Научная статья на тему 'Лечение пациентов с подагрой: четкое следование национальным и международным рекомендациям'

Лечение пациентов с подагрой: четкое следование национальным и международным рекомендациям Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
20
10
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Лечебное дело
ВАК
Область наук
Ключевые слова
подагра / гиперурикемия / уратснижающая терапия / целевой уровень мочевой кислоты / gout / hyperuricemia / urate-lowering therapy / target uric acid level

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — В.В. Цурко, М.А. Громова, О.А. Обухова

В последнее 10-летие, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, отмечается достоверное возрастание заболеваемости подагрой. Стратегия ведения пациентов с этой патологией в клинической практике постоянно пересматривается и совершенствуется. Уратснижающую терапию следует назначать всем пациентам с частыми обострениями подагры, тофусами, рентгенологическими признаками повреждения суставов. Препаратом первой линии является аллопуринол, в том числе для пациентов с хронической болезнью почек, в начальной дозе ≤100 мг/сут, с последующим титрованием дозы до достижения целевого уровня сывороточной мочевой кислоты <6 мг/дл (<360 мкмоль/л), т.е. с использованием стратегии “лечение до достижения цели”. Уратснижающую терапию настоятельно рекомендовано проводить на фоне профилактической противовоспалительной терапии продолжительностью не менее 3–6 мес. Цель данной статьи – обосновать для врачей разных специальностей, принимающих решения по поводу лечения подагры уратснижающими препаратами, необходимость обязательного достижения целевого уровня сывороточной мочевой кислоты, профилактики обострений суставного синдрома и осложнений сопутствующих заболеваний.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — В.В. Цурко, М.А. Громова, О.А. Обухова

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Management of Patients with Gout: Strict Adherence to National and International Guidelines

According to numerous epidemiological studies, there has been a significant increase in the incidence of gout over the last decade. The strategy for managing patients with this disorder in clinical practice is constantly being reviewed and improved. Urate-lowering therapy should be given to all patients with frequent gout attacks, tophi, and radiological signs of joint damage. Allopurinol is the first-line drug, including patients with chronic kidney disease, with the initial dose of ≤100 mg/day followed by dose tapering to achieve target serum uric acid level of <6 mg/dL (<360 μmol/L), i.e., using a “treat to target” strategy. Urate-lowering therapy is strongly recommended to be combined with preventive anti-inflammatory therapy for at least 3–6 months. The purpose of the article is to address physicians of various specialties who make decisions about the treatment of gout with urate-lowering drugs with the need to achieve the target levels of serum uric acid, prevent new exacerbations of the articular syndrome, and complications of comorbidities.

Текст научной работы на тему «Лечение пациентов с подагрой: четкое следование национальным и международным рекомендациям»

Врачу первичного звена

DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12488

Лечение пациентов с подагрой: четкое следование национальным и международным рекомендациям

^ В.В. Цурко1, М.А. Громова1, О.А. Обухова2

1 Кафедра факультетской терапии Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва 2 Консультативно-диагностическое отделение № 2 ГБУЗ "Городская клиническая больница им. В.М. Буянова" Департамента здравоохранения города Москвы

В последнее 10-летие, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, отмечается достоверное возрастание заболеваемости подагрой. Стратегия ведения пациентов с этой патологией в клинической практике постоянно пересматривается и совершенствуется. Уратснижающую терапию следует назначать всем пациентам с частыми обострениями подагры, тофусами, рентгенологическими признаками повреждения суставов. Препаратом первой линии является аллопуринол, в том числе для пациентов с хронической болезнью почек, в начальной дозе <100 мг/сут, с последующим титрованием дозы до достижения целевого уровня сывороточной мочевой кислоты <6 мг/дл (<360 мкмоль/л), т.е. с использованием стратегии "лечение до достижения цели". Уратснижающую терапию настоятельно рекомендовано проводить на фоне профилактической противовоспалительной терапии продолжительностью не менее 3—6 мес. Цель данной статьи — обосновать для врачей разных специальностей, принимающих решения по поводу лечения подагры уратснижающими препаратами, необходимость обязательного достижения целевого уровня сывороточной мочевой кислоты, профилактики обострений суставного синдрома и осложнений сопутствующих заболеваний.

Ключевые слова: подагра, гиперурикемия, уратснижающая терапия, целевой уровень мочевой кислоты.

Введение

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикеми-ей (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1]. Несмотря на разработку значительного количества рекомендаций по диагностике и лечению подагры, внедрение в практику новых терапевтических подходов и применение современных уратснижающих препа-

Контактная информация: Цурко Владимир Викторович, vvtsurko@mail.ru

ратов, число больных хронической тофус-ной подагрой не только не уменьшается, а продолжает увеличиваться, причем распространенность подагры превышает таковую других ревматических болезней. Врачи разных специальностей всё чаще встречаются с этой патологией у женщин в постменопаузе и у лиц пожилого возраста [2].

Современным инструментом оптимизации лечения является внедрение в клиническую практику стандартов, основанных на рекомендациях и согласованных между ведущими экспертами разных стран. В последние годы произошла "революция" в лечении подагры: появились новые фармацевтические препараты, включенные в

Подагра

современные рекомендации научных обществ, среди которых Европейская антиревматическая лига, Британское общество ревматологов, Американская коллегия ревматологов и еще несколько национальных сообществ стран Европы, включая и Ассоциацию ревматологов России [3—7].

Диагноз подагры с учетом клинической стадии

В течении подагры различают следующие клинические стадии:

• асимптоматическая ГУ с отсутствием или наличием кристаллов МУН, обнаруженных при помощи методов лучевой диагностики и/или при микроскопическом анализе синовиальной жидкости/синовиальной оболочки (в том числе при электронном микроскопическом анализе этого же материала в целях научного исследования). Вероятность развития острого приступа подагры при варианте бессимптомной ГУ с наличием кристаллов МУН достигает 100%;

• впервые возникший острый подагрический артрит, особенно в дебюте болезни, чаще всего локализуется в области периферических суставов нижних конечностей (I плюснефаланговые, предплюсна, голеностопные и коленные суставы). Диагноз острого подагрического артрита базируется на диагностических критериях S. WaПase et а1. [8] и признан Всемирной организацией здравоохранения в 2000 г.;

• длительность рецидивирующего артрита с различной временной характеристикой межприступного периода варьирует от нескольких дней до нескольких месяцев и даже лет, но у 60—80% пациентов рецидив острого артрита случается в течение 1-го года болезни. С годами эффективность противовоспалительной терапии снижается и при суставном синдроме вовлекаются другие суставы. Вероятность перехода болезни в хроническую стадию очень высокая;

• хроническая тофусная подагра с по-лиморбидной патологией или без нее.

В основе образования тофусов, специфического и характерного для подагры симптома, характеризующего ее давность и тяжесть, лежит процесс отложения ура-тов в тканях. Величина тофусов связана не только с длительностью подагры, но и со степенью ГУ [9, 10]. Неоднократно поднимался вопрос о возможном существовании бессимптомных тофусов без клинических признаков подагры. Неожиданное развитие тофусов при отсутствии признаков предшествующего артрита объясняют наличием миелопролифера-тивных болезней или наследственными ферментативными нарушениями.

Основные принципы и рекомендации по питанию пациентов с подагрой

Рекомендации по питанию при подагре были разработаны в XX веке и активно использовались клиницистами. С тех пор принципы доказательной медицины получили широкое влияние на исследовательскую практику, а также на разработку методических рекомендаций по ведению таких пациентов, но уровень доказательности диетических рекомендаций остался невысоким [11].

Принципы питания при подагре, исходя из последних рекомендаций, представляются следующим образом:

• снижение массы тела, если она избыточная. Нормализация массы тела должна проводиться медленно (0,5—1 кг/нед), так как увеличение содержания кетоновых тел, связанное со строгим голоданием, вызывает ГУ;

• ограничение употребления алкогольных напитков. При этом 1—2 бокала вина у мужчин и 1 бокал вина у женщин не увеличивают риск развития ГУ и подагры. По данным исследований, уровень сывороточной мочевой кислоты (сМК) у пациентов, которые ограничили или отказались от употребления алкоголя, была на 1,6 мг/дл ниже по сравнению с пациентами, которые этого не сделали. Кроме того, было продемонстрировано, что, не-Лечебное дело 1.202211

смотря на прием уратснижающих препаратов, у пьющих пациентов (>30 единиц алкоголя в неделю) приступы обострения артрита длятся дольше [12]. При чрезмерном употреблении алкоголь превращается в молочную кислоту, а также уменьшает почечную экскрецию сМК и конкурентно ингибирует ее секрецию проксимальными канальцами. Хроническое употребление алкоголя увеличивает продукцию пуринов и повышает уровень сМК, ускоряя разложение аденозин-трифосфата до аденозинмонофосфата — предшественника уратов. Более выраженный гиперурикемический эффект пива по сравнению с другими алкогольными напитками объясняется высоким содержанием пуринов, преимущественно гуанозина. Так, 1 бокал пива повышает концентрацию сМК на 0,16 мг/дл;

• ограничение употребления сладких безалкогольных напитков;

• уменьшение потребления красного мяса;

• употребление рыбы. Может быть рекомендовано умеренное потребление рыбы, богатой ю3-жирными кислотами (2—3 раза в неделю);

• увеличение потребления нежирных молочных продуктов;

• увеличение потребления растительных белков, овощей и фруктов;

• поддержание водного баланса (более 2 л воды в день);

• отказ от курения;

• регулярная физическая активность.

Важно отметить, что только изменение

рациона снижает уровень сМК не более чем на 15%. При этом коррекция диеты совместно со снижением массы тела дает больший результат по уменьшению частоты обострения суставного синдрома [13].

Рекомендации по выбору терапии острого или обострения хронического подагрического артрита

Основными препаратами для лечения острого или обострения хронического по-

дагрического артрита являются колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды

(ГКС) (перорально, внутрисуставно или внутримышечно) [14]. Настоятельно рекомендуемым международными экспертами препаратом выбора для лечения острого подагрического артрита является колхицин, который назначают в первые 12 ч с момента приступа. В исследовании AGREE было показано, что прием низкой дозы колхицина (1,8 мг) в течение 12 ч с момента начала приступа так же эффективен, как и прием высокой дозы (4,8 мг), но при этом по безопасности сравним с плацебо [15]. Для купирования обострения рекомендуется применение 1,2 мг колхицина с последующим приемом через 1 ч 0,6 мг в 1-й день и последующей противовоспалительной терапией до полного купирования артрита. Фарма-кокинетическое исследование показало, что сильные ингибиторы Р-гликопротеина и/или изофермента СУР3А4, такие как циклоспорин, кларитромицин, верапамил и кетоконазол, при одновременном приеме с колхицином увеличивают концентрацию колхицина в плазме крови, повышая риск развития серьезных побочных эффектов [16]. У пациентов с тяжелой хронической болезнью почек (ХБП) следует воздерживаться от его назначения, поскольку снижение дозы может стать причиной неадекватного терапевтического действия [16].

Также препаратами первой линии при лечении обострения суставного синдрома являются НПВП, однако, по данным R.T. Keenan et al., более 90% пациентов имели по крайней мере 1 противопоказание к их назначению [17]. Для купирования обострения подагрического артрита, особенно при неэффективности и/или непереносимости НПВП, можно рекомендовать преднизолон внутрь в дозе 30—35 мг в течение 5 дней или рассмотреть внутримышечные, внутривенные или внутрисуставные инъекции ГКС, имеющие благоприятный профиль безопасности, при невозможности принимать пероральные препараты.

Подагра

В качестве дополнительного лечения в первые дни развившегося острого или обострения хронического подагрического артрита рекомендуется локально применять лед. Рекомендации предусматривают и комбинированную терапию у пациентов с тяжелой полиартикулярной подагрой: прием колхицина и НПВП, или колхицина и ГКС, или НПВП и ГКС. У пациентов с частыми приступами острого подагрического артрита и при наличии противопоказаний/неэффективности/плохой переносимости колхицина, НПВП и ГКС рекомендуется использовать блокаторы ин-терлейкина-1 (ИЛ-1) или адренокортико-тропный гормон [14].

Интерлейкин-1а играет решающую роль в воспалении, вызванном отложением кристаллов МУН. Анти-ИЛ-ф-моно-клональное антитело канакинумаб (150 мг подкожно) более эффективно купирует боль, чем триамцинолона ацетонид (40 мг подкожно), у пациентов с приступом острого артрита и наличием противопоказаний, непереносимостью НПВП и/или колхицина. Препарат зарегистрирован в Европе исключительно для использования у пациентов, имеющих противопоказания к колхицину, НПВП и ГКС. Препарат ана-кинра — антагонист рецептора ИЛ-1 в дозе 100 мг подкожно в течение 3 дней может эффективно снижать интенсивность боли у пациентов с острым приступом. Блокаторы ИЛ-1 из-за риска развития сепсиса противопоказаны при активном инфекционном заболевании, что предполагает необходимость проведения скрининга на скрытые инфекции [18].

Рекомендации по выбору уратснижающей терапии у пациентов с подагрой

Эксперты единогласно отмечают, что в настоящий момент основным патогенетически обоснованным лечением подагры является уратснижающая терапия (УСТ). Но у большинства пациентов при терапии малыми и средними дозами она неэффек-

тивна, только <50% из них получают оптимальную терапию, снижающую уровень сМК до целевого [3]. Кроме того, проведение адекватной УСТ не всегда возможно, нередко она либо не назначается вовсе, либо сопряжена с серьезными ошибками, среди которых незнание показаний и противопоказаний как для подобной терапии в целом, так и для отдельных препаратов, схем лечения, целей терапии, способов оценки эффективности, неуверенность в положительном результате лечения и т.д. Особенно актуальными являются правильная инициация и корректировка терапии для предотвращения формирования и стимулирования растворения уже имеющихся у пациентов с хронической тофусной подагрой кристаллов МУН.

Эксперты настоятельно рекомендуют назначение УСТ каждому пациенту с наличием тофусов, рентгенологических признаков повреждения суставов, >2 обострений в год. Также она показана пациентам с ко-морбидной ХБП средней и тяжелой степени тяжести, с концентрацией сМК >9 мг/дл (>535 мкмоль/л) или мочекаменной болезнью. Правильно подобранная УСТ способствует снижению частоты обострений подагры, уменьшению размеров и количества тофусов, их исчезновению и предупреждает повторное появление всех кристаллов после растворения, тем самым улучшая течение основного заболевания и качество жизни пациентов [18]. Не следует назначать УСТ при первом приступе, а также при бессимптомной ГУ, пациентам без тофусов или с редкими обострениями суставного синдрома (<2 раз в год) [14], но некоторыми экспертами это положение подвергается сомнению.

Препаратом УСТ первой линии для всех пациентов, в том числе с ХБП средней и тяжелой степени тяжести, является аллопу-ринол. В России зарегистрирован Милурит (аллопуринол) — ингибитор ксантинокси-дазы (КО), который представляет собой пиразолопиримидин и аналог гипоксанти-на. Фермент КО катализирует 2 стадии пу-

-Лечебное дело 1.202211

ринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты. Уратснижающий эффект ингибиторов КО обусловлен уменьшением интенсивности процессов окисления. Прием аллопуринола начинают с малой дозы (50—100 мг/сут) для снижения риска развития острых приступов артрита на старте УСТ и предотвращения серьезных нежелательных кожных реакций, возникающих при применении больших доз препарата в начале лечения. Как показала практика, наиболее часто назначаемой дозой ал-лопуринола является 300 мг/сут, на фоне приема которой далеко не всегда удается достичь целевого уровня сМК (<6 мг/дл или <360 мкмоль/л). Это диктует необходимость дальнейшего увеличения дозы. Лечение аллопуринолом в дозе 600—800 мг/сут позволяет достичь целевого уровня сМК у большинства пациентов с подагрой — у 75—80%. Отсрочка начала УСТ может привести к ускоренному отложению кристаллов МУН в соединительной и костной ткани, к более трудному их растворению в дальнейшем и длительной стойкой ГУ, что негативно влияет на сердечно-сосудистую систему и почки [14, 19, 20].

Доза аллопуринола подбирается также с учетом клиренса креатинина. Наибольшее опасение при приеме аллопуринола у пациентов с нарушением функции почек вызывает возможность развития нежелательных кожных реакций (кожной сыпи, сопровождающейся, как правило, эозинофилией и системными проявлениями) или даже синдрома Стивенса—Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Кроме того, выявлено, что аллель Н^-В*5801 связан с повышенным риском развития нежелательных кожных реакций [21].

Еще одним уратснижающим препаратом является фебуксостат — селективный непуриновый ингибитор КО, производное 2-арилтиазола, который назначается при непереносимости аллопуринола или невозможности достижения целевых уровней сМК на фоне приема максимальных пере-

носимых доз аллопуринола. В результате селективного ингибирования фебуксоста-том окисленной и восстановленной форм КО снижается концентрация сМК. Препарат не приводит к образованию активных форм кислорода и за счет этого механизма уменьшает воспаление, которому способствует оксидативный стресс. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ин-гибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов. Препарат метаболизируется в печени, при этом почки не являются основным путем выведения, что позволяет использовать препарат для лечения пациентов с легкой или умеренной ХБП. Наличие аллергических реакций на аллопуринол в анамнезе не является противопоказанием для приема фебуксостата. Однако практически всегда необходима замена фебуксостата на алло-пуринол у пациентов с серьезной комор-бидной патологией сердечно-сосудистой системы (ишемической болезнью сердца или сердечной недостаточностью) [22].

Достижение и поддержание целевого уровня сМК необходимо для всех пациентов, получающих УСТ. Для пациентов с клинической ремиссией, получающих УСТ, например без обострения суставного синдрома в течение >1 года и без тофусов, возможно снижение дозы уратснижающего препарата или, в редких случаях, прекращение терапии. При неэффективности или невозможности проведения стандартной терапии следует рассматривать изменение стратегии УСТ — возможно применение урикозурических препаратов, которые рекомендуется применять отдельно от алло-пуринола и фебуксостата или в комбинации с ними у тех пациентов, у которых монотерапия ингибиторами КО не позволяет достичь целевого уровня сМК, несмотря на прием максимальной переносимой дозы, а также у пациентов с продолжающимися частыми обострениями артрита (>2 обострений в год) или с неразрешимыми подкожными тофусами.

Подагра

Препаратом выбора является пробене-цид (500 мг 1—2 раза в сутки с последующим титрованием дозы) (не зарегистрирован в РФ). Необходимо обеспечивать подщела-чивание мочи для пациентов, получающих урикозурическое лечение. Выбор аллопу-ринола или фебуксостата вместо пробене-цида особенно рекомендуется для пациентов с ХБП средней и тяжелой степени тяжести. Настоятельно рекомендуется вновь рассмотреть в качестве терапии первой линии пеглотиказу или назначать ее пациентам с подагрой, у которых лечение ингибиторами КО, урикозурическими и другими препаратами не было эффективным и у которых остаются частые обострения подагры (>2 обострений в год) или имеются неразрешимые подкожные тофусы.

Профилактическая терапия обострений у пациентов с подагрой

Профилактическую терапию обострений суставного синдрома при подагре следует проводить в первые 3—6 мес УСТ в комбинации с низкими дозами колхицина и/или НПВП или использовать предни-золон [3, 7]. В связи с данной экспертной рекомендацией нами было проведено наблюдательное рандомизированное неинтервенционное исследование, в которое было включено 143 пациента с установленным диагнозом подагры, обратившихся на амбулаторный прием в период с января по ноябрь 2019 г., с целью оценить эффективность 12-недельного курса УСТ препаратом Милурит (аллопуринол) на фоне профилактического приема НПВП мело-ксикама. На фоне лечения мелоксикамом 7,5 мг/сут более чем у 2/3 пациентов не отмечалось ухудшения суставного синдрома при увеличении дозы аллопуринола до 300 мг/сут. К концу 12-й недели терапии было достигнуто статистически значимое уменьшение выраженности как боли, так и признаков воспаления по клинико-лабора-торным данным, а также отмечалось улучшение подвижности пораженных суставов и повышение качества жизни пациентов.

Кроме того, достоверно различались скорость оседания эритроцитов и уровни сМК (р < 0,05), что свидетельствовало о положительном влиянии лечения на течение болезни. Трехмесячный курс комбинированной терапии не сопровождался значительными повышением артериального давления, изменениями клиренса креатинина в сыворотке крови. Отсутствовали нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Нежелательные кожные реакции в виде аллергической сыпи были отмечены у 1 больного, прерывания лечения не потребовалось. 90,9% пациентов оценили результат лечения как "очень хороший". Таким образом, полученные результаты 12-недельной УСТ препаратом Милурит (аллопуринол) на фоне профилактического приема НПВП мелоксикама подтверждают положительный лечебный эффект, благоприятную переносимость и достоверное снижение уровня сМК, и можно говорить о том, что у врачей появился новый, удобный и эффективный инструмент для контроля за течением подагрического артрита [23].

Заключение

Подагра — это распространенное хроническое воспалительное заболевание с частыми рецидивами и ранним присоединением полиморбидной патологии, приводящее к низкому качеству жизни и значительным затратам на медицинское обслуживание. Несмотря на наличие четких руководств и эффективных лекарственных средств, удовлетворительные результаты на фоне длительной терапии часто не достигаются. Причины этого многофакторные и включают в себя неадекватное обучение пациентов, несоблюдение режима приема уратснижающих препаратов, в том числе из-за учащения обострений подагры на фоне проведения терапии и беспокойства пациентов о ее побочных эффектах. Рекомендации по диагностике и лечению пациентов с подагрой различных профессиональных и национальных обществ посто-

-Лечебное дело 1.202214

янно пересматриваются и обновляются в свете развития медицинских знаний и технологий. В результате группового консенсуса экспертов многих стран, основанного на данных современных исследований и учитывающего предпочтения пациентов, разработаны алгоритмы лечения подагры. Больной подагрой должен быть полностью информирован о наличии эффективных методов лечения заболевания, особенностях ведения образа жизни, принципах терапии острого приступа артрита и элиминации кристаллов уратов путем сниже-

ния уровня сМК до целевого. Необходимы профилактический прием противовоспалительных препаратов на фоне проведения УСТ, а также достижение целевого уровня сМК для предотвращения возникновения приступов подагрического артрита и осложнений заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Management of Patients with Gout: Strict Adherence to National and International Guidelines V.V. Tsurko, M.A. Gromova, and O.A. Obukhova

According to numerous epidemiological studies, there has been a significant increase in the incidence of gout over the last decade. The strategy for managing patients with this disorder in clinical practice is constantly being reviewed and improved. Urate-lowering therapy should be given to all patients with frequent gout attacks, tophi, and radiological signs of joint damage. Allopurinol is the first-line drug, including patients with chronic kidney disease, with the initial dose of <100 mg/day followed by dose tapering to achieve target serum uric acid level of <6 mg/dL (<360 |imol/L), i.e., using a "treat to target" strategy. Urate-lowering therapy is strongly recommended to be combined with preventive anti-inflammatory therapy for at least 3—6 months. The purpose of the article is to address physicians of various specialties who make decisions about the treatment of gout with urate-lowering drugs with the need to achieve the target levels of serum uric acid, prevent new exacerbations of the articular syndrome, and complications of comorbidities.

Key words: gout, hyperuricemia, urate-lowering therapy, target uric acid level.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.