CC BY
53
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ | ЭРГОФЕРОН I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Лечение острых респираторных вирусных инфекций: современные тенденции
Рылова Н.В.
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, кафедры госпитальной педиатрии с курсом ПП
Рылова Наталья Викторовна - e-mail: rilovanv@mail.ru
В статье представлены современные отечественные и зарубежные исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности применения нового релиз-активного лекарственного препарата «Эргоферон» для лечения острых респираторных вирусных инфекций. Обсуждаются результаты доклинических и клинических исследований эффективности «Эргоферона» и его компонентов у взрослых, а также данные по изучению жидкой лекарственной формы препарата при острых респираторных вирусных инфекциях у детей.
Ключевые слова: острая респираторная вирусная инфекция, гамма-интерферон человека, гистамин, CD4, Эргоферон.
This article presents current domestic and international studies, performed to estimate the efficacy and safety of a new release-active drug Ergoferon for the treatment of acute respiratory viral infections. We discuss the results of preclinical and clinical studies of antiviral efficacy of Ergoferon and its components in adults, and data about liquid dosage form of the drug in acute respiratory viral infections in children.
Keywords: acute respiratory viral infection, human gamma interferon, histamine, CD4, Ergoferon.
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) -трудно контролируемые, широко распространенные заболевания, поражающие все возрастные группы. В среднем в течение года взрослый человек заболевает ОРВИ два-три раза, ребенок - от четырех до десяти раз. Возбудителями данной группы болезней могут быть респираторные вирусы, энтеро-, адено-, корона-, герпес-, метапневмови-русы и т.д. Полиэтиологичность (более 200) респиратор-но-вирусных инфекций создает значительные сложности в их лечении и профилактике.
Воспалительная реакция характеризует патогенез ОРВИ, определяет ее течение и прогноз. Еще в XIX веке И.И. Мечников считал, что воспаление - это приспособительная и выработанная в ходе эволюции реакция организма. Подчеркивая защитный характер воспаления, он также предполагал, что воспалительная реакция не есть еще приспособление, достигшее совершенства.
Возможность модуляции воспаления при ОРВИ, по
нашему мнению, создает предпосылки для повышения эффективности терапии данной группы заболеваний. В первой фазе патогенеза ОРВИ в ответ на репликацию вируса активируется ранний воспалительный ответ, представленный фагоцитозом, активацией системы комплемента, секрецией цитокинов, локальными сосудистыми реакциями, хемотаксисом нейтрофилов, моноцитов в очаг воспаления. Воспалительная реакция при ОРВИ влияет на врожденный и адаптивный иммунитет, что опосредуется С04+ Т-клетками памяти. Кроме того, роль сдерживания вирусной инфекции в первые дни после заражения принадлежит интерферонам (ИФН) и естественным киллерам, дефицит которых ассоциирован с тяжелыми и осложненными формами ОРВИ.
ОРВИ в раннем детском возрасте нередко сопровождается синдромом бронхиальной обструкции. Предполагается также, что вирусная инфекция может спровоцировать скрытые иммунологические дефекты и способство-
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ | ЭРГОФЕРОН I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
вать развитию атопических заболеваний. В настоящее время распространенность обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБ/1) и бронхиальной астмы (БА) на фоне ОРВИ растет. С вирусной инфекцией связано 95% обострений БА у дошкольников, 85% -у детей школьного возраста и 80% - у взрослых [1]. Пациенты с вирус-индуцированным обострением БА испытывают заметное нарастание симптомов болезни: снижение легочной функции, повышение бронхиальной реактивности, сопровождающееся усиленной репликацией вируса.
Одним из важнейших медиаторов аллергического воспаления является гистамин, к которому в настоящее время идентифицировано четыре типа рецепторов [2]. Взаимодействие гистаминас Н1-рецепторами стимулирует обструкцию верхних и нижних дыхательных путей, повышает проницаемость сосудов. Также гистамин влияет на многие иммунные процессы, включая регуляцию Т-лимфоцитов, антител и толерантности Т-лимфоцитов. Гистамин подавляет экспрессию ТИ1-цитокинов и повышает секрецию ТИг-цитокинов, опосредованно через Н2-рецепторы. Н4-рецепторы не так давно обнаружены в костном мозге и селезенке, в тонком и толстом кишечнике. Они экспрессируются на эозинофилах, нейтрофилах, тучных, дендритных и других иммунокомпетентных клетках [3, 4]. Эффекты активации Н4-рецептора свидетельствуют о важной роли в формировании иммунного ответа. Уровень экспрессии Н4-рецептора изменяется под воздействием воспалительных стимулов [5,6]. Антагонисты Н4-рецептора обладают противовоспалительным действием [7, 8]. Гистамин в зависимости от связывания с тем или иным рецептором способен проявлять диаметрально противоположные свойства. Воздействуя на Н2-рецепторы, он угнетает функции нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и лимфоцитов, выступая при этом как иммуносупрессивный и противовоспалительный модулятор [9]. Гипотеза о дуалистической роли гистамина делает молекулярное взаимодействие гистамина с его рецепторами крайне интересной мишенью для создания лекарственных средств [2].
Таким образом, можно говорить о значимой роли модуляции воспаления в патогенетической терапии ОРВИ. Чем выше активность воспалительной реакции, тем выше интенсивность цитокино- (интерфероно-, интерлейкино-) и антителообразования. Однако метаболиты, образующиеся при чрезмерной активности иммунологических реакций, могут привести к токсическому воздействию. Избыточное воспаление предрасполага-
ет к развитию тяжелых форм заболевания и осложнений.
Проблема терапии вирусных инфекций далека от окончательного решения, что обусловлено высокой изменчивостью антигенных свойств вирусов, развитием вторичного иммунодефицита и специфической направленностью большинства лекарственных препаратов. Значительная роль в противовирусной терапии принадлежит системе ИФН, имеющих универсальную способность подавлять репликацию многих вирусов. ИФН стимулируют восстановление нарушенного гомеостаза, оказывают иммуномодулирующее действие, ускоряют лизис инфицированных клеток. Однако применение чужеродных белков у пациентов с аллергическими заболеваниями может привести к сенсибилизации. Предпочтительнее использовать индукторы эндогенной продукции ИФН [10-12].
В последнее годы разработаны и широко используются препараты нового класса, содержащие антитела (АТ) в релиз-активной (Р-А) форме. Препараты данной группы произведены на основе аффинно очищенных антител, а релиз-активность - особый вид фармакологической активности, высвобождаемый из исходного вещества в процессе технологической обработки [13].
«Эргоферон» (РУ № ЛСР-007362/10-290710) - новый препарат, содержащий аффинно очищенные АТ к эндогенным регуляторам ИФН-у, гистамину и С04 в Р-А форме. Реализация эффектов «Эргоферона» происходит за счет нормализации функциональной активности и связывания эндогенных молекул ИФН-у, С04 и гистамина с рецепторами, а также функциональной активности клеток-продуцентов данных молекул [14, 15]. Благодаря воздействующим на механизмы инфекционно-воспалитель-ного процесса при ОРВИ активным компонентам «Эргоферон» обладает противовирусным, антигистаминным и противовоспалительным действием, что делает его перспективным для оптимизации терапии широкого спектра ОРВИ [14-17].
«Эргоферон» широко используется в клинической практике для лечения ОРВИ. Действие «Эргоферона» подтверждено многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями, результаты которых представлены и обсуждаются в публикациях ведущих ученых и специалистов практического здравоохранения [14-28]. Важно заметить, что исследования по оценке безопасности и эффективности «Эргоферона» были проведены в соответствии с действующими стандартами изучения лекарственных препаратов и принципами доказательной медицины.
Противовирусное действие «Эргоферона» реализует-
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ | ЭРГОФЕРОН I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ся за счет синергичного влияния на систему ИФН в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4 клеток. Профилактическая и лечебная эффективность входящих в состав «Эргоферона» Р-А AT к ИФН-у при ОРВИ была подтверждена в ходе многочисленных контролируемых рандомизированных клинических исследований препарата, проведенных в ведущих медицинских учреждениях РФ, атакже в странах дальнего и ближнего зарубежья [10,11,29,30]. Доказано, что Р-А AT к ИФН-у является эффективным средством лечения и профилактики ОРВИ также и у детей с отягощенным соматическим анамнезом, например, с БА и хорошо переносится детьми [31].
Установлено, что сочетание компонентов комплексного препарата «Эргоферон» сопровождается усилением противовирусной активности. Результаты экспериментальных исследований «Эргоферона», проведенных в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Imperial College London (Великобритания), доказывают, что препарат модифицирует естественную активность интерферона, обладает противовирусной активностью [15, 16,18, 19]. Так, например, на этапе доклинических исследований эффективность «Эргоферона» изучалась на экспериментальной in vitro модели респираторно-синцитиального вируса. Результаты проведенной работы доказали, что «Эргоферон» ингибирует репликацию этого вируса и достоверно (р<0,05 по сравнению с контролем) уменьшает вирусную нагрузку на клетки линии HeLa уже на вторые сутки после инфицирования [16,18,19].
Р-А AT к CD4 модифицируют активность CD4-рецептора, способствуют повышению функциональной активности CD4 лимфоцитов, оптимизируют соотношение CD4/CD8 и субпопуляционный состав иммунокомпе-тентных клеток. Воздействие Р-А AT к CD4 на функции CD4 лимфоцитов способствует развитию адекватного противовирусного иммунного ответа [14,15].
Р-А AT к гистамину модифицируют гистамин-зависимую активацию Н1-рецепторов и способствуют профилактике бронхообструктивного синдрома, уменьшают проницаемость капилляров. Эффект опосредован влиянием на тучные клетки - Р-А AT к гистамину уменьшают развитие анафилактической реакции и степень дегра-нуляции тучных клеток. Доклинические и клинические исследования показывают, что Р-А AT к гистамину являются эффективным средством лечения аллергических заболеваний и способны эффективно устранять аллергические и воспалительные реакции [2]. В экспериментальных исследованиях показано, что Р-А AT к гистамину, входящие
в состав «Эргоферона», характеризуются противоаллергическим, противовоспалительным, спазмолитическим и противокашлевым действием. Так, например, установлено, что в сравнительном исследовании с «Телфастом» Р-А AT к гистамину достоверно снижали отек, вызванный гистамином (рисунок 1) [20]. А на стандартных моделях воспалительной реакции, вызванной введением гистамина, брадикинина, серотонина, показано, что Р-А AT к гистамину оказывают противовоспалительное действие и предотвращают развитие отека in vivo и торможение развития сокращения гладких мышц трахеи in vitro, вызванного любым из перечисленных выше медиаторов воспаления [20,21].
0 5 10 15 20 25 * - достоверные различия с контролем, р<0,05.
Рисунок 1 - Влияние Р-А АТ к гистамину на величину отёка, вызванного гистамином
Противовоспалительная активность Р-А АТ к гистамину в составе «Эргоферона» дополняется результатами влияния Р-А АТ к ИНФ-у и к СР4 на цитокиновую сеть и регуляцию баланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов [14, 15]. Иллюстрацией противовоспалительного действия «Эргоферона» могут служить данные доклинического изучения его противовоспалительной активности на модели каррагенинового отека, которые свидетельствуют о том, что при курсовом использовании он достоверно (р<0,05) способствует снижению массы и прироста экссудативного отека и обладает выраженной антиэкссудативной активностью, сравнимой с эффективностью референс-препарата - «Индометацина» (рису-нок2)[22].
Полученные при экспериментальном изучении эффективности и безопасности «Эргоферона» результаты неоднократно подтверждены и в ходе клинических исследований. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, которое проводилось в восьми медицинских центрах РФ, оцени-
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ | ЭРГОФЕРОН I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
96 угнетения отека ✓ 70
60 50 40
20 10
Индометацин Эргоферон Контроль
* - достоверные различия с контролем, р<0,05.
Рисунок 2 - Противовоспалительная активность «Эргоферона» на модели каррагенинового отека
валась эффективность и безопасность препарата «Эргоферон» в комплексной терапии ОРВИ у взрослых пациентов [23]. Установлено, что использование «Эргоферона» по сравнению с плацебо статистически значимо способствует противовирусной защите, сокращает длительность и выраженность лихорадки, обеспечивает более быстрое купирование основных симптомов ОРВИ.
В 2011 г. В.К. Веревщиков и соавторы провели рандомизированное сравнительное исследование применения «Эргоферона» у пациентов старше 18 лет в комплексной терапии ОРВИ. Результаты данной работы свидетельствуют, что «Эргоферон» достоверно сокращает выраженность и длительность лихорадки, катаральных симптомов, а также уменьшает риск развития осложнений. Авторами также установлено, что на фоне приема «Эргоферона» у пациентов с ОРВИ происходит снижение уровня гистамина в сыворотке крови на 26,4% (до уровня референсных значений здорового человека) по сравнению с группой пациентов, не получавших препарат [17].
Эффективность и безопасность применения «Эргоферона» у пациентов с БА и ХОБ/1 на фоне ОРВИ изучалась в исследовании, проведенном Н.П. Княжеской в 2012 году на базе аллергологического отделения городской клинической больницы № 57 г. Москвы [24]. В исследование были включены 66 госпитализированных пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких, в возрасте от 19 до 75 лет с симптомами ОРВИ. У пациентов группы «Эргоферона» катаральные симптомы и интоксикация купировались на 1-2 сутки. Применение препарата не сопровождалось аллергическими реакциями и другими побочными эффектами, что особенно важно для данной группы пациентов.
Проведено многоцентровое клиническое рандомизированное исследование «Эргоферона» (в сравнении с«Осельтамивиром») в терапии гриппа. Пациенты наблюдались в течение семи суток. Основным критерием оценки эффективности был показатель нормализации температуры тела. Лихорадка в группе «Эргоферона» продолжалась 2,3±1,2 суток, в группе «Осельтамивира», соответственно, - 2,6+1,3 суток. Выраженность общесоматических симптомов значительно снизилась на третьи сутки лечения в обеих группах. Эффективность применения «Эргоферона» сопоставима с Осельтамивиром. Нежелательных явлений в течение исследования выявлено не было [25].
Сравнительное исследование применения «Эргоферона» и «Умифеновира» при ОРВИ выполнено на 108 пациентах, находившихся в инфекционном отделении стационара. В ходе изучения выделено три группы: в I и II группах пациенты получали соответственно «Умифено-вир» и «Эргоферон», а пациенты III группы не получали противовирусную и иммуномодулирующую терапию. Сравнивались продолжительность основных симптомов ОРВИ, адаптационные реакции организма. Оценка применения «Умифеновира» и «Эргоферона» для лечения ОРВИ показала, что, по сравнению с III группой, данные препараты эффективно купируют основные симптомы заболевания: укорачивают лихорадочный период на 1,3-1,5 дня, уменьшают длительность синдрома интоксикации и катаральные явления на 1,5-2,0 дня, снижают частоту осложнений, характеризуются хорошей переносимостью [26].
Эффективность и безопасность «Эргоферона» продемонстрирована в комплексной терапии внебольнич-ной пневмонии входе рандомизированного исследования с участием 132 пациентов старше 18 лет. Дополнение «Эргофероном» стандартной терапии пневмонии, осложнившей течение ОРВИ, достоверно (р<0,05) сокращало продолжительность основных симптомов заболевания в 1,5 раза и антибактериальной терапии на 2,2 дня, уменьшало сроки стационарного лечения. Безопасность препарата в данном исследовании подтверждена отсутствием нежелательных явлений и неблагоприятного действия налабораторные показатели на фоне терапии [27].
«Эргоферон» за весь период применения в клинической практике - более четырех лет - доказал высокий профиль безопасности и эффективности в терапии ОРВИ. В 2014 г. опубликованы промежуточные результаты рандомизированного многоцентрового двойного слепого пла-цебо-контролируемого клинического исследования новой
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ | ЭРГОФЕРОН | КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
жидкой лекарственной формы «Эргоферона» у детей. В целом эффективность лечения «Эргофероном» была существенно выше, чем плацебо-терапия (р<0,0001). Результаты исследования доказали эффективность препарата в отношении лихорадочного и общеинтоксикационного синдромов. Его назначение сопровождалось уменьшением частоты приемажаропонижающихсредств. Быстрый эффект препарата помогал пациентам выздоравливать в более короткие сроки, а также снижал тяжесть течения ОРВИ [28].
Многочисленные рандомизированные клинические сравнительные и плацебо-контролируемые исследования, выполненные в соответствии с требованиями добросовестной клинической практики (GCP) и принципами доказательной медицины, позволяют сделать вывод, что «Эргоферон» имеет новый, комбинированный механизм действия. Комбинация Р-А АТ обосновывает использование препарата как универсального противовирусного средства вне зависимости от этиологии ОРВИ, а присутствие антигистаминной и противовоспалительной активности обеспечивает возможность применения «Эргоферона» в качестве патогенетического средства терапии вирусной инфекции, в том числе и при атопических заболеваниях у пациентов. Во всех клинических испытаниях «Эргоферона» как у взрослых, так и у детей подтвержден высокий профиль его безопасности.
Таким образом, в экспериментальных и клинических исследованиях подтверждены противовирусные, противовоспалительные и антигистаминные свойства «Эргоферона». «Эргоферон» имеет доказанную терапевтическую эффективность и значимые преимущества для практического использования, поскольку применение противовирусного препарата с комбинированным механизмом действия патогенетически и клинически оправдано и востребовано в условиях амбулаторной и стационарной терапии ОРВИ каку взрослых, так и у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции II Иммунология. -2000.-№1.-С.61-64.
2. Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме II Детские инфекции. - 2014. - №1. - С. 40-43.
3. Leite-de-Moraes М.С., Diem S., Michel M.L., et al. Cutting edge: histamine receptor H4 activation positively regulates in vivo IL-4 and IFN-gamma production by invariant
NKTcells// J. Immunol. - 2009. - Vol. 182 (3). - P. 1233-1236.
4. Buckland K.F., Williams T.J., Conroy D.M. Histamine induces cytoskeletal changes in human eosinophils via the H4 receptor //Br. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 40. - P. 1117-1127.
5. Coge F., Guenin S.P., Rique H. et al. Structure and expression of the human Histamine H4-Receptor gene II Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol. 284. - P. 301-309.
6. Morse K.L., Behan J., Laz T.M., et al. Cloning and characterization of a novel human histamine receptor II J. Pharmacol. Exp. Ther. -2001. -Vol. 296. - P. 1058-1066.
7. Takeshita K., Sakai K., Bacon K.B., Gantner F. Critical Role of Histamine H4 Receptor in Leukotriene B4 Production and Mast Cell-Dependent Neutrophil Recruitment Induced by Zymosan in Vivo //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 307 (3).-P. 1072-1078.
8. Thurmond R.L., Desai P.J., Dunford P.J., et al. A potent and selective histamine H4 receptor antagonist with antiinflammatory properties II J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. -Vol. 309.-P. 404-413.
9. Elizondo G., Ostrosky-Wegman P. Effects of metronidazole and its metabolites on histamine immunosuppression activity// Life Sci. -1996. - Vol. 59 (4). - P. 285-297.
10. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков. -СПб., 2003.-181 с.
11. Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Дриневский В.П. и др. Анаферон детский - новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей. Методическое пособие. - СПб.; М., 2003. - 23 с.
12. Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / Под ред. О.И. Киселева. - СПб., 2004.- 96 с.
13. Эпштейн О.И. Релиз-активность - от феномена до создания новых лекарственных средств II Бюл. экспер. биол. и мед. - 2012. - № 7. - С. 62-67.
14. Павлова Е.Б. Эффективная стратегия лечения ОРВИ: противовоспалительное действие нового противовирусного препарата II Internal Medicine. Clinical Sleep Medicine (Доктор.Ру). - №9(97). - 2014. - C.20-24.
15. Дмитриев A.H. Релиз-активные лекарственные препараты - новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) II Практическая медицина. - 2014. - 7(83). - С.14-20.
16. Сидорова Л.Д., Бабанов С.А. Клиническая фармакология современного противовирусного препара-
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ | ЭРГОФЕРОН I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
та «Эргоферон» и его место в лечении острых респира-торно-вирусных инфекций и гриппа II Справочник поликлинического врача. - 2013 - № 12. - С.38-41.
17. Веревщиков В.К., Борзунов В.М., Шемякина Е.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона II Антибиотики и химиотерапия. - 2011. - Т.56, №9-10. - С.23-26.
18. Шиловский И.П., Корнилаева Г.В., Хаитов М.Р Новые возможности в терапии респираторно-синци-тиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата «Эргоферон» II Иммунология. -2012. - Т. 33.-№3.-С. 144-148.
19. Хаитов М.Р, Кареткина Г.Н. Респираторно-вирусные инфекции: проблемы и решения II Участковый терапевт.-2014,-№2.-С.9.
20. Агафонов В.И., Вельский Ю.П., Дугина Ю.Л. и др. Экспериментальное исследование механизмов действия прогистама II Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2005. - С. 630-631.
21. Зак М.С. Противокашлевая активность сверхмалых доз к брадикинину, гистамину и серотонину: Автореф. дисс....к.м.н.-М., 2003.-31 с.
22. Крылова С.Г., Зуева Е.П., Гурьянова H.H. и др. Экспериментальное изучение противовоспалительной активности препарата «Эргоферон» на модели карраге-нинового отека лапы у крыс II Матер. XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2014.-С.271.
23. Костинов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и ОРВИ II Инф. болезни. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 29-34.
24. Княжеская Н.П., Баранова И.А., Фабрика М.П., Белевский A.C. Новые возможности лечения и профилак-
тики ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких II Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2012. - №3(46). - С.37-40.
25. Аверьянов A.B., Бабкин А.П., Барт Б.Я. и др. «Эргоферон» и «Осельтамивир в лечении гриппа - результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования //Антиб. и химиотер. - 2012. -Т. 57, №7-8.-С. 23-30.
26. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Андронова Н.В., Тихонова Ю.С. Эффективность применения «Эргоферона» для лечения острых респираторных вирусных инфекций II Практ. медицина. - 2014. - № 1 (77). - С. 179-184.
27. Шестакова Н.В., Загоскина Н.В., Самойленко Е.В. и др. Эффективность и безопасность применения «Эргоферона» в комплексной терапии внебольничных пневмоний //Доктор.ру. - 2012. - №8(76). - С.44-47.
28. Геппе H.A., Кондюрина Е.Г., Галустян А.Н. и др. Жидкая лекарственная форма эргоферона - эффективное и безопасное средство лечения острых респираторных инфекций у детей. Промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования II Антиб. и химиотер. - 2014. - 59(5-6). - С.6-14.
29. Крамарев С.А., Костинская Н.Е. Место «Анафе-рона детского» в рациональной фармакотерапии острых респираторных вирусных инфекций у детей II Соврем, педиатрия. - 2005. - №4(9). - С. 151-154.
30. Кулигина Ю. Детский анаферон -10 лет успеха. II Мед. вестник. -2013. - №13-14(626-627). -С.16.
31. Малахов А.Б., Елкина Т.Н., Ревякина В.А. Современные аспекты профилактики респираторных инфекций у детей с атопией II Лечащий врач. - 2007. - № 7. - С. 1-3.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
Рылова Наталья Викторовна-доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсом ПП ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», тел. +79173973393, e-mail: rilovanv@mail.ru.
