщепления С3Ь. Этим объясняются положительные результаты при постановке прямой пробы Кумбса с антителами к C3d — основного диагностического теста для сА1НА. Часть эритроцитов подвергается вну-трисосудистому гемолизу после формирования мембраноатакующего комплекса на заключительном этапе активации комплемента [2].
Различают первичную (идиопатическую) и вторичную (симптоматическую) сА1НА [3]. К первой относят случаи, при которых в периферической крови пациентов без каких-
либо явных болезней выявляют холодовые агглютинины. Заболевание классифицируют как первичную холодовую агглютининовую болезнь (primary cold agglutinin disease — CAD). Ко второй — выявление холодовых агглютининов происходит на фоне течения инфекции или опухоли. Заболевание классифицируют как вторичный холодовой агглютининовый синдром (secondary cold agglutinin syndrome — CAS) [1]. Результаты исследований последних десятилетий [1, 4, 5, 6] позволили уточнить патогенез первичной cAIHA и связать эту патологию с моноклональной пролиферацией клона В-лимфоцитов. Ниже представлены современные взгляды на холодовую агглютининовую болезнь, а также описан клинический случай.
Эпидемиология и клинические проявления. Холодовая агглютининовая болезнь — редкое заболевание, частота встречаемости которого в среднем не превышает 1 случай на 1миллион человек в год [7, 8]. В Северной Европе частота встречаемости выше — до 16 случаев на миллион [9]. Такую разницу связывают, прежде всего, с распространенной недостаточной диагностикой CAD [10, 11]. Холодовая агглютининовая болезнь составляет около 15-25 % от всех AIHA. Наиболее часто это заболевание выявляется у лиц пожилого возраста, средний возраст пациентов — около 70 лет. У женщин встречается в два раза чаще, чем у мужчин [1, 4].
У 90% пациентов с CAD при понижении температуры окружающей среды отмечаются микроциркуляторные расстройства, начиная от легкого акроцианоза и заканчивая синдромом Рейно, редко развиваются некрозы [9]. У 15% пациентов развивается гемоглобинурия [12]. При микроскопии мазков крови визуализируются агрегаты эритроцитов. В редких случаях возможна агрегация моноцитов и гра-нулоцитов [11]. В клиническом анализе крови средний уровень гемоглобина составляет
89 г/л (80-104 г/л), встречаются сообщения о нормальном уровне гемоглобина [1, 12]. Отмечают снижение количества эритроцитов, ретикулоцитоз. Гемолиз эритроцитов приводит к увеличению концентрации билирубина, главным образом за счет непрямой фракции, повышению активности ЛДГ, снижению концентрации гаптоглобина [3]. Усиление гемолиза эритроцитов может быть спровоцировано бактериальной инфекцией [13], обширными операциями, травмами [9].
У пациентов с холодовой агглютининовой болезнью отсутствует лимфоаденопатия, для них не характерна выраженная спленомегалия [1]. Отсутствие изменений при гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях удаленной селезенки у пациентов со спленомегалией [4] свидетельствует о минимальном вовлечении этого органа в патогенез CAD.
В отличие от большинства поликлональ-ных аутоиммунных заболеваний, холодовая агглютининовая болезнь не ассоциируется с другими аутоиммунными патологиями, в крови таких пациентов крайне редко встречаются другие аутоантитела помимо холодовых [14].
Диагностика. Согласно рекомендациям первого международного консенсуса по AIHA у взрослых, диагностика CAD основывается на положительных результатах прямого антигло-булинового теста (пробы Кумбса) с моноспецифическими антителами к C3d и выявлении холодовых агглютининов в титре от 64 и выше при 4 °C. При этом клинические проявления и лабораторные маркеры холодовой агглютинации эритроцитов сочетаются с наличием в костном мозге или периферической крови моноклональной популяции В-лимфоцитов без каких-либо других клинических или радиологических признаков злокачественного процесса (табл. 1) [15].
Таблица 1.
Диагностические критерии CAD (цит. по Berentsen S., 2020)
Уровень Критерии Исследования, комментарии
Обязательный для диагностики Хронический гемолиз Определение гемоглобина, биохимических маркеров гемолиза
Позитивная проба Кумбса с полиспецифическими антителами Выполняется в большинстве лабораторий, но недостаточно для диагностики
Позитивная проба Кумбса с моноспецифическими антителами к С3d Негативная проба Кумбса с моноспецифическими антителами к ^в, редко — слабопозитивная
Титр холодовых агглютининов > 64 при 4 °С До отбора сыворотки/плазмы от сгустка/клеток хранение образца крови при 37-38 °С
Отсутствие онкологических заболеваний или инфекций Клиническое обследование для исключения онкологических заболеваний, в случае необходимости — радиологическое исследование. Исключение недавней ВЭБ-инфекции, микоплазмоза.
Подтверждающий, но необязательный для диагностики Определение в сыворотке моноклональных ^М с легкими цепями к (редко или Л) До отбора сыворотки/плазмы от сгустка/клеток хранение образца крови при 37-38 °С
Соотношение В-лимфоцитов, экспрессирующих к и Л легкие цепи > 3,5 (редко < 0,9) Проточная цитометрия аспирата костного мозга
Гистологическое подтверждение наличия лимфопролиферативного заболевания Исследование трепан-биоптата костного мозга.
В основе патогенеза CAD лежит продукция холодовых агглютининов небольшим клоном опухолевых В-лимфоцитов. При этом тяжесть течения заболевания не зависит от степени инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками. Холодовые агглютинины являются моноклональными IgM к эритроцитарным антигенам системы I/i. Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с этой патологией показал, что одним из наиболее частых диагнозов таких больных были моно-клональная гаммапатия неопределенного значения (monoclonal gammopathy of undetermined significance — MGUS) [12], макроглобулине-мия Вальденстрема [5] и другие В-клеточные IgM-продуцирующие опухоли, такие как лим-фоплазмоцитарная лимфома, лимфома маргинальной зоны.
Морфология и цитохимия. При гистологическом исследовании биоптатов костного мозга пациентов с холодовой агглютининовой болезнью определяется специфическая картина, описанная как «CAD-ассоциированное лимфопролиферативное заболевание» [10, 2]. Лимфоидная инфильтрация расположена ин-терстициально, занимая от 5% до 80% срединной зоны костно-мозгового пространства, в среднем составляет 10% и состоит из но-дулярных скоплений мономорфных малых В-клеток с круглыми ядрами, в некоторых случаях могут встречаться только единичные В-лимфоциты. Зрелые плазмоциты встреча-
ются вокруг нодулярных скоплений В-клеток и между ними, изредка отмечаются внутри скоплений. Плазматические клетки имеют схожую с В-лимфоцитами рестрикцию тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов.
Гистологическая картина костного мозга при CAD не имеет особенностей, типичных для лимфоплазмоцитарной лимфомы, а именно фиброз, паратрабекулярное расположение лимфоидных инфильтратов, лимфоплазмо-цитоидную клеточную морфологию, инфильтрацию тучными клетками [4]. Лимфоидные инфильтраты имеют морфологию, сходную с лимфомой маргинальной зоны. Вместе с тем, доказанное отсутствие экстрамедуллярной лимфомы маргинальной зоны у пациентов с холодовой агглютининовой болезнью исключает ее роль в поражении костного мозга [2].
Иммунофенотип. Изучению иммунофено-типа моноклональных В-лимфоцитов при CAD посвящены многолетние работы двух больших групп исследователей. Норвежская группа проводила, в основном, ретроспективный анализ историй болезни пациентов [1, 4, 10]. По мнению этих исследователей, фенотип и морфология опухолевых клеток наиболее близки лимфоплазмоцитарной лимфоме или макроглобулинемии Вальденстрема. Опухолевые лимфоциты описаны как В-клетки с фенотипом CD20 + IgM + CD27 + CD5 -/ + CD11c-CD23-CD38- [4]. В более раннем исследовании тех же авторов приводится более подробный
фенотип: CD19 + kappaCD20 + brightCD79b + bri ghtCD22 + FMC7 + IgM + dimCD5 + (в 42 % случаев) CD27 + CD43 + dimCD200 + CD10-CD11c-CD21-CD23-CD25-cyclinD1-, в редких случаях — слабая экспрессия CD11c и CD25 [1].
В исследовании английской группы ученых фенотип опухолевых клеток определен как более близкий к хроническому лимфолейко-зу/лимфоме из малых лимфоцитов (ХЛЛ) CD 19 + CD20 + CD22 + CD81 + CD79b + IgM + CD5 + (>80 % случаев) CD23 + (>60 % случаев). Однако плотность экспрессии CD20, CD79b, CD22, IgM, CD81 выше, чем при ХЛЛ. По сравнению с нормальными В-лимфоцитами, на клетках опухоли отмечали повышение плотности экспрессии CD25, CD11c, CD200, CD39, CD49d и CD95 [5].
Легкие цепи холодовых агглютининов представлены, как правило, каппа вариантом, только в 7% случаев встречаются лямбда цепи [1].
Для выявления опухолевого клона В-лимфо-цитов у пациентов с CAD рекомендуемым материалом является аспират костного мозга. Использование периферической крови также допустимо, однако чувствительность такого исследования ниже [2].
Гетерогенность иммунофенотипа приводит к тому, что среди диагнозов пациентов с холодовой агглютининовой болезнью, встречаются макроглобулинемия Вальденстрема, лимфоплазмоцитарная лимфома, лимфома маргинальной зоны, ХЛЛ и другие В-клеточные лимфопролиферативные заболевания [1].
Генетика. Более чем в 85% случаев тяжелая цепь холодовых агглютининов кодируется геном IGHV4-34 (VH4-21), расположенном на q плече 14 хромосомы, в отличие от макроглобулине-мии Вальденстрема или лимфоплазмоцитарной лимфомы, при которых тяжелые цепи IgM чаще всего кодируются геном IGHV3 [4, 6]. Еще одним отличием холодовой агглютининовой болезни от макроглобулинемии Вальденстрема или лимфоплазмоцитарной лимфомы является редкая частота встречаемости мутации L265P гена MYD88 [17]. A. A. Malecka с соавторами обнаружили, что ген легкой цепи Ig IGKV3-20 и, в меньшей степени, аналогичный ген IGHV3-15 встречается у большинства пациентов (74 %) с холодовой агглютининовой болезнью и могут способствовать связыванию эритроцитарного антигена I [16]. У пациентов с этой патологией высока частота обнаружения трисомии 3 ( + 3 или + 3q), а также дополнительной трисомии 12 или 18 [6].
Несмотря на гетерогенность фенотипа опухолевых клеток, наличие четкой гистологической
картины и ассоциации с определенным генотипом позволяют рассматривать холодовую агглютининовую болезнь как индолентное лим-фопролиферативное заболевание [1, 4, 5, 18].
Терапия. Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению аутоиммунной гемолитической анемии у взрослых, утвержденным на IV конгрессе гематологов России в апреле 2018 года, первой линией терапии при любых формах AIHA являются глюкокор-тикоиды (преднизолон и эквивалентные дозы дексаметазона, триамцинолона, метилпред-низолона) [19]. Однако, есть указание на то, что при c-AIHA эти препараты, как правило, не эффективны. В качестве второй линии терапии пациентов как с идиопатической, так и с вторичной AIHA предложена спленэктомия, но также с оговоркой о малой эффективности у пациентов с c-AIHA. В качестве третьей линии терапии рассматривается ритуксимаб.
В зарубежных публикациях также есть сведения о низкой эффективности монотерапии кортикостероидами для лечения CAD. По данным S. Berentsen, только у 14% пациентов с этой патологией отмечается частичный ответ на высокие дозы преднизолона (60-100 мг в день). К аналогичным результатам приводит использование алкилирующих соединений [1].
Использование ритуксимаба позволяет добиться частичного ответа примерно в 50% случаев, полного ответа — в 5% [20, 21]. О частичном ответе говорят в том случае, если уровень гемоглобина поднимается и достигает концентраций не менее чем на 20 г/л ниже референсного интервала, концентрация IgM восстанавливается до референсного интервала или снижается не менее чем на 50 % от начального уровня, отмечается улучшение клинической симптоматики, независимость от гемотрансфузий. О полном ответе — при восстановлении уровня гемоглобина до нормы, отсутствии лабораторных признаков гемолиза, моноклонального белка в сыворотке крови и опухолевого клона В-лимфоцитов в костном мозге, отсутствии клинической симптоматики [11].
Наиболее эффективно сочетание ритуксимаба с флударабином (полный ответ отмечается в 21% случаев, частичный ответ — в 55 %) или бендамустином (полный ответ — в 40% случаев, частичный ответ — в 31%) [22].
В 2019 году опубликованы рекомендации Первого Международного Консенсуса по терапии AIHA у взрослых, в которых монотерапию
ритуксимабом или сочетание ритуксимаба с бендамустином предложено рассматривать как первую линию терапии для пациентов с CAD [15].
Прогноз. У пациентов с холодовой агглюти-ниновой болезнью хороший прогноз выживаемости. По данным норвежских исследователей, средняя продолжительность жизни от момента постановки диагноза составляет 12-15 лет. Высокий риск тромбоэмболических осложнений характерен для других форм AIHA, но практически не наблюдается при этой патологии [11].
Низкая частота встречаемости CAD обуславливают интерес к каждому случаю этого заболевания. Рассмотрение этой патологии как заболевания, связанного с моноклональной пролиферацией В-лимфоцитов, предполагает проведение дополнительных лабораторно-диагностических исследований и определяет дальнейшую тактику ведения таких больных. Приводим наше наблюдение случая холодовой агглютининовой болезни.
Собственное наблюдение. У пациента К., 1934 г.р., на фоне отсутствия жалоб, в марте 2015 г. впервые были выявлены изменения в гемограмме в ходе ежегодной диспансеризации. Отмечалось снижение количества эритроцитов до 2,84 х 1012/л при увеличении среднего объема эритроцита mCv 101,4 фл и нормальном уровне других показателей красной и белой крови (HGB153 г/л, PLT 172 х 109/л, WBC5,6 х 109/л, лимфоциты 2 х 109/л). Тогда же в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России выполнена прямая проба Кумбса с моноспецифическими анти-C3d антителами с высоко положительным результатом (4 +).
В течение 5 лет пациент наблюдался у гематолога с диагнозом холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия. Ввиду стабильного уровня гемоглобина не получал специфической терапии.
В феврале 2020 г. появилась выраженная общая слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, одышка.
В гемограмме от 18.02.2020, выполненной после предварительного прогрева образца при 37 °C, отмечено снижение количества эритроцитов до 2,2 х 1012/л, уровня гемоглобина до 77 г/л при нормальном значении других показателей (MCV 96 фл, PLT 226 х 109/л, WBC5,1 х 109/л, лимфоциты 1,6 х 109/л), а также выраженная агглютинация эритроцитов.
С 10.03.20 по 21.03.20 пациент обследован в ФГБУ ВЦЭРМ им А. М. Никифорова МЧС Рос-
сии. При поступлении состояние средней тяжести, кожные покровы и видимые слизистые бледные, несколько иктеричные. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В анамнезе отмечена ишемическая болезнь сердца, имплантация ПЭКС от 2010 г. Легкие без особенностей. Живот мягкий, печень на 2 см выступает из-под ребра, нижний полюс селезенки на 2 см ниже левой реберной дуги. Стул и моча физиологической окраски.
При поступлении выполнена гемограмма теплой крови после инкубации при 37 °C: эритроциты 1,98 х 1012/л, гемоглобин 93 г/л, MCV 115,5 фл, PLT 216 х 109/л, WBC8,7 х 109/л, лимфоциты 1,4 х 109/л. Отмечена выраженная холодовая агглютинация эритроцитов. Показатель СОЭ не определен. Ретикулоциты составили 6,46 %. Выявлена положительная прямая проба Кумбса с полиспецифическими эритроцитарными анти-IgG + анти-С3й реагентами. Проба Кумбса с моноспецифическим анти-С3й реагентом не проводилась. В клиническом анализе мочи отмечен уробилиноген. Общий билирубин составил 59,9 мкмоль/л, билирубин прямой — 9,9 мкмоль/л, непрямой — 50 мкмоль/л. Активность ЛДГ — в пределах нормы (188 Е/л). Концентрация общего белка находилась в пределах рефе-ренсного интервала (68г/л), электрофорез белков сыворотки крови показал снижение фракции гамма-глобулинов до 8% (5,0 г/л), по-видимому, за счет IgG (5,98 г/л). Общие иммуноглобулины IgA и IgM оставались в пределах референсных интервалов (1,84 г/л и 1,29 г/л соответственно). Витамин В12 в сыворотке составил 282,0 пмоль/л. Для определения аутоиммунной патологии проводили определение ряда аутоантител (антину-клеарные, к нативной ДНК, антифосфолипидные, к париетальным клеткам, ANCA анти-РЯ3, ANCA анти-MPO) — аутоантитела не определены.
По данным МСКТ имела место умеренная гепатоспленомегалия, специфической лимфо-аденопатии не выявлено. По данным фиброга-стродуоденоскопии и колоноскопии онкопато-логии не выявлено.
При морфологическом исследовании аспирата костного мозга выявлено резкое расширение эритроидного ростка (45,8 %) и значимый лимфоцитоз (29,8 %), плазматические клетки не определены. Для исключения лимфопроли-феративного заболевания проведено феноти-пирование аспирата костного мозга и гистологическое исследование трепан-биоптата.
В результате иммунофенотипирования образца костного мозга с использованием много-
цветной проточной цитофлюориметрии определена моноклональная популяция В-лимфоцитов с фенотипом, наиболее соответствующим ХЛЛ: CD45 + brightSSdimCD19 + kappaCD5 + CD20 + d imCD79Ь + dimCD22 + dimCD23 + CD38 + (85 %) IgM + dimCD43-FMC7-CD10-. Моноклональная популяция В-лимфоцитов составила 34 % от лейкоцитов и 82% от лимфоцитов. Популяция плазматических клеток CD38 + ЬrightCDl9 + FSmodSSmod не превышала 0,2 % от лейкоцитов.
Результаты гистологического исследования трепан-биоптата костного мозга также свидетельствовали в пользу лимфопролифератив-ного заболевания: гиперклеточный костный мозг (среднее соотношение костномозговой ткани и жировой ткани 80 % и 20 %) за счет мелких нечетких интерстициальных и паратра-бекулярных фокусов лимфоидной инфильтрации из клеток малых размеров, с неровными контурами ядра и глыбчатым хроматином. Определены единичные клетки с цитологией параиммунобластов. Эритроидный росток нормобластический. Гранулоцитарный росток резко сужен. Мегакариоциты расположены диффузно в пределах нормы.
В периферической крови пациента моноклональная популяция В-лимфоцитов с фенотипом ХЛЛ составила 17 % от лейкоцитов и 70 % от лимфоцитов. Несмотря на преобладание среди лимфоцитов периферической крови опухолевой популяции, относительное и абсолютное количество лимфоцитов было в пределах референсных интервалов. В периферической крови моноклональная популяция составила 0,98 х 109/л. На протяжении всего периода наблюдений с 2015 по 2020 годы в клиническом анализе крови пациента ни разу не отмечался лимфоцитоз или тенденция к повышению абсолютного количества лимфоцитов. Стабильно низкое количество опухолевых В-клеток не позволило с уверенностью поставить диагноз хронического лимфолейко-за. Отсутствие лимфоаденопатии, выраженной спленомегалии исключало наличие лимфомы из малых лимфоцитов. Согласно клиническим рекомендациям по обследованию и лечению больных хроническим лимфолейкозом [23], наиболее соответствующим диагнозом является моноклональный В-клеточный лимфоцитоз, однако выраженная клиническая симптоматика, связанная с х-АИГА, заставила заподозрить дебют ХЛЛ, развитие которого может предваряться аутоиммунной гемолитической анемией [24].
С 18.03.2020 г. начата терапия преднизоло-ном в дозе 1 мг/кг. 6.05.2020 в клиническом
анализе крови сохранялись выраженные изменения: эритроциты 2,27 х 1012/л, гемоглобин 77,9 г/л, MCV 102,1 фл. Количество тромбоцитов, лимфоцитов в пределах нормы (232 х 109/л и 2,25 х 109/л соответственно), лейкоцитоз за счет нейтрофилеза (WBC9,59 х 109/л). На основании полученных результатов глюкокортико-стероидная терапия признана неэффективной.
Анализ истории болезни пациента К. и результатов клинико-лабораторного обследования (положительный результат в прямой реакции Кумбса с моноспецифическими антителами к C3d, наличие моноклональной популяции В-лимфоцитов в костном мозге, выявленной гистологическим методом и проточной цито-метрией) позволили предположить холодовую агглютининовую болезнь согласно рекомендациям Первого Международного Консенсуса по диагностике и лечению AIHA [15].
В настоящее время рассматривается возможность терапии ритуксимабом.
Обсуждение. Клинический пример, представленный выше, сложен с точки зрения постановки диагноза. С одной стороны, он соответствует критериям диагностики холодовой агглютининовой болезни, с другой — может рассматриваться как дебют ХЛЛ и являться холодовым агглютининовым синдромом — осложнением на фоне развития лимфопроли-феративного заболевания.
Высокий риск развития различных аутоиммунных заболеваний характерен для хронического лимфолейкоза. Аутоиммунные цитопении отмечаются у 25% пациентов с ХЛЛ [25]. Среди них лидирует AIHA, определяемая в 7-10 % случаев и связанная, как правило, с прогрессией заболевания. Крайне редко развитие AIHA может предварять постановку диагноза. Так, среди 996 пациентов с ХЛЛ, по результатам наблюдения С. Moreno и соавторов, у 1 человека развитие AIHA было отмечено за год до манифестации хронического лимфолейкоза [26]. В описанном выше клиническом случае диагноз с-AIHA был поставлен пациенту в 2015 году. За весь период наблюдения абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови сохранялось в пределах референсных интервалов, несмотря на относительный моноклональный В-клеточный лимфоцитоз, выявленный при обследовании в 2020 году. Будет ли иметь место наращивание опухолевого клона и дебют ХЛЛ, покажут дальнейшие наблюдения за пациентом.
При ХЛЛ гемолиз эритроцитов, как правило, опосредован аутоантителами класса G, которые
продуцируют неопухолевые В-лимфоциты [27]. В зарубежной литературе нам встретилось описание единичного случая определения высокого титра 1§М каппа к эритроцитарному антигену I у пациента с ХЛЛ [28]. Выявленные у пациента К. холодовые аутоантитела класса М не характерны для ХЛЛ.
Вторичный холодовой агглютининовый синдром наблюдается как редкое осложнение агрессивных лимфопролиферативных заболеваний, таких как диффузная В-крупноклеточная лимфома [29], лимфома маргинальной зоны селезенки [30, 31], агрессивный NK-клеточный
лейкоз [32], гепатолиенальная Т-клеточная лимфома [33].
Доброкачественное течение лимфопролифе-ративного заболевания у пациента К. с с-А1НА, небольшое количество опухолевых лимфоцитов в периферической крови на протяжении длительного периода наблюдений, наличие холодовых агглютининов ^М делает наиболее вероятным предположение о наличии холодовой агглютининовой болезни. Для более точной верификации диагноза требуются дальнейшие наблюдения за пациентом.
Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов Источник финансирования: Исследование выполнено на базе ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А. М. Никифорова» МЧС России. Исследование не имело спонсорской поддержки. Вклад авторов:
Концепция и дизайн: А. А. Калашникова
Сбор и обработка данных: А. А. Калашникова, Т. Г. Цветкова, И. С. Полежанкина Представление материалов исследования: А. А. Калашникова, Т. Г. Цветкова, И. С. Полежанкина Анализ и интерпретация: А. А. Калашникова, Т. Г. Цветкова, И. С. Полежанкина Подготовка рукописи: А. А. Калашникова
Окончательное одобрение рукописи: А.А. Калашникова, Т. Г. Цветкова
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Berentsen S., Ulvestad E., Langholm R., Beiske K., et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. // Haematologica.—2006.—Vol. 91, No. 4.— P. 460-466.
2. Berentsen S. New insights in the pathogenesis and therapy of cold agglutinin-mediated autoimmune hemolytic anemia. // Front Immunol.—2020.— Vol. 11.— Article 590. (https://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC7154122/)
3. Кузьминова Ж. А. Сметанина Н. С. Аутоиммунная гемолитическая анемия: современная диагностика и терапия (обзор литературы). // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. —2016. — Т. 15, № 3.— С. 5-11.
4. Randen U., Troen G., Tierens A., Steen C., et al. Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. // Haematologica. —2014. — Vol. 99, No. 3.— P. 497-504.
5. de Tute R, Rawstron A, Evans P, Owen R. Cold agglutinin disease is a phenotypically distinct clonal B-cell disorder. // Clin Lymphoma Myeloma Leuk.—2015-Vol. 15, No 3-P. 184.
6. Malecka A., Delabie J., Ostlie I., Tierens A., et al. Cold agglutinin-associated B-cell lymphoproliferative disease shows highly recurrent gains of chromosome 3 and 12 or 18. // Blood advances.—2020.—Vol. 4, No. 6.— P. 993-996.
7. Michel M. Classification and therapeutic approaches in autoimmune hemolytic anemia: an update. // Expert Rev Hematol.—2011.— Vol. 4, No. 6.— P. 607-618.
8. Berentsen S., Tjonnfjord G. E. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. // Blood Rev.—2012.— Vol. 26, No. 3-P. 107-115.
9. Berentsen S. Cold agglutinins: fending off the attack. // Blood.—2019.—Vol. 133, No. 9.—P. 885-886.
10. Berentsen S. Cold agglutinin disease. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program.—2016.— Vol. 2016, No. 1.— P. 226-231.
11. Berentsen S. How I manage patients with cold agglutinin disease. // Br J Haematol.—2018.— Vol. 181, No. 3.— P. 320-330.
12. Swiecicki P. L., Hegerova L. T., Gertz M.A. Cold agglutinin disease. // Blood.—2013.— Vol. 122, No. 7.— P. 1114-1121.
13. Hill Q.A., Stamps R., Massey E., Grainger J. D., et al. The diagnosis and management of primary autoimmune hemolytic anemia. // Br J Haematol.—2017. — Vol. 176, No 3.— P. 395-411.
14. Ulvestad E, Berentsen S., Bo K., Shammas F. V. Clinical immunology of chronic cold agglutinin disease. // Eur J Haematol.—1999. — Vol. 63, No. 4.— P. 259-266.
15. Jager U., Barcellini W., Broome C. M., Gertz M.A., et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. // Blood Rev.—2020.— Vol.41, May 2020, 100648. https://doi. org/10.1016/j. blre.2019.100648
16. Malecka A., Troen G., Tierens A., Ostlie I., et al. Immunoglobulin heavy and light chain gene features and correlated with primary cold agglutinin disease onset and activity. // Haematologica.—2016.— Vol. 101, No 9.— P. 361-364.
17. De Tute R., Shingles J., Rawstron A., Owen R. The presence of MYD88 L265P in non-IgM lymphoplasmacytic lymphoma: implications for diagnosis and therapy. // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. —2015-Vol. 15, No 3-P. 184.
18. Scarfo L., Ghina P. Chronic lymphocytic leukemia: who, how, and where? In: Hallek M., Eichhorst B., Catovsky D. (eds) Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologic Malignancies.—2019.— Springer, Cham-P. 3-17.
19. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунной гемолитической анемии у взрослых. Под ред. Савченко. В. Г.—2018. (https://npngo. ru/uploads/media_ document/291/84cbcaeb-518f-4a7d-b081-88f7fbb016fc. pdf)
20. Schollkopf et al, Kjeldsen L., Bjerrum O. W., Mourits-Andersen H. T., et al. Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. // Leukemia & Lymphoma.—2006.— Vol. 47, No. 2.—P. 253-260.
21. Berentsen S., Randen U., Vagan A. M., Hjorth-Hansen H., et al. High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease. // Blood.—2010.— Vol. 116, No. 17.— P. 3180-3184.
22. Berentsen S., Randen U., Oksman M., Birgens H., et al. Bendamustine plus rituximab for chronic cold agglutinin disease: results of a Nordic prospective multicenter trial. // Blood.—2017.— Vol. 130, No.
4.— P. 537-541.
23. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных хроническим лимфолейко-зом. Национальное Гематологическое общество, Российское профессиональное общество он-когематологов. Под ред. Савченко В. Г., Поддубной. И. В.—2014. https://blood. ru/documents/ clinical %20guidelines/26. %20klinicheskie-rekomendacii-2014-xll. pdf
24. Hamblin T. J. Autoimmune complicatious of chronic lymphocytic leukemia. // Semin Oncol.—2006.— Vol. 33, No. 2-P. 230-239.
25. Fattizzo B., Barcellin W. Autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia: focus on molecular aspects. // Front Oncol.—2019. — Vol. 9.—Article 1435. https://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/ PMC6967408/
26. Moreno С., Hodgson K., Ferrer G., Montse E., et. al. Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia: prevalence, clinical associations, and prognostic significance. // Blood.—2010.— Vol. 116, No. 23.— P. 4771-4776.
27. Visco C., Barcellini W., Maura F. et al. Autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia. // Am J Hematol.—2014.— Vol. 89, No. 11.— P. 1055-1062.
28. Hamblin T. J., Oscier D. G., Young B. J. Autoimmunity in chronic lymphocytic leukaemia. // J Clin Pathol.—1986.— Vol. 39. No. 7.— P. 713-716.
29. Wongsaengsak S., Czader M., Suvannasankha A. Cold agglutinin-mediated autoimmune haemolytic anaemia associated with diffuse large B cell lymphoma. // BMJ Case Rep.—2018.— Vol. 2018. https://casereports. bmj. com/content/2018/bcr-2017-222064. long
30. Nakamoto R., Okuyama C., Utsumi T., Yamamoto Y. Splenic marginal zone B-cell lymphoma with splenic infarction in a patient with cold agglutinin disease. // Clin Nucl Med.—2019.— Vol. 44, No.
5.— P. 372-374.
31. Ochi K., Yokoyama K., Ohno N., Ota Y., et. al. Splenic marginal zone lymphoma complicated by cold agglutinin disease. // Rinsho Ketsueki.—2017.— Vol. 58, No. 2.— P. 132-137.
32. Skorupa A, Chaudhary U. B, Lazarchick J. Cold agglutinin induced autoimmune hemolytic anemia and NK-cell leukemia: a new association. // J Am J Hematol.—2007.— Vol. 82, No. 7.— P. 668-671.
33. Minauchi К., Nishio M., Itoh T., Yamamoto S., et. al. Hepatosplenic alpha/beta T cell lymphoma presenting with cold agglutinin disease. // Ann Hematol.—2007.— Vol. 86, No. 2.— P. 155-157.
