CC BY
76Лечение подагры: что важно помнить, чтобы избежать ошибок
М. С. Елисеев
Treatment of Gout: What' Important to Remember to Avoid Errors
M. S. Eliseev
Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией, обусловленной факторами внешней среды и/или генетическими факторами [3].
основные принципы лечения подагры за последние 50 лет, с момента внедрения в практику аллопуринола, не претерпели каких-либо глобальных изменений. Но при всей видимой простоте частота ошибок при лечении недуга крайне велика. Несколько лет назад T. R. MikuLts и соавт. проанализировали более 500 000 случаев ошибок при назначении 701 лекарственного препарата. оказалось, что частота ошибок при лечении подагры в среднем в 5,5 раза превышала таковую при других заболеваниях, а аллопуринол и колхицин были в числе лекарственных средств, назначение которых наиболее часто приводит к подобным проблемам [29].
Несколько лет назад экспертным комитетом Европейской антиревматической лиги были сформулированы рекомендации по лечению недуга. Анализируя эти рекомендации, лечение и профилактику подагры можно условно разделить на четыре этапа: немедикаментозные методы профилактики и лечения, купирование острого приступа артрита, антигиперурикемическая терапия, профилактика обострений артрита.
Цель обзора — подробное рассмотрение основных принципов ведения больных подагрой на разных этапах (применения немедикаментозных методов, купирования артрита, подбора антигиперурикемической терапии, профилактики приступов артрита при инициации антигиперурикемической терапии), а также анализ наиболее распространенных ошибок, совершаемых при лечении подагры.
Немедикаментозные методы профилактики и лечения ведущим компонентом профилактики и лечения подагры является модификация факторов риска гиперурикемии
(ожирения, нарушений углеводного и липидного обменов, артериальной гипертензии), а максимально эффективным методом, позволяющим уменьшить риск развития подагры и избежать приема лекарственных препаратов (или сократить потребность в них у больных с уже имеющимся заболеванием), — диетотерапия [1, 15]. По данным P. Richette и соавт., недостаточный контроль в отношении урикемии больными подагрой ассоциировался в порядке убывания с потреблением ими подслащенных напитков, алкоголя, большей окружностью талии и лишь затем — с меньшей продолжительностью болезни [33].
в последние годы принципы диетотерапии у больных подагрой претерпели некоторые изменения. доказано, что большего снижения сывороточного уровня мочевой кислоты (мк), в сравнении с низкопуриновой диетой, можно добиться при применении низкокалорийной диеты [11], а некоторые из ранее табуированных для больных подагрой продуктов питания не повышают сывороточный уровень мк или даже снижают его (табл. 1) [1].
доказано, что в отличие от потребления пуриносодер-жащих продуктов животного происхождения включение в рацион питания растительной пищи, в том числе богатых пуринами бобовых, грибов, некоторых овощей и т. д., если и приводит к повышению сывороточного уровня мк, то на очень непродолжительное время. Быстрое нивелирование действия данных продуктов (предположительно за счет флавоноидов, входящих в их состав и способствующих урикозурии) минимизирует их влияние на обмен мк. Эти «послабления» в диете крайне важны: частичная замена животных белков растительными позволяет не только обеспечивать потребность организма в белках, но и расширять рацион питания за счет продуктов в большинстве своем низкокалорийных, что принципиально для больных подагрой с избыточной массой тела и ожирением.
изменить вектор питания в благоприятную сторону могут прежде всего молочные продукты, так как белки, входящие
Таблица 1 Влияние некоторых продуктов питания на риск развития подагры и гиперурикемии
Увеличивают риск (вызывают ожирение — увеличение массы тела, повышение ИМТ и ОТ/ОБ) Не изменяют риск Уменьшают риск (снижают массу тела)
• мясо • рыба, морепродукты • Алкоголь, за исключением сухого вина в небольшом количестве • Фруктозосодержащие продукты (подслащенные сахаром напитки, сладкие фрукты и фруктовые соки, за исключением цитрусовых) • овощи, орехи, в том числе богатые пурином • Сухое вино (до двух бокалов в сутки) • цитрусовые • Чай • молочные продукты с высоким содержанием жира • кофе (независимо от содержания кофеина) • молочные продукты с низким содержанием жира • Продукты, богатые витамином C
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОБ — окружность бедер; ОТ — окружность талии.
Ьот^^ № 2 (80) — 2013 год
в их состав (лактальбумин и казеин), — мощные урико-зурики. Так, риск развития подагры у лиц, потребляющих молочные продукты в достаточном количестве (верхний квартиль), снижен почти в 1,8 раза [30]. При этом набор молочных продуктов может быть различным, вплоть до сухого молока, потребление которого снижает риск приступа подагрического артрита [18], но все они должны быть низкокалорийными, иначе урикозурическое действие не реализуется.
Цитрусовые обладают рядом преимуществ перед другими фруктами, которые в большом количестве (прежде всего в виде фруктовых соков) за счет фруктозы, блокирующей работу уратных транспортеров в почечных канальцах, могут способствовать повышению урикемии. Концентрации витамина С и флавоноидов у цитрусовых максимальны, результатом чего являются урикозурический и кардиопротективный эффекты. Кроме того, подобно цитратным смесям, они способны благоприятно влиять на кислотность мочи. Схожие свойства имеет вишня, она оказывает и ангиопротективное действие, что имеет практическое значение, в частности, у больных сахарным диабетом.
Несколько крупных исследований показали и эффективность регулярного потребления кофе. Снижение сывороточного уровня МК было «дозозависимым» (чем больше чашек в день, тем лучше), но не имело связи с содержанием кофеина [9, 14, 36]. Предполагается, что механизмы влияния кофе на уровень урикемии различны: он оказывает алло-пуринолоподобное действие, повышает чувствительность тканей к инсулину (при регулярном приеме) и способствует снижению веса [7, 12, 25].
Некоторой «отдушиной» для значительной части больных подагрой могут быть и результаты нескольких работ, продемонстрировавшие, что сухое вино в небольшом количестве (не более одного-двух бокалов в день!), в отличие от других алкогольных напитков, не влияет на сывороточный уровень МК и не увеличивает риск возникновения и развития подагры [9]. В настоящее время основные метаболически благоприятные эффекты вина, включающие снижение АД, постпран-диального уровня липидов, инсулинорезистентности, связывают с его натуральным компонентом — ресвератролом [13].
Купирование приступа подагрического артрита
Для купирования приступа артрита у больных подагрой могут использоваться НПВП, их следует назначать в максимально допустимой дозе, но коротким курсом. Несколько десятков сравнительных исследований не показали глобального преимущества неселективных и селективных к циклооксигеназе 2 (Ц0Г-2) НПВП друг перед другом при лечении острой боли, однако целесообразно использование средств, противовоспалительный и анальгетический эффект которых наступает максимально быстро и стоек, а частота развития нежелательных явлений при этом меньше, чем у других препаратов.
Этим требованиям в наибольшей степени отвечает это-рикоксиб (Аркоксиа), обладающий рядом особенностей, которые позволяют активно использовать его для лечения острой боли. Эторикоксиб — один из немногих НПВП, зарегистрированных для лечения подагры. Пиковая концентрация препарата в крови достигается уже через час, а анальгетический эффект при купировании острой боли наступает через 24 минуты после приема — быстрее, чем, например,
при приеме ибупрофена [27]. Оптимальный период полувыведения (22 часа) позволяет, в отличие от многих других НПВП, применять препарат всего 1 раз в сутки, обеспечивая стабильный противовоспалительный и обезболивающий эффект.
Возможность использования эторикоксиба подтверждена в наиболее крупных сравнительных исследованиях применения НПВП при подагре [19, 31]. Сравнение эффективности эторикоксиба (120 мг/сут) и индометацина (150 мг/сут) у 150 больных с острым приступом подагрического артрита показало, что уже через 4 часа после приема эторикоксиба у 32% больных наблюдался достаточный анальгетический эффект (легкая боль или ее отсутствие), а спустя то же время после приема индометацина — у 23% больных [31]. К восьмому дню терапии артрит был купирован у 9 из 10 пациентов как в группе принимавших эторикоксиб, так и в группе принимавших индометацин, но определяющими в оценке выбора препарата были различия в безопасности лечения. Если прием индометацина у трех пациентов был причиной развития тяжелых побочных эффектов (язва желудка и язвенное кровотечение), то среди больных, получавших эторикоксиб, таких случаев зафиксировано не было.
Кроме того, частота лекарственно индуцированных нежелательных эффектов у эторикоксиба (16,5%) была более чем в 2 раза меньше, чем у индометацина (37,2%), по данным другого сравнительного исследования [19]. Этот факт особенно важен, так как столь очевидные различия были отмечены при проведении короткого курса терапии, который чаще всего бывает достаточным для купирования приступа артрита при подагре.
Эффективен и колхицин, алкалоид трополонового ряда, извлекаемый из растения безвременник осенний. В основе действия препарата — подавление миграции лейкоцитов в очаг воспаления и фагоцитоза кристаллов моноурата натрия. В последние годы пересматривается схема терапии колхицином: есть основания считать, что назначение низких доз препарата столь же быстро может приводить к уменьшению боли и воспаления, что и максимальных доз, при этом переносимость низких доз (по 0,5-1 мг 1-2 раза в сутки) намного лучше. Данные одной из последних таких работ свидетельствуют, что при сопоставимой эффективности низких и высоких доз колхицин в несколько раз реже отменялся у больных, принимавших его в низких дозах [23]. При этом побочные эффекты со стороны ЖКТ при применении высоких доз колхицина развиваются почти у 100% больных. Важно знать, что даже при приеме препарата в низких дозах клинически значимая концентрация сохраняется длительно, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.
Применения колхицина следует избегать при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин, у больных на гемодиализе, у пациентов с гепатобилиарной дисфункцией и клинически значимой печеночной недостаточностью.
При длительном приеме обязателен контроль за мышечной силой, уровнем креатининфосфокиназы, клиническим анализом крови, так как существует риск развития цито-пении и рабдомиолиза, особенно при совместном использовании колхицина с антибактериальными (азитромицин, кларитромицин), липидснижающими препаратами (статины,
СИЛА ДВИЖЕНИЯ
БЫСТРАЯ И ДЛИТЕЛЬНАЯ СИЛА ДЕЙСТВИЯ1»2_
В клиническом исследовании оценки быстроты эффекта12-"
• Быстрый обезболивающий эффект уже через
• Длительный обезболивающий эффект до
Сокращенная инструкция по медицинскому применению препарата АРКОКСИА*
РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: ЛСР-009511/08 от 28.11.2008. ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: АРКОКСИА*. МНН: эторикоксиб. СОСТАВ: на 1 таблетку: эторикоксиб 60 мг, 90 мг, 120 мг. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Эторикоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2, в терапевтических концентрациях блокирует образование просгагландинов и обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Селективное подавление ЦОГ-2 эторикоксибом сопровождается уменьшением выраженности клинических симптомов, связанных с воспалительным процессом, при этом отсутствует влияние на функцию тромбоцитов и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Симптоматическая терапия: остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, болей и воспалительной симптоматики, связанной с острым подагрическим артритом, терапия умеренной и выраженной острой боли после стоматологических операций. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Внутрь, независимо от приема пищи, запивав небольшим количеством воды. Остеоартроз: Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Ревматоидный артрит; анкилозирующий спондилит; острая боль после стоматологически? операций: Рекомендуемая доза составляет 90 мг один раз в день. Острая боль после стоматологических операций: Рекомендуемая доза составляет 90 мг один раз в день, не более 8 дней. Острый подагрический артрит: Рекомендуемая в остром периоде доза составляет 120 мг один раз в день. Продолжительность использования препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней. Следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом. Средняя терапевтическая доза при болевом синдроме составляет однократно 60 мг в день. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувлвительность к какому-либо компоненту препарата; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимоли ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе); эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или 12-перлной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение; цереброваскулярное или иное кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения; гемофилия и другие нарушения свертываемоли крови; выраженная сердечная недостаточность (NYHAII-IV); выраженная печеночная недолаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или активное заболевание печени; выраженная почечная недолаточноль (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия; период после проведения аортокоронарного шунтирования; заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, клинически выраженная ишемическая болезнь сердца; стойко сохраняющиеся значения артериального давления, превышающие 140/90 мм рт. ст., при неконтролируемой артериальной гипертензии; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 16 лет. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: Язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, пожилой возраст, длительное использование НПВП, частое употребление алкоголя, тяжелые соматические заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, отеки и задержка жидколи, курение, клиренс креатинина менее 60 мл/мин,сопутлвующий прием некоторых препаратов (антикоагулянты, антиагреганты, пероральные глюкокоргикостероиды и др.). У пациентов с печеночной недостаточностью (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется не превышать суточную дозу 60 мг. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Прием препарата АРКОКСИА* требует тщательного контроля артериального давления, а также показателей функции печени и почек. Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП. Применение препарата может отрицательно влиять на фертильную функцию у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельноли, требующими повышенной концентрации внимания и былроты психомоторных реакций. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ (ниже перечислены наиболее важные варианты проявления побочного действия препарата): Эпигастральная боль, тошнота, диарея, диспепсия, метеоризм; головная боль, головокружение, слабость; сердцебиение, повышение АД; экхимозы; отеки, задержка жидкости; гриппоподобный синдром; повышение «печеночных» трансаминаз. ФОРМА ВЫПУСКА: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг, 90 мг, 120 мг. По 2,4,7 или 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ и алюминиевой фольги. По 1 или 2 блистера в картонной пачке вместе с инлрукцией по применению. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей меле. СРОК ГОДНОСТИ: 2 года. Не использовать препарат по истечении срока годности. УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК: По рецепту врача. ФИРМА-ПРОИЗВОДИТЕЛЬ: «Мерк Шарп и Доум Б.В.», Нидерланды. Предлавительство в России «Мерк Шарп и Доум Идеа, Инк.», Швейцария
Литература:
1. Malmstrom К, Sapre A, Coughlin Н, et al. Etoricoxlb in acute pain associated with dental surgery: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator-controlled dose-ranging study. Clin Ther. 2004;26(S):667-679.
2. С изменениями из Friesen RW. Bioorg Med Chem Lett. 1998; 8(19):2777-2782; Riendeau D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(2):5S8-566; Agrawal NGB, et al. J Clin Pharmacol. 2003;43(3):268-276.
ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ ПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА АРКОКСИА® В РОССИИ2
Приведенные дозы для каждого показания соответствуют максимальным рекомендуемым суточным дозам.
"Препарат АРКОКСИА® 120 мг следует использовать только для купирования острой боли; длительность терапии при этом не должна превышать 8 суток2.
1 РАЗ В СУТКИ
90 мг
90 мг
аВ рандомизированное, двойное слепое, параллельное исследовании различных доз с плацебо- и активным контролем было включено 398 пациентов, мужчин и женщин, в возрасте 16 лет и старше, страдавщих болевым синдромом умеренной и выраженной интенсивноли после эклракции двух или более 111 моляров, в том числе минимум один из которых был чалично ретенирован. Пациенты получали препарат АРКОКСИА" в дозах 60 мг (п=75), 120 мг (п=7б), 180 мг (п=74) и 240 мг (п=76) 1 раз в сутки, ибупрофен в дозе 400 мг 1 раз в сутки (п=48) или плацебо (п=49). Первичной конечной точкой исследования являлось полное купирование боли через 8 часов после приема препаратов.
60 мг
стоматологических операций
90 мг
Острый подагрический артрит
120 мг"
ООО «МСД Фармасьютикалс» Россия, 115093, Москва, ул. Павловская, д. 7, стр. 1 Тел.: +7 (495) 916-71-00, факс: +7 (495) 916-70-94, www.merck.com.
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА, ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. Компания MSD не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению. MUSC-1015771-0049,08.2012
фибраты), верапамилом и дилтиаземом, циклоспорином, ке-токоназолом [6, 34, 35]. Данные, свидетельствующие о различиях в эффективности купирования приступа артрита при подагре между колхицином и НПВП, отсутствуют.
В некоторых случаях возможны внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов. Перед введением препарата сустав рекомендуется промыть. Возможно назначение короткого (!) курса средних доз глюкокортикоидов (до 30-40 мг/сут в пересчете на преднизолон) с быстрой отменой (через несколько дней). Столь же эффективным может быть внутривенное введение метилпреднизолона, однако следует помнить, что это может сопровождаться развитием ряда нежелательных эффектов (ишемия миокарда, нарушения ритма сердца, подъем АД, гипергликемия и др.) [2]. Лечение глюкокортикоидами у больных с кардиоваскулярными заболеваниями и сахарным диабетом желательно проводить в стационаре.
Антигиперурикемическая терапия
К сожалению, изменение образа жизни и диета не часто позволяют обойтись без медикаментозной коррекции ги-перурикемии. И именно адекватное снижение уровня МК в крови — основа успешного лечения подагры.
Инициирование такой терапии не предопределяется собственно диагнозом подагры. Абсолютные показания для ее назначения:
• четыре приступа артрита в год и более;
• хронический артрит;
• наличие подкожных и/или внутрикостных тофусов;
• уратный нефролитиаз;
• гиперпродукция МК (например, при дефектах энзимов пуринового метаболизма);
• прием препаратов, приводящих к гиперурикемии и ури-козурии (например, салицилатов в низких дозах, диуретиков и др.);
• подагрическая нефропатия.
Кроме того, необходимо принимать во внимание, что назначение антигиперурикемических препаратов больным лимфо- и миелопролиферативными заболеваниями при проведении лучевой и химиотерапии может иметь фатальные последствия из-за высокого риска развития у них острой уратной нефропатии.
целью лечения является достижение стойкого сывороточного уровня МК, при котором риск кристаллообразования близок к нулю (< 360 мкмоль/л). При этом скорость редукции тофусов обратно коррелирует с уровнем урикемии [17]. На рисунке представлена редукция тофусов у наблюдаемой в НИИ ревматологии РАМН с 2008 г. больной подагрой женщины 53 лет в результате приема в течение 9 месяцев аллопуринола в суточной дозе 400 мг (сывороточный уровень МК при этом сохранялся у нее в пределах 280-350 мкмоль/л).
Показано, что достигнутая при приеме антигиперурике-мических препаратов и стойко (в течение 6 лет) сохраняющаяся нормоурикемия позволяет избегать приступов артрита после отмены такой терапии тем дольше, чем ниже был достигнутый в процессе лечения сывороточный уровень МК [37]. В среднем длительность периода от отмены терапии до первого приступа артрита в зависимости от достигнутого уровня урикемии составляла 34-49 месяцев. Это развенчивает миф о том, что антигиперурикемическая терапия должна быть пожизненной.
Другой частой ошибкой является, напротив, необоснованная отмена аллопуринола при обострении артрита. Известно, что риск развития обострения артрита при инициации терапии аллопуринолом в первое время увеличивается. Временная его отмена возможна только в первые недели после назначения, в случае длительного приема аллопуринола это недопустимо. При обострении артрита речь может идти только о недостаточной эффективности применяемой дозы препарата, и после купирования приступа артрита следует продолжить титрование дозы до нормоурикемии.
Стартовая суточная доза аллопуринола не должна превышать 100 мг, а дальнейшее ее наращивание следует проводить постепенно, по 50-100 мг каждые 2-4 недели, до достижения целевого уровня урикемии. Независимо от дозы аллопуринол назначают 1 раз в сутки. Лечение проводят под строгим лабораторным контролем, даже принимая во внимание, что вероятность гепатотоксического действия препарата при приеме его в низких дозах минимальна. Подобная тактика позволяет минимизировать риск осложнений, связанных с приемом препарата, в том числе вероятность обострений артрита.
Наиболее тяжелыми являются связанные с приемом аллопуринола аллергические реакции, частота которых превышает 2% [28]. Особенно тяжелые реакции, частота которых достигает 0,4%, включают токсический эпидермальный некролиз, мультиформную эритему и эксфолиативный дерматит, острый гепатит, острый интерстициальный нефрит с развитием почечной недостаточности и лихорадкой, лейкоцитоз и эозинофилию [22]. Смертность при подобных реакциях достаточно высока — 18% [26].
Помимо генетически детерминированных причин (носи-тельство HLA*B5801) [24], развитие аллергических реакций, как предполагается, может быть связано с вирусом герпеса (HHV-6). Подобные реакции чаще развиваются у женщин, у больных с почечной недостаточностью, в пожилом и старческом возрасте, а также в случае отсутствия прямых показаний к приему препарата. По данным исследования, обоснованность назначения аллопуринола была подтверждена только у 36% больных с наличием тяжелых аллергических
А
ОчЛ
КП
Б
Ж
Т
В
Г
Рис. Больная Г., 53 года. А и Б — до лечения, зелеными стрелками отмечены подкожные тофусы в области мелких суставов и мягких тканей кистей (А) и тофус в области мягких тканей дистальной фаланги 1-го пальца левой кисти (Б). В и Г — через 9 месяцев терапии аллопуринолом. Фото автора
реакций на препарат [26]. Этот факт подчеркивает, что необходимо очень осторожно подходить к терапии аллопури-нолом, особенно в группах риска, и избегать необоснованного назначения препарата. Предложены несколько схем десенсибилизации, но, к сожалению, они не всегда позволяют добиться желаемого результата и могут применяться только при нетяжелых аллергических реакциях [20].
При неэффективности или непереносимости аллопури-нола могут применяться другие препараты (табл. 2), однако выбор их весьма скуден, ввиду того что большинство из перечисленных лекарственных средств в России пока не зарегистрированы.
Урикозурические агенты пробенецид и сульфинпиразон могут применяться как альтернатива аллопуринолу у пациентов с нормальной функцией почек, но противопоказаны больным с уролитиазом. В отличие от других урикозуриков, бензбромарон может использоваться даже у больных с почечной недостаточностью, но в связи с гепатотоксичностью его назначение предполагает необходимость динамического лабораторного контроля. При этом средние дозы бензброма-рона (100 мг/сут) эффективнее, чем таковые у аллопуринола (300 мг/сут). При применении высоких суточных доз (200 и 600 мг соответственно) эти различия нивелируются [5].
Фебуксостат в настоящее время рекомендуется назначать в качестве средства второй линии терапии при неэффективности или непереносимости аллопуринола. Применение препарата возможно при умеренной почечной недостаточности. В небольших дозах (40-80 мг/сут) он способен значительно чаще, чем аллопуринол в сопоставимых дозах, приводить к нормоурикемии [21].
Препараты уриказы целесообразно назначать при неэффективности других методов лечения подагры, а также онкологическим больным, получающим химиотерапию или лучевую терапию. Эти препараты, назначаемые в виде внутривенных инъекций, к сожалению, часто приводят к пост-трансфузионным реакциям.
При назначении лечения следует помнить и о часто необоснованном применении больными, особенно женщинами, диуретиков (как петлевых, так и тиазидных), нередко являющемся основной причиной развития подагры и глобально меняющем течение заболевания [4]. Показано, что риск первого приступа подагрического артрита при приеме диуретиков увеличивается в 2,5 раза [10]. Риск приступа артрита у больных подагрой повышается при приеме тиазидных диуретиков в 3,2 раза, а петлевых — в 3,8 раза [32]. Таким образом, применение диуретиков больными подагрой возможно только при наличии абсолютных показаний. Следует также помнить, что влияние их на уровень МК дозозависимое.
Напротив, применение лозартана (непептидный бло-катор рецептора ангиотензина II) и фенофибрата (активатор рецепторов PPARa) у больных с наличием прямых показаний к их назначению может приводить к умеренному урикозурическому эффекту (не групповому, свойственному только этим лекарственным средствам!), что особенно важно при выборе метода лечения больных подагрой с неэффективностью терапии аллопуринолом или наличием противопоказаний к ней. Назначение ло-зартана и фенофибрата при подагре обоснованно при наличии прямых показаний: для лозартана — артериальной гипертензии; для фенофибрата — дислипидемии 11а, IV,
Таблица 2 Лекарственные средства с доказанным антигиперурикемическим эффектом
Типы препаратов по антигиперури-кемическому эффекту Лекарственные препараты
Урикостатики Аллопуринол* оксипуринол Фебуксостат
Урикозурики Пробенецид Сульфинпиразон Бензбромарон
Препараты уриказы (уриколитики) Уриказа Пегуриказа Расбуриказа
* Препарат зарегистрирован в Российской Федерации.
V типов, неэффективности диетотерапии при дислипидемии IIb, III типов. Помимо необходимости контроля за сывороточным уровнем МК, не следует забывать о том, что с приемом фенофибрата могут быть связаны повышение показателей печеночных трансаминаз, креатинфосфо-киназы, развитие редких, но потенциально жизнеугро-жающих осложнений — тромбоэмболии, рабдомиолиза, острой почечной недостаточности.
Профилактика приступов артрита при инициации антигиперурикемической терапии
Согласно рекомендациям экспертного комитета по подагре Европейской антиревматической лиги, профилактика суставных атак в течение первого месяца антигиперури-кемической терапии может достигаться применением как колхицина (следует использовать низкие дозы препарата, достаточно 0,5-1,0 г/день однократно), так и НПВП (также в минимальной эффективной противовоспалительной дозе, при показаниях — с гастропротекцией) [15]. При наличии противопоказаний к применению НПВП и колхицина возможно назначение низких доз глюкокортикоидов. Подобная превентивная тактика позволяет не только минимизировать риск обострения артрита, но и уменьшить вероятность самостоятельной отмены больными аллопуринола.
Заключение
Важной составляющей лечения при подагре должно быть осуществляемое врачом динамическое наблюдение за больным: частота визитов к врачу для мониторинга подагры и коморбидных заболеваний прямо коррелирует с приверженностью больных к назначаемой терапии [8].
Однако значение таких консультаций может быть и обратным. Известно, что склонность больных подагрой к лечению очень низкая и намного уступает таковой у больных другими хроническими заболеваниями [16]. Анализ причин отказа больных подагрой от терапии показал, что основным фактором являются некорректные рекомендации врача, а уже затем прием большого числа лекарственных препаратов, обострение артрита в первые недели после начала терапии аллопуринолом, низкая комплаентность и т. д. [21]. Иными словами, даже незначительная на первый взгляд врачебная оплошность при ведении больного подагрой может предопределить прогрессирование заболевания на долгие годы. Недопущение подобных ошибок — вполне решаемая задача.
Резюме
Цель обзора — подробное рассмотрение основных принципов ведения больных подагрой на разных этапах, а также анализ наиболее распространенных ошибок, совершаемых при лечении подагры.
отдельно охарактеризованы немедикаментозные методы профилактики и лечения, купирование острого приступа артрита, антигиперурике-мическая терапия, профилактика обострений артрита. важная составляющая лечения при подагре — осуществляемое врачом динамическое наблюдение за больным: частота визитов к врачу для мониторинга подагры и коморбидных заболеваний прямо коррелирует с приверженностью больных к назначаемой терапии.
Ключевые слова: подагра, терапия, мочевая кислота (мк), аллопуринол.
Summary
This article discusses the basic principles for treating gout that may help minimize the number of doctors' errors in administering therapy to patients.
It specifically characterizes separate treatment stages for this patient population: non-pharmaceutical prevention and treatment; treatment for an acute arthritis attack; treatment for hyperuricemia; and prevention of arthritis flare-ups.
Another important component of the strategy for treating gout is repeat follow-ups by a physician: The frequency of medical check-ups to monitor gout and its comorbid conditions correlates directly with the degree of patients' compliance with the treatment. Keywords: gout, treatment, uric acid (UA), allopurinol.
Литература
1. Елисеев М. С. Диета при подагре / М. С. Елисеев, В. Г. Барскова // Доктор.Ру. 2011. № 1 (60). С. 55-58.
2. Кратковременное применение глюкокортикоидов у больных с затяжным и хроническим подагрическим артритом. Часть III: Частота развития нежелательных реакций / А. А. Федорова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. 2009. № 2. С. 38-41.
3. Насонова В. А. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных/ В. А. Насонова, В. Г. Барскова// Науч.-практ. ревматология. 2004. № 1. С. 5-7.
4. Факторы риска подагры: половые различия / М. С. Елисеев [и др.] // Науч.-практ. ревматология. 2011. № 6. С. 27-30.
5. A randomised controlled trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopurinol 300-600 mg/day versus benzbromarone 100-200 mg/day in patients with gout/ M. K. Reinders [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. N 6. P. 892-897.
6. Acute colchicine intoxication during clarithromycin administration / F. Rollot [et al.] // Ann. Pharmacother. 2004. Vol. 38. N 12. P. 2074-2077.
7. Acute effects of decaffeinated coffee and the major coffee components chlorogenic add and trigonelline on glucose tolerance/ A. E. van Dijk [et al.] // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. N 6. P. 1023-1025.
8. Adherence with urate-lowering therapies for the treatment of gout / L. R. Harrold [et al.] // Arthritis Res. Ter. 2009. Vol. 11. N 2. P. R46.
9. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study / H. K. Choi [et al.] // Lancet. 2004. Vol. 363. N 9417. P. 1277-1281.
10. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study/ H. K. Choi [et al.] // BMJ. 2012 Jan. 12. Vol. 344: d8190. DOI: 10.1136/bmj. d8190.
11. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/ carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study / P. Dessein [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59. N 7. P. 539-543.
12. Caffeinated coffee, decaffeinated coffee, and caffeine in relation to plasma C-peptide levels, a marker of insulin secretion, in U.S. women / T. Wu [et al.] // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. N 6. P. 1390-1396.
13. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans / S. Timmers [et al.] // Cell. Metab. 2011. Vol. 14. N 5. P. 612-622.
14. Choi H. K. Coffee, tea, and caffeine consumption and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey / H. K. Choi, G. Curhan // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 57. N 5. P. 816-821.
15. Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) EULAR Standing Committee for International Part II: Management. Report of a task force of the EULAR evidence based recommendations for gout/ W. Zhang [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65. N10. P. 1312-1324.
16. Comparison of drug adherence rates among patients with seven different medical conditions / B. A. Briesacher [et al.] // Pharmacotherapy. 2008. Vol. 28. N 4. P. 437-443.
17. Effect of uratelowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout/ F. Perez-Ruiz [et al.] // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 47. N 4. P. 356-360.
18. Effects of skim milk powder enriched with glycomacropeptide and G600 milk fat extract on frequency of gout flares: a proof-of-concept randomized controlled trial / N. Dalbeth [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2012. Vol. 71. N 6. P. 929-934.
19. Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indomethacin 50 mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial / B. R Rubin [et al.] // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. N 2. P. 598-606.
20. Fam A. G. Alternate urate-lowering drugs and the management of hyperuricemia in allopurinol-intolerant patients // Int. J. Adv. Rheumatol. 2003. Vol. 1. N 4. P. 122-130.
21. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout/ M. A. Becker [et al.] // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. N 23. P. 2450-2461.
22. Hande K. R. Severe allopurinol toxicity. Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency / K. R. Hande, R. M. Noone, W. J. Stone // Am. J. Med. 1984. Vol. 76. N 1. P. 47-56.
23. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study/R. A. Terkeltaub [et al.] // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62. N 4. P. 1060-1068.
24. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol/ S. I. Hung [et al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. N 11. P. 4134-4139.
25. Inverse association between coffee drinking and serum uric acid concentrations in middle-aged Japanese males / C. Kiyohara [et al.] // Br. J. Nutr. 1999. Vol. 82. N 2. P. 125-130.
68
№ 2 (80) — 2013 год
bDbiVhjDjp.Pij
26. Lee H. Y. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a preventable severe cutaneous adverse reaction? / H. Y. Lee, J. T. Ariyasinghe, T. Thirumoorthy// Singapore Med. J. 2008. Vol. 49. N 5. P. 384-387.
27. Malmstrom K. Etoricoxib in acute pain associated with dental surgery: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator-controlled dose-ranging study / K. Malmstrom, A. Sapre, H. Couglin // Clin. Ther. 2004. Vol. 26. N 5. P. 667-679.
28. Mclnnes G. T. Acute adverse reactions attributed to allopurinol in hospitalized patients / G. T. Mclnnes, D. H. Lawson, H. Jick // Ann. Rheum. Dis. 1981. Vol. 40. N 3. P. 245-249.
29. Medication errors with the use of allopurinol and colchicine: a retrospective study of a national, anonymous internet-accessible error reporting system / T. R. Mikults [et al.] // J. Rheumatol. 2006. Vol. 33. N 3. P. 562-566.
30. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men / H. K. Choi [et al.] // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. N11. P. 1093-1103.
31. Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of acute gouty arthritis / H. R. Schumacher [et al.] // BMJ. 2002. Vol. 324. N 7352. P. 1488-1492.
32. Recent diuretic use and the risk of recurrent gout attacks: the online case-crossover gout study/D. J. Hunter [et al.] // J. Rheumatol. 2006. Vol. 33. N 7. P. 1341-1345.
33. Richette P. Factors associated with poor control of urate levels under urate lowering therapy: a cross sectional study of 1689 gouty patients/ P. Richette, G. Errieau, R.-M. Flipo//Ann. Rheum. Dis. 2012. Vol. 71. Suppl. 3. P. S440.
34. Simkin P. A. Colchicine use in cyclosporine treated transplant recipients: how little is too much? / P. A. Simkin, G. C. Gardner // J. Rheumatol. 2000. Vol. 27. N 6. P. 1334-1337.
35. Terkeltaub R. A. Colchicine update: 2008 // Semin Arthritis Rheum. 2009. Vol. 38. N 6. P. 411-419.
36. The relation of coffee consumption to serum uric Acid in Japanese men and women aged 49-76 years / N. M. Pham [et al.] // J. Nutr. Metab. 2010. Epub. 2010 Jul 27. PII: 930757. DOI: 10.1155/2010/930757.
37. Using serum urate levels to determine the period free of gouty symptoms after withdrawal of long-term urate-lowering therapy: a prospective study / F. Perez-Ruiz [et al.] // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 55. N 5. P. 786-790. ■
► Список сокращений
Список
АД — артериальное давление
АДФ — аденозиндифосфат
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АТФ — аденозинтрифосфат
БПВП — базисные противовоспалительные препараты
ВГС, HCV — вирус гепатита C
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
ДИ — доверительный интервал
дНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИЛ, IL — интерлейкин
Имт — индекс массы тела
ИФА — иммуноферментный анализ
ИФН, INF — интерферон
КТ — компьютерная томография, компьютерная
томограмма лж — левый желудочек ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности МРТ — магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная томограмма
сокращений
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
ОР — относительный риск
ОШ — отношение шансов
ПЖ — правый желудочек
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
ТФР, TGF — трансформирующий фактор роста
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФК — функциональный класс
ФНО — фактор некроза опухоли
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЦНС — центральная нервная система
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭКГ — электрокардиография, электрокардиограмма
ЭхоКГ — эхокардиография, эхокардиограмма
ESC — European Society of Cardiology (Европейское
общество кардиологов) EULAR — The European League Against Rheumatism
(Европейская лига борьбы с ревматизмом) Hb — гемоглобин
HsСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок Ig — иммуноглобулин
NYHA — New York Heart Association (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)
