CC BY
29
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Опыт применения канакинумаба у пациента с подагрой и ^-нефропатией
Ильиных Е.В., Елисеев М.С.
ФГБНУ«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
В статье обсуждаются результаты применения в клинической практике ингибитора интерлейкина 1в канакинумаба у пациента с хронической тофусной подагрой, 1^-нефропатией и хронической болезнью почек, резистентностью к терапии традиционными противовоспалительными препаратами (колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП, высокие дозы глюкокортикоидов) и неудачным опытом предшествующей уратснижающей терапии. Продемонстрирована возможность безопасного применения канакинумаба в дозе 150 мг подкожно, превосходящего по эффективности высокодозную терапию преднизо-лоном (40—80 мг/сут) и НПВП. Канакинумаб также обеспечивал снижение риска обострений артрита при подборе уратснижа-ющей терапии.
Ключевые слова: подагра; канакинумаб; артрит; мочевая кислота; 1^-нефропатия; хроническая болезнь почек; аллопуринол. Контакты: Екатерина Валериевна Ильиных; kater1104@yahoo.com
Для ссылки: Ильиных ЕВ, Елисеев МС. Опыт применения канакинумаба у пациента с подагрой и нефропатией. Современная ревматология. 2019;13(3):71—75.
Experience with canakinumab in a patient with gout and IgA nephropathy Ilyinykh E.V., Eliseev M.S.
V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
The paper discusses the results of clinically using the interleukin-1_ inhibitor canakinumab in a patient with chronic tophaceous gout, IgA nephropathy, and chronic kidney disease with resistance to traditional anti-inflammatory drugs (colchicine, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and high-dose glucocorticoids) and a history of failed urate-lowering therapy. It demonstrates the possibility of safely using subcutaneous canakinumab 150 mg that is superior to therapy with high-dose prednisone (40-80 mg/day) and NSAIDs. Canakinumab has also reduced the risk of exacerbations of arthritis when choosing urate-lowering therapy.
Keywords: gout; canakinumab; arthritis; uric acid; IgA nephropathy; chronic kidney disease; allopurinol. Contact: Ekaterina Valerievna Ilyinykh; kater1104@yahoo.com
For reference: Ilyinykh EV, Eliseev MS. Experience with canakinumab in a patient with gout and IgA nephropathy. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal; 2019;13(3):71—75. DOI: 10/14412/1996-7012-2019-3-71-75
В течение последнего десятилетия остаются неизменными три основных направления терапии пациентов с подагрой: быстрое и безопасное купирование артрита; подбор и постоянный длительный прием уратснижающих препаратов и профилактика рецидивов артрита на фоне их использования [1]. Однако не всегда современные методы лечения можно применить на практике из-за имеющихся ограничений — недостаточной эффективности или наличия противопоказаний и развития неблагоприятных реакций, особенно у пациентов с коморбидными заболеваниями (артериальная гипертензия, сахарный диабет, болезни желудочно-кишечного тракта, сердечная недостаточность и др.), прежде всего с поражением почек. Часто это основная проблема как на этапе купирования артрита, так и при назначении уратснижающих препаратов [2—5]. У пациентов с подагрой и поражением почек выбор нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), как и колхицина, лимитирован из-за снижения фильтрационной способности почек. При умеренном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) разрешенные к применению дозы противовос-
палительных лекарственных средств подчас неэффективны для купирования приступа подагрического артрита, а при выраженном снижении СКФ у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) эти препараты полностью противопоказаны. Необходимо помнить, что в период обострения подагрического артрита, уратснижающую терапию проводить нежелательно, но, если она назначена, то уже в первые месяцы целесообразно применять низкие дозы НПВП и колхицин, так как многократно возрастает вероятность развития приступов артрита [6]. У таких пациентов зачастую формируется порочный круг: наличие хронического, полностью не купирующегося артрита в сочетании с ограничением для использования противовоспалительной терапии из-за сниженной функции почек не позволяет назначить уратснижающие препараты. В свою очередь, на фоне анти-гиперурикемической терапии без применения противовоспалительных средств возникает обострение артрита, требующее медикаментозного лечения, проведение которого весьма затруднительно. В такой, казалось бы, тупиковой ситуации своеобразным «маяком в темноте» стали ингибито-
КЛИНИЧЕСКИЕ
ры интерлейкина (ИЛ) 1, в частности ингибитор ИЛ1|3 ка-накинумаб. Показано, что по противовоспалительной активности канакинумаб превосходит колхицин и глюкокор-тикоиды (ГК), он эффективен у пациентов с противопоказаниями к назначению колхицина, НПВП, ГК, а его длительно сохраняющийся профилактический эффект в отношении развития подагрического воспаления позволяет не только начать антигиперурикемическую терапию, но и противостоять рецидивам артрита в первые месяцы ее применения [7, 8].
Приводим описание успешного применения канакину-маба у пациента с хроническим подагрическим артритом в сочетании с IgA-нефропатией и ХБП, резистентным к терапии ГК, с наличием противопоказаний к назначению колхицина и НПВП и аллергической реакцией при использовании одного из ингибиторов ксантиноксидазы.
Больной Д., 37 лет, страдает подагрой с 2014 г. (с 33 лет). В дебюте заболевания — типичные острые приступы артрита I плюснефаланговых (ПФС) суставов. В крови выявлен повышенный уровень мочевой кислоты (МК; 656 мкмоль/л), поставлен диагноз подагры, назначен аллопуринол, от приема которого пациент воздерживался. На протяжении 2 лет успешно купировал приступы НПВП, длительность приступов не превышала 10 дней, максимальный уровень МК в сыворотке — 868 мкмоль/л.
В 2016 г. (в 35 лет) отмечено вовлечение новых суставов (мелких суставов стоп, голеностопных, коленных), прием НПВП не приводил к полному стиханию обострений, артрит принял хроническое течение. Консультирован в клинике в Германии, где был подтвержден диагноз подагры, рекомендован прием преднизолона в дозе 40 мг/сут с полной его отменой после купирования артрита, в качестве уратснижающей терапии назначен фебуксостат 80 мг/сут. При приеме преднизоло-на наблюдалось купирование артрита, однако приступы рецидивировали в течение 7—10 дней после отмены препарата. Попытки приема преднизолона в дозе <40мг/сут эффекта не давали. От использования фебуксостата пациент вынужден был отказаться из-за развития лекарственного дерматита.
К январю 2018 г. межприступные промежутки полностью исчезли, пациент стал принимать преднизолон ежедневно по 10—20 мг/сут, увеличивая дозу при обострениях до 40— 80 мг/сут. В августе 2018 г. повторно консультирован в клинике в Германии. Было рекомендовано начать снижение дозы преднизолона до полной его отмены. В качестве противовоспалительного препарата назначен колхицин 1 мг/сут, который вскоре был отменен из-за развития диареи (до 15раз в сутки). Попытки применения аллопуринола в дозе 50—100 мг/сут сопровождались сильнейшими приступами артрита, и пациент был вынужден отменять препарат.
Из анамнеза известно, что в 2011 г. (в 30лет) при диспансеризации у пациента был выявлен мочевой синдром (белок 0,3—0,5 г/л, эритроциты 50—60 в поле зрения), однако длительное время он не обращал внимания на изменения в анализах мочи и лишь в сентябре 2017 г. был консультирован нефрологом. Выполнена биопсия почки. При морфологическом исследовании обнаружены признаки мезангиопролиферативного 1^-гломерулонефрита, очаговая тубулярная атрофия средней степени выраженности и интерстициальный фиброз почечной коры. В июне 2018 г. нефрологом был диагностирован хронический гломерулонефрит гематурического типа (морфологически мезангиопролиферативный с 1^-депозитами, 1^-нефро-
НАБЛЮДЕНИЯ
патия), вне обострения; ХБП Ша стадии (СКФ по СКВ-ЕР1 53 мл/мин/1,73м2), артериальная гипертензия. С 2013 г. (в 32 года) стал отмечать повышение уровня артериального давления (АД): систолического — до 170ммрт. ст., диастоли-ческого — до 130мм рт. ст. С июня 2018 г. регулярно получал би-сопролол по 2,5 мг/сут, амлодипин/валсартан по 5/160 мг/сут, достигнута нормотензия.
На момент госпитализации в ФГБНУНИИР им В.А. Насоновой (октябрь 2018 г.) принимал указанные препараты, преднизолон 10 мг/сут. Объективно: рост — 183 см, масса тела — 110 кг, индекс массы тела — 32,85 кг/м2. Резкая болезненность, припухлость при пальпации ПФС и голеностопных суставов, бурсит левого локтевого сустава. Число болезненных суставов (ЧБС) — 7, число припухших суставов (ЧПС) — 6, интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) — 80 мм; АД — 125/85 мм рт. ст.
Была проведена диагностическая пункция коленного сустава, методом поляризационной микроскопии в синовиальной жидкости выявлены кристаллы моноурата натрия. По данным рентгенологического исследования стоп — признаки хронической тофусной подагры (множественые эрозии, субхонд-ральные кисты со склеротическим ободком — «симптом пробойника»).
Пульс-терапия (метилпреднизолон 250 мг/сут), внутрисуставное введение ГК (бетаметазон 7 мг в полость коленного сустава) не повлияла на ЧБС и ЧПС. Учитывая неэффективность лечения, наличие хронической болезни почек, выполнено подкожное введение канакинумаба в дозе 150мг. Уже через 12 ч после введения препарата интенсивность боли снизилась; через 10 дней она составляла по ВАШ 40 мм, ЧБС уменьшилось до 4, ЧПС — до 3. Тогда же был инициирован прием аллопуринола в стартовой дозе 50 мг/сут.
Через 1 мес после введения канакинумаба и начала уратснижающей терапии удалось уменьшить дозу преднизо-лона до 5 мг/сут, увеличить дозу аллопуринола до 100 мг/сут. К этому времени припухших суставов не было, ЧБС — 2; интенсивность боли по ВАШ — 30 мм. Наметилась тенденция к снижению уровня МК в сыворотке крови, уменьшился уровень креатинина, СРБ и СОЭ, выросла СКФ (см. таблицу). Через 1,5 мес после начала наблюдения развился бурсит левого локтевого сустава, проведена пункция с введением бетаметазона 7 мг с быстрым и полным купированием бурсита.
При осмотре через 3 и 6 мес после однократного введения канакинумаба: признаков артрита нет, пальпация и движения в суставах безболезненны (см. рисунок). К этому времени доза аллопуринола увеличена до 300 мг/сут, достигнута нормоурикемия (сывороточный уровень МК <300 мкмоль/л), СКФ впервые за 2 года превысила 60 мл/мин/1,73 м2, что со-
Динамика боли в суставах по ВАШ (в мм) у пациента Д. после подкожного введения 150 мг канакинумаба
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Изменение лабораторных показателей у пациента Д. после подкожного введения 150 мг канакинумаба
Показатель До введения канакинумаба Через 1 мес Через 3 мес Через 6 мес
Креатинин сыворотки крови, мкмоль/л 150,1 134,0 142,0 130
Мочевина сыворотки крови, ммоль/л 9,7 9,6 8,2 9,1
МК сыворотки крови, мкмоль/л 808,2 422 390 260
СКФ (CKD-EPI), мл/мин/1,73 м2 50,47 57,89 53,99 60,05
СРБ, мг/л 6,9 5,4 2,68 2,1
СОЭ, мм/ч 14 10 5 4
ответствует ХБПIIстадии), снизился уровень креатинина и острофазовых показателей (см. таблицу). Содержание глюкозы, холестерина, трансаминаз, электролитов, показатели клинического анализа крови не выходили за пределы ре-ференсных значений в течение 6 мес. Через 4 мес после введения канакинумаба преднизолон был полностью отменен. До настоящего времени повторного введения препарата не требуется.
Обсуждение. С какими трудностями мы столкнулись при курации этого пациента? Во-первых, наличие тяжелых, потенциально инвалидизирующих, взаимно ухудшающих течение и прогноз заболеваний, хронического подагрического артрита и ХБП как результата IgA-нефропатии. Во-вторых, аллергическая реакция на один из двух зарегистрированных в Российской Федерации уратснижающих препаратов и тяжелые обострения артрита при попытках назначения другого (аллопуринол). В-третьих, развитие неблагоприятных реакций при использовании колхицина. В-четвертых, отсутствие эффекта НПВП и наличие противопоказаний к их применению. И наконец, длительный прием высоких доз ГК без должного противовоспалительного эффекта и необходимость инициации антигиперурикемической терапии с последующей профилактикой рецидивов артрита. Учитывая аллергическую реакцию на фебуксостат, аллопу-ринол являлся единственно возможным ингибитором ксан-тиноксидазы в данной ситуации. Подбор адекватной дозы препарата затруднялся наличием ХБП и снижением СКФ. Кроме того, для начала уратснижающей терапии необходим период ремиссии артрита [1], а такого периода у пациента долгое время не наблюдалось. Таким образом, выбора при назначении противовоспалительного препарата у нас не было. Единственно возможным и оправданным стало использование ингибитора Rn1ß, который играет первостепенную роль в развитии и поддержании приступа подагрического артрита [9, 10].
Считается, что в начале приступа подагры кристаллы моноурата натрия активируют NLRP3-инфламмасому, что приводит к выделению RH1ß, индуцирующего воспалительную реакцию с вазодилатацией и миграцией иммунных клеток, преимущественно нейтрофилов, в зоны отложения кристаллов МК. Учитывая ведущую роль KH1ß в патогенезе острого подагрического артрита, в лечении подагры с успехом используются антагонисты этого цитокина, что позволяет существенно расширить возможности терапии. Применению этих препаратов у пациентов с подагрой, у которых традиционные методы противовоспалительной терапии противопоказаны или неэффективны, посвящен ряд
крупных работ последних лет, и такие данные продолжают накапливаться [7, 11—14].
К настоящему времени и в Российской Федерации уже имеется немалый собственный опыт применения канаки-нумаба, который свидетельствует о высокой эффективности препарата как для купирования артрита, так и для профилактики его рецидивов, особенно у пациентов с хронической тофусной формой болезни [8, 15].
Следует указать также, что у нашего пациента улучшение отмечено уже в течение первых 2 сут после подкожного введения канакинумаба. В последующие несколько месяцев наблюдалось постепенное уменьшение боли, ЧБС, ЧПС. Стало возможным назначение уратснижающей терапии практически без рецидивирования артрита и как результат — достижение целевого уровня МК сыворотки (<300 мкмоль/л), прекращение приема преднизолона.
Существуют опасения относительно безопасности назначения канакинумаба из-за незначительного повышения риска развития инфекций, прежде всего верхних дыхательных путей, и дестабилизации уровня АД, возможного появления головной боли и боли в спине [16, 17]. У нашего пациента таких неблагоприятных реакций при использовании канакинумаба не отмечено. Перед введением препарата пациент был тщательно обследован (диаскинтест и рентгенография органов грудной клетки) с целью исключения инфекционных процессов.
Безусловным преимуществом канакинумаба перед другими противовоспалительными препаратами (НПВП и колхицин), используемыми для купирования подагрического артрита у пациентов с ХБП, является отсутствие необходимости в титровании дозы в зависимости от СКФ. Более того, учитывая имеющиеся данные об активации почечного NLRP3 при ХБП [18, 19], можно предположить, что инги-биция Kn1ß могла способствовать и уменьшению прогрес-сирования ХБП (у нашего пациента наблюдалось стойкое увеличение СКФ после введения канакинумаба).
Исследования взаимосвязи подагры и патологии почек, а также влияния уратснижающей терапии на функцию почек ведутся очень давно, разгораются жаркие споры при обсуждении возможности как самого назначения аллопурино-ла, так и допустимой его дозы у пациентов с поражением почек, с наличием ХБП, особенно ее поздних стадий [20—23]. В ряде исследований убедительно продемонстрировано, что у пациентов с IgA-нефропатией сывороточный уровень МК прямо пропорционален снижению СКФ и ги-перурикемия является одним из факторов, приводящих к прогрессированию повреждения почек [24, 25]. В некото-
КЛИНИЧЕСКИЕ
рых работах показан положительный эффект терапии алло-пуринолом при IgA-нефропатии — снижение уровня АД и азотемии [26, 27]. Однако отмечается необходимость проведения дальнейших крупных клинических исследований для оценки влияния уратснижающей терапии на функцию почек и возможности безопасного применения высоких доз уратснижающих препаратов [28].
В нашем наблюдении доза аллопуринола 300 мг/сут оказалась достаточной для достижения целевого уровня МК. Можно предположить, что это также способствовало улучшению почечной функции.
НАБЛЮДЕНИЯ
Данный клинический случай, на наш взгляд, позволяет в очередной раз подтвердить несколько важных положений: 1) канакинумаб является препаратом, дающим надежду пациентам и врачам, исчерпавшим все возможности противовоспалительной терапии при подагре; 2) назначение и должный контроль уратснижающей терапии не только не ухудшают функцию почек, а, наоборот, способствуют ее улучшению при адекватном подборе дозы препарата и верно выбранном целевом уровне МК; 3) после купирования острой воспалительной атаки необходимо стремиться к клинико-лабораторной ремиссии.
1. Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42.
doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209707. Epub 2016 Jul 25.
2. Keenan RT, O'Brien WR, Lee KH, et al. Prevalence of contraindications and prescription of pharmacologic therapies for gout. Am J Med. 2011 Feb;124(2):155-63.
doi: 10.1016/j.amjmed.2010.09.012.
3. Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):443-52. doi: 10.1056/ NEJMcp1001124.
4. Schlesinger N. Overview of the management of acute gout and the role of adrenocorticotropic hormone. Drugs. 2008;68(4): 407-15.
5. Petersel D, Schlesinger N. Treatment of acute gout in hospitalized patients.
J Rheumatol. 2007 Jul;34(7):1566-8. Epub 2007 Jun 15.
6. Чикина МН. Профилактика приступов артрита при назначении уратснижающей терапии у больных подагрой. Научно-практическая ревматология. 2018;56(6):760-6. [Chikina MN. Prevention of arthritis attacks in the use of urate-lowering therapy in patients with gout. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(6):760-6. (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2018-760-766
7. Schlesinger N, Mysler E, Lin HY, et al. Canakinumab reduces the risk of acute gouty arthritis flares during initiation of allopurinol treatment: results of a double-blind, randomised study. Ann Rheum Dis. 2011 Jul; 70(7):1264-71. doi: 10.1136/ard.2010.144063. Epub 2011 May 3.
8. Елисеев МС, Желябина ОВ, Мукагова МВ, Насонов ЕЛ. Клинический опыт применения блокатора интерлейки-на 1 р канакинумаба у больных хронической тофусной подагрой: купирование артрита и профилактика обострений при назначении аллопуринола. Современная ревматология. 2015;9(2):16-22. [Eliseev MS, Zhelyabina OV, Mukagova MV, Nasonov EL. Clinical experience with the interleukin-1 p blocker canakinumab in patients with chronic tophaceous gout: abolishment of arthritis and prevention of exacerbations when allopurinol
ЛИТЕРАТУРА
is used. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(2): 16-22. (In Russ.)]. doi: 1996-7012-2015-216-22
9. Akahoshi T, Murakami Y, Kitasato H. Recent advances in crystal-induced acute inflammation. Curr Opin Rheumatol. 2007 Mar;19(2):146-50.
10. Martinon F, P?trilli V, Mayor A, et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006 Mar 9;440(7081):237-41. Epub 2006 Jan 11.
11. So A, Meulemeester De, Pikhlak A, et al. Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to-treat gouty arthritis: results of a multicenter, phase II, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010 0ct;62(10): 3064-76. doi: 10.1002/art.27600.
12. Schlesinger N, Alten R, Bardin T, et al. Canakinumab in frequently flaring gouty arthritis patients, contraindicated, intolerant or unresponsive to non-steroidal anti-inflammatory drugs and/or colchicine: safety and efficacy results from long term follow-up. Arthritis Rheum. 2014;66:S66-S67.
13. Bardin T, So A, Alten R, et al. Efficacy and safety of canakinumab vs triamcinolone acetonide in patients with gouty arthritis unable to use nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colchicine, and on stable urate lowering therapy (ULT) or unable to use ULT. Arthritis Rheum. 2012;64:S811-S812.
14. Schlesinger N, De Meulemeester M, Pikhlak A, et al. Canakinumab relieves symptoms of acute flares and improves health-related quality of life in patients with diffi-cult-to-treat gouty arthritis by suppressing inflammation: results of a randomized, doseranging study. Arthritis Res Ther. 2011
Mar 25;13(2):R53. doi: 10.1186/ar3297
15. Елисеев МС, Желябина ОВ, Барскова ВГ, Насонов ЕЛ. Опыт применения ингибитора интерлейкина 1 ß канакинумаба у больного с хронической тофус-ной подагрой. Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):99-101. [Eliseev MS, Zhelyabina OV, Barskova VG, Nasonov EL. Experience of administration of canakinumab, an interleukin 1ß inhibitor, in a patient with chronic tophacaceous gout. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(1):99-101.
(In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-201499-101
16. Schlesinger N, Alten RE, Bardin T, et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1839-48. doi: 10.1136/ annrheumdis-2011-200908. Epub 2012 May 14.
17. Lowry F. FDA panel says no to canakinumab for gout attacks. 2011. www.medscape.com/viewarticle/745076
18. Vianna HR, Soares CM, Tavares MS, et al. Inflammation in chronic kidney disease: the role of cytokines. J Bras Nefrol. 2011 Jul-Sep;33(3):351-64.
19. Vilaysane A, Chun J, Seamone ME, et al. The NLRP3 inflammasome promotes renal inflammation and contributes to CKD. J Am Soc Nephrol. 2010 0ct;21(10):1732-44. doi: 10.1681/ASN.2010020143. Epub 2010 Aug 5.
20. Fessel WJ. Renal outcomes of gout and hyperuricemia. Am J Med. 1979 Jul;67(1): 74-82.
21. Roughley MJ, Belcher J, Mallen CD, Roddy E. Gout and risk of chronic kidney disease and nephrolithiasis: meta-analysis of observational studies. Arthritis Res Ther. 2015 Apr 1;17:90. doi: 10.1186/s13075-015-0610-9.
22. Singh JA, Yu S. Are allopurinol dose and duration of use nephroprotective in the elderly? A Medicare claims study of allopurinol use and incident renal failure. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):133-139. doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-209046. Epub 2016
Jun 13.
23. Levy GD, Rashid N, Niu F, Cheetham TC. Effect of urate-lowering therapies on renal disease progression in patients with hyperuricemia. J Rheumatol. 2014 May; 41(5):955-62. doi: 10.3899/jrheum.131159. Epub 2014 Apr 1.
24. Bakan A, Oral A, Elcioglu OC, et al. Hyperuricemia is associated with progression of IgA nephropathy. Int Urol Nephrol.
2015 Apr;47(4):673-8.
25. Caliskan Y, Ozluk Y, Celik D, et al. The Clinical Significance of Uric Acid and Complement Activation in the Progression of IgA Nephropathy. Kidney Blood Press Res.
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
2016;41(2):148-57. doi: 10.1159/000443415. Epub 2016 Feb 26.
26. Shi Y, Chen W, Jalal D, et al. Clinical outcome of hyperuricemia in IgA nephropathy: a retrospective cohort study and randomized controlled trial. Kidney Blood Press Res. 2012;35(3):153-60. doi: 10.1159/000331453.
Epub 2011 Nov 23. 27. Le W, Liang S, Hu Y, et al. Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy: results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1479-85.
doi: 10.1093/ndt/gfr527. Epub 2011 Sep 29. 28. Nasri H, Baradaran A. Aggravation of immunoglobulin a nephropathy by hyper-uricemia: a mini-review on current findings and new concepts. Iran J Kidney Dis. 2014 Sep;8(5):359-62.
Поступила 20.06.2019
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончатель ной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окон чательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
