CC BY
292
УДК 616.9-08:615.036.1
А.н. Дмитриев
Уральский государственный медицинский университет, 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д. 189
Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы)
Дмитриев Анатолий Ииколаевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней и эндокринологии, тел. +7-932-616-22-20, e-mail: [email protected]
В обзоре литературы представлены теоретические основы и технологические особенности создания релиз-активных форм лекарственных препаратов - нового класса фармакологических средств, разработанных и производимых ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) для профилактики и лечения многофакторных заболеваний и острых респираторных вирусных инфекций. В настоящий обзор включена информация об особенностях, преимуществах и привлекательных для современной медицины свойствах препаратов на основе релиз-активных антител, базирующаяся на результатах более 50 доклинических и клинических исследований, опубликованных в русско- и англоязычных источниках. На примере лекарственного препарата Эргоферон, созданного на основе релиз-активных антител к ИФН-гамма, гистамину, CD4, детально рассмотрены особенности механизма действия, результаты экспериментального и клинического изучения эффективности и безопасности в лечении широкого спектра острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп.
Ключевые слова: релиз-активность, релиз-активные лекарственные препараты, Эргоферон, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), лечение.
A.N. DMITRIYEV
Ural State Medical University, 189 Volgogradskaya St., Ekaterinburg, Russian Federation, 620102
Release-active medicines - a new direction for treatment of acute respiratory viral infections (literature review)
Dmitriyev A.N. — D. Med. Sc., Professor of Department of Internal Diseases and Endocrinology, tel. +7-932-616-22-20, e-mail: [email protected]
The theoretical fundamentals and technological features of creating the release-active medicine forms are presented in the review. The release-active medicine form is a new class of pharmacological agents, created and manufactured by SPC «Materia Medica Holding» (Russia) for the prevention and treatment of multifactor diseases and acute respiratory viral infections. This review includes information about the features, advantages and beneficial properties of these drugs, based on the results of more than 50 laboratory and clinical studies published in Russian and English. On the example of Ergoferon, based on release-active antibodies to human interferon-Y, CD4 and histamine, we consider the peculiar properties of their action, and present results of experimental and clinical study of their effectiveness and safety in treatment of a wide spectrum of viral infections, including influenza.
Key words: release-active antibodies, release-active drugs, Ergoferon, acute respiratory viral infection (ARVI), antiviral therapy.
Успехи фармакологии последних десятилетий, связанные с использованием высоких технологий (генная терапия, рекомбинантные технологии и др.), повысили результативность лечения ряда заболеваний, однако радикально не решили проблему эффективности и безопасности лекарственных средств. Последнее определяет актуальность поис-
ка принципиально новых подходов и создания на этой основе оригинальных лекарственных препаратов. Одним из таких подходов, активно и всесторонне обсуждающихся в последние годы, является использование малых и сверхмалых доз [1-6] и релиз-активных (от англ. «release» — высвобождение) форм препаратов [7-9].
рДиТимикровнАятЕрАпиЛ
инфекционные вол
История изучения фармакотерапевтических эффектов малых доз лекарственных средств насчитывает не одно десятилетие — от Н.П. Кравкова (1924) [10] до А.М. Кузина (1997) [11], однако результаты этих изысканий не оправдали ожиданий не только клиницистов, но и фармакологов. Причиной тому могли быть ограниченные исследовательские возможности прежних лет. В то же время логические посылки и альтернативная гомеопатии идеология инициировали углубление данного направления научных исследований. Их итогом явилось изучение терапевтического действия сверхмалых доз на клеточном уровне [12], а позже — обоснование новой технологии производства и эффективности релиз-активных форм препаратов [7-9]. Неоценимым теоретическим и практическим вкладом авторов в разрабатываемую проблему явилось обоснование и доказательство того, что фармакологической активностью обладают высокоразбавленные растворы лишь тех лекарственных средств, технология производства которых сочетает последовательное многократное разведение исходного раствора лекарственного средства с его внешней обработкой (механическим воздействием, включая ультразвук, электромагнитное поле). Ранее было показано, что их формы, не подвергавшиеся специальной технологической обработке, включая механическое воздействие, фармакологической активностью не обладают [12, 13]. Многократное разведение в сочетании с особой технологической обработкой приводит к появлению (высвобождению) в сверхразведениях исходного вещества специфической активности, названной исследователями релиз-активностью. Наличие релиз-активности у различных эндогенных регуляторов (биологически активных веществ) в сверхвысоких разведениях доказано методами иммуноферментного анализа, двухмерной спектроскопии на фоне ЯМР-исследования [8, 9]. Релиз-активность ассоциирована с исходным веществом, но не зависит от его содержания в сверх-разбавленных растворах и не является его дозой, т.к. понятие «доза» подразумевает часть вещества, воспроизводящего его базовые свойства [8]. В серии исследований установлена зависимость эффектов релиз-активных антител от условий технологической обработки и, прежде всего, степени разведения релиз-активной формы, объема разведений, используемых в эксперименте, а в условиях клинической апробации — от количества таблеток и частоты приема релиз-активного препарата. Таким образом, специфическая дозозависимость релиз-активных препаратов подчеркивает их материальность и дискретность носителя релиз-активности [9].
В целом феномен релиз-активности может быть представлен в следующем резюмирующем виде (рис. 1).
Предполагается, что биологические и физико-химические свойства в растворах релиз-активных лекарственных препаратов сохраняются за счет сложных термодинамических процессов, приводящих к специфическим структурным, конформационным изменениям носителя [6, 8, 9]. Крайне важно, что эффекты подвергнутого специальной технологической обработке лекарственного средства в сверхвысоких разведениях качественно идентичны эффектам этого же средства в терапевтических дозах [7], но в редуцированном [2, 14] и/или модифицированном виде [7-9, 15-17]. Технология производства не только сохраняет в сверхразбавленных
Рисунок 1.
Феномен релиз-активности: механизм
растворах биологическую активность, но и придает препаратам особые групповые свойства, характеризующиеся модифицирующим феноменом релиз-активных лекарственных препаратов. Благодаря непосредственному воздействию на конформаци-онные характеристики молекул-мишеней, релиз-активные лекарственные формы способны оказывать модифицирующее действие на базовые физико-химические и биологические свойства исходного вещества и структурно близких ему молекул, в том числе посредством модуляции активности соответствующих рецепторов и влияния на лиганд-рецеп-торные взаимодействия [8, 9].
Не меньшей заслугой разработчиков нового фар-макотерапевтического направления явилось прикладное осмысление единства трех искусственно разделенных регуляторных систем организма: иммунной, эндокринной и нервной, объединенных в организме в одно целое общими регуляторными факторами пептидной и иной природы, общими рецепторными молекулами, сигнальными путями и клеточными элементами [18, 19], и сформулированной И.П. Ашмариным концепции участия ау-тоантител в регуляции физиологических функций организма в качестве молекул, регулирующих постоянство клеточного состава организма [20-22].
Известно, что увеличение уровня аутоантител не всегда сопровождается развитием нарушений функций организма [18, 20, 22, 23]. «Базовая» активность иммунной системы связана не столько с поиском и уничтожением чужеродных микробных факторов, сколько с устранением или блокированием потенциально вредных для гомеостаза факторов, в первую очередь, эндогенной (например, аутоиммунной) природы [23]. Продукция аутоантител различной специфичности регулируется по принципу отрицательной обратной связи содержанием соответствующих антигенов. В результате формируется индивидуальный набор антител (АТ), содержащихся в крови — своеобразный «образ» иммунитета, названный А.Б. Полетаевым «иммункулус» [25, 26]. Благодаря этому иммунная система может осуществлять регуляторные функции в отношении клеточной пролиферации и других генетически детерминированных функций собственных клеток путем создания специфических аутоантител к биологически активным соединениям организма [24, 25]. К настоящему времени получены и охарактеризо-
1ИНФЕЩИ0ННЫ Е Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
ваны в эксперименте специфические АТ к ядерным и рецепторным антигенам эндокриноцитов и других клеток, способные направленно влиять на их рост и секрецию, изменяя экспрессию определенных генов. Также доказано их проникновение в ядра живых клеток-мишеней in vivo. Предполагается, что биологически активные соединения и их ядерные и мембранные рецепторы (вместе с аутоантителами к ним) входят в единую систему идиотип-антиидио-типических взаимодействий, обеспечивающих пре-цизионно скоординированную реализацию генетических программ в разных клетках организма [27].
В отличие от аутоантител к белковым или иным по природе мембранным и внутриклеточным компонентам клеток, регуляторная роль аутоантител к растворимым биологически активным соединениям менее изучена. Предполагается, что АТ к эндогенным биологически активным соединениям могут как связывать и снижать количество соответствующих биологически активных соединений, так и повышать их количество и выраженность влияний [28, 29]. Феномен усиления выраженности соответствующих регуляторных процессов может быть объяснен компенсаторным повышением синтеза и обмена соответствующих регуляторных факторов (при их изначальном снижении при действии аутоантител), а также сенситизацией соответствующих рецепторов органа-мишени и модификацией лиганд-рецеп-торного взаимодействия [16].
Таким образом, теоретическим обоснованием нового направления явились доказательства участия АТ в многофакторной регуляции естественных функций [20], транспорте эндогенных регуляторных пептидов к мембранным рецепторам и предохранении их от преждевременного протеолиза [30], «стабилизирующем» действии естественных АТ на ряд известных регулярных молекул [20, 31], низко- и высокомолекулярных веществ, внутриядерных структур и клеточных мембран [32-35]. А также свидетельства специфической модификации сверхвысокими разведениями релиз-активных АТ функциональной активности тех аутоантител, к которым они были получены, т.е. о своеобразной «регуляции регулятора» [36]. Многочисленными исследованиями показано, что релиз-активные формы АТ к эндогенным регуляторам (гормоны, цитокины, мембранные белки и др.) не блокируют активность молекул, к которым они получены, а модулируют и воспроизводят их специфические эффекты [7-9, 17, 32, 36].
Описанные теоретические предпосылки были положены в основу создания нового класса фармако-терапевтических препаратов, производимых ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) — аф-финно очищенных релиз-активных (РА) АТ к различным биологически активным субстанциям организма. Релиз-активные препараты предназначены для лечения и профилактики хронических неинфекционных, многофакторных, заболеваний и инфекций, включая острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Данный класс препаратов включает как монопрепараты, например, Тенотен, Тено-тен детский (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100), Анаферон и Анаферон детский (РА АТ к Y-интерферону (ИФН), Импаза (РА АТ а к эндотели-альной NO-синтазе), Артрофоон (РА АТ к ФНО-а), Афала — (РА АТ к простат-специфическому антигену), Диетресса — (РА АТ к каннабиноидным рецепторам 1 типа), так и комбинированные лекарственные препараты — Эргоферон (РА АТ к ифн-y,
СD4, гистамину), Колофорт (РА АТ к ФНО-а, мозгоспецифическому белку S-100 и гистамину), Бри-зантин (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100 и каннабиноидным рецепторам 1 типа), Диваза (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100 и эндотели-альной 1Ю-синтазе).
Найденные в открытом доступе опубликованные данные по экспериментальному и клиническому изучению эффективности и безопасности релиз-активных лекарственных препаратов позволяют сделать вывод — многочисленными рандомизированными клиническими сравнительными и плацебо-контролируемыми исследованиями, выполненными в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики ^СР) и принципами доказательной медицины показано, что относительно недавно появившиеся на отечественном фармацевтическом рынке релиз-активные лекарственные препараты обладают не только доказанной терапевтической эффективностью (классы доказательности от А до С), но и очевидными преимуществами и привлекательными для современной практической медицины свойствами. Среди них наиболее значимыми с клинической точки зрения представляются следующие:
1. Отсутствие токсичности, формирования толерантности, привыкания и пристрастия.
2. Высокая эффективность, сравнимая с фармакологическими «эталонными» препаратами (озельта-мивир, интерфероны, диазепам и др.).
3. Удобное пероральное применение.
4. Оптимальное соотношение высокой терапевтической эффективности с безопасностью применения в клинической практике.
5. Хорошие фармакоэкономические показатели.
6. Возможность длительного применения с профилактической целью и для лечения хронических заболеваний.
7. Возможность безопасного применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями как для монотерапии, так и в комплексном лечении.
8. Возможность безопасного применения в педиатрической практике.
Наглядной иллюстрацией описанных преимуществ могут служить, например, результаты ряда отечественных и зарубежных экспериментальных и клинических исследований, доказывающих противовирусную полипотентность, эффективность и безопасность терапии препаратом Эргоферон.
Эргоферон — новый комбинированный препарат, содержащий релиз-активные аффинно очищенные АТ к ИФН^ человека (РА АТ к ИФН^), гистамину (РА АТ к гистамину) и CD4 (РА АТ к CD4), которые наносятся на лактозу в виде смеси трех активных водно-спиртовых разведений субстанции, разведенной соответственно в 10012, 10030, 10050 раз. Фармакологической мишенью Эргоферона являются реакции лиганд-рецепторного взаимодействия ИФН^, СD4 и гистамина с их рецепторами на клетках-эффекторах [9]. Эффективность Эргоферона в отношении широкого спектра острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп, достигается благодаря сочетанию противовирусного, противовоспалительного и антигистаминного действий [37-40].
Компоненты, входящие в препарат — релиз-активные антитела к важнейшим факторам иммунитета — ИФН^ и СD4 — и медиатору воспаления гистамину, обладают единым механизмом действия — нормализуют функциональную активность и связы-
РЯНТИМИКРОБНАЯТЕРАПИ^
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛ
вание эндогенных молекул (ИФН^, CD4 и гистами-на) с рецепторами, а также функциональную активность клеток-продуцентов этих молекул [37].
Экспериментальные исследования эффективности и безопасности препарата и его компонентов проводились в таких ведущих научных центрах, как Институт иммунологии, НИИ гриппа, Центр по интерферону и цитокинам НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, а также в целом ряде исследовательских центров в нашей стране и за рубежом — специализированных биотехнологических центрах и научно-исследовательских лабораториях США, Франции, Бельгии, Нидерландов, Великобритании [8, 9, 38-40].
Иммунологические исследования доказали, что РА АТ к ИФН^ оказывают влияние на выработку ИФН^, ИФН-а/р, а также сопряженных с ними ин-терлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие иФн [37, 41]. Результатом является увеличение на 50% количества ИФН, связавшегося с рецепторами на клетках-мишенях и увеличение скорости и силы действия ИФН в организме, что обусловливает эффективную противовирусную защиту и снижает выраженность воспаления [8]. Также РА АТ к ИФН^ способствуют активации фагоцитоза и 1Ж-клеток, восстановлению баланса Т1п1/Т1п2 активностей иммунного ответа и В-лимфоцитов с повышением продукции защитных антител — IgG и 1дА, в том числе секреторного sIgА, который усиливает местный иммунитет; способствуют торможению выработки аллергических антител — 1дЕ [8, 37, 42, 43].
Вирусологические исследования РА АТ к ИФН^ показали, что они обладают активностью в отношении широкого спектра вирусов, подавляют размножение всех видов вирусов гриппа (в том числе «свиного» А/Н1Ы1). А также высоко активны в отношении различных возбудителей ОРВИ (аденовирусов, риновирусов, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа и др.), в том числе вирусов, поражающих и желудочно-кишечный тракт (коронавирусы, калицивирусы, ротавирусы и др.), обладают противогерпетической активностью (вирусы простого герпеса I и II типа, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, вирус Эпштейна — Барр) [37]. Показано, что применение РА АТ к ИФН^ у зараженных LD50 вируса гриппа А(Н1Ы1)2009 лабораторных животных приводило к подавлению репликации вируса в легочной ткани (снижению титра вируса гриппа), увеличению продолжительности жизни и снижению летальности. Противовирусная активность РА АТ к ИФН^ в отношении пандемического вируса гриппа А(Н1Ы1)2009 была сопоставима с Озельтамивиром. Экспериментальные исследования на модели гриппа А (А/Н3Ы8 и 2 штамма А/Н1Ы1), проведенные в компании APcis S. А. (Франция) в сотрудничестве с Институтом Па-стера (Франция), также показали противовирусную эффективность РА АТ к ИФН^, сопоставимую с эффективностью Озельтамивира [44, 45].
Второй компонент Эргоферона — РА АТ к CD4, который регулирует активность CD4-рецептора, представленного на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, играющих ключевую роль в противовирусном иммунном ответе. В эксперименте показано, что модулирующее влияние РА АТ к CD4 на CD4-клетки системы иммунитета сопровождается повышением их функциональной активности, нормализацией соотношения CD4/CD8 и
субпопуляционного состава (СD3, CD4, CD8, CD16, CD20), усилением противовирусной эффективности РА АТ к ИФН^, как компонента Эргоферона, формированием адекватного противовирусного ответа [37]. Известно, что различные факторы могут оказывать негативное воздействие на презентацию вирусного антигена CD4-клетками, что в итоге, снижает эффективность противовирусного ответа. Модулирующее влияние Ра АТ к CD4 на функциональную активность CD4-клеток, обеспечивая «полноценную» презентацию антигена, эффективно противодействует вирулентной гриппозной инфекции, начиная с самых ранних этапов ее развития. Кроме того, повышая функциональную активность CD4+ Т-лимфоцитов, РА АТ к CD4 препятствуют репликации вируса и способствуют высокой скорости его клиренса [43].
Таким образом, совместное применение двух компонентов Эргоферона (РА АТ к ИФН^ + РА АТ к CD4) и их воздействие на систему интерферонов в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4 клеток обеспечивает синергию в реализации противовирусных эффектов — приводит к подавлению репликации вируса и формированию адекватного противовирусного ответа, что практически реализуется в быстром купировании лихорадки — основного клинического маркера виремии при гриппе, а также других клинических симптомов. Также в ходе клинических исследований были подтверждены и описанные иммунотроп-ные свойства Эргоферона [46].
Противовирусная и противовоспалительная эффективность РА АТ к ИФН^ и РА АТ к CD4 дополняется влиянием третьего компонента Эргоферона — РА АТ к гистамину — на гистамин-опосредованные механизмы инфекционного воспаления (Н1, Н2, Н4 опосредованные эффекты гистамина), что проявляется в активном разрешении респираторных симптомов вирусной инфекции. Так, например, в 2014 году при исследовании влияния Эргоферона на гистамин-индуцированное сокращение ткани легкого в компании ЕигоАпБ Panlabs, 1пс (США) было показано, что Эргоферон регулирует гистамин-за-висимую активность Н1-рецепторов [39]. Клинически данное действие проявляется сокращением длительности и выраженности воспалительных изменений слизистых оболочек респираторного тракта, ринореи, заложенности носа, кашля и чихания. В серии экспериментальных исследований также доказано, что РА АТ к гистамину влияют на инфек-ционно-воспалительный процесс в респираторном тракте, оказывая противоаллергическое, противовоспалительное, спазмолитическое и противокаш-левое действие. РА АТ к гистамину способствуют уменьшению сосудистой проницаемости, подавляют высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, продукцию лейкотриенов, синтез молекул адгезии, снижают хемотаксис эозинофилов и агрегацию тромбоцитов [39].
Особый интерес среди многочисленных и разносторонних экспериментальных исследований Эрго-ферона представляет изучение его противовирусной активности при респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции. Известно, что РСВ вызывает тяжелые поражения нижних дыхательных путей в детском, особенно младенческом, возрасте. Однако результаты исследований последних лет позволили изменить взгляд на РСВ-инфекцию как сравнительно безопасную для взрослого населения. В опубликованных результатах исследований,
_ИНФЕКЦИОННЫ Е Б ОЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
проведенных за рубежом, в частности McClure D.L. et al., 2014; Seo Y.B. et al., 2014, оказалось, что РСВ-инфекция может быть причиной развития тяжелой пневмонии, поражения ЦНС и различных патологических состояний и у взрослых, в т.ч. и при внутрибольничном инфицировании. У пожилых и старых пациентов РСВ-инфекция не только тяжело протекает, но и сопровождается значительной летальностью.
Противовирусная активность Эргоферона оценивалась в лабораторных условиях на экспериментальной модели инфицирования РСВ клеток линии HeLa in vitro. Результаты проведенного исследования показали протективное действие Эргоферона на клетки in vitro при инфицировании их различными инфекционными дозами РСВ. В исследовании продемонстрировано, что Эргоферон ингибирует репликацию РСВ, статистически значимо снижая вирусную нагрузку на клетки линии HeLa [47]. Полученные экспериментальные данные нашли подтверждение и в ходе клинических исследований, например, при исследовании такого компонента Эргоферона, как РА АТ к ифн-y [48].
Экспериментально доказанная эффективность Эргоферона и его компонентов при гриппе и ОРВИ, а также безопасность нового противовирусного препарата были продемонстрированы в ходе ряда клинических исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины [49-51]. Так, например, в 2011-2012 гг. проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности Эргофе-рона и Озельтамивира в лечении гриппа. В данном исследовании показано, что клиническая эффективность Эргоферона, который купировал основные респираторные и интоксикационные симптомы гриппа на третьи сутки лечения, сопоставима с эффективностью Озельтамивира в лечении гриппа [49]. Опубликованы и результаты сравнительного изучения эффективности Эргоферона и Умифено-вира при ОРВИ, продемонстрировавшие сопоставимость действия Эргоферона с препаратом сравнения [52]. Высокая эффективность и безопасность Эргоферона была показана и в клиническом исследовании у больных аллергологического профиля, находящихся в стационаре по поводу обострения хронических заболеваний легких на фоне ОРВИ [53], в комплексной терапии внебольничных пневмоний [54]. Изучена клиническая эффективность и безопасность Эргоферона при ОРВИ и у пожилых пациентов [55].
Наиболее интересными представляются результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-кон-тролируемого рандомизированного клинического исследования, которое проводили в параллельных группах у взрослых пациентов в 8 медицинских центрах РФ — Федеральном научно-клиническом центре специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА, Воронежской ГМА им. Н.Н. Бурденко, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, поликлинике № 3 УД Президента РФ, Смоленской ГМА, НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Ярославской ГМА, Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского [43]. Следует отметить, что исследования с подобным дизайном являются «золотым стандартом» доказательной медицины.
Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что прием Эргоферона достоверно быстрее приводил к нормализации повышенной тем-
пературы тела по сравнению с приемом плацебо. Эффект лечения Эргофероном проявлялся с первых суток приема препарата, а к исходу трех суток лечения подавляющее большинство пациентов с ОРВИ имели нормальную температуру тела. В течение пяти дней использования Эргоферона пациенты реже применяли жаропонижающие препараты с целью облегчения выраженности симптомов ОРВИ, начиная с первого дня лечения. Кроме того, эффективность терапии Эргофероном проявлялась купированием основных катаральных и общеинтоксикационных проявлений ОРВИ в более короткие сроки у большего процента пациентов, чем в группе плацебо. Отчетливый клинический эффект препарата отмечен в отношении астенических проявлений (слабость, недомогание, сонливость) и симптомов со стороны верхних дыхательных путей (заложенность и выделения из носа, чихание).
Эффекты терапии Эргофероном обусловлены вышеописанным противовирусным и иммунотропным влиянием препарата, а также воздействием на ги-стамин-опосредованный компонент воспалительного процесса дыхательных путей у пациентов с ОРВИ.
Лечение Эргофероном предупреждало развитие бактериальных осложнений, требующих применения антибиотиков. В группе Эргоферона не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемой терапией; препарат не оказывал отрицательного влияния на показатели общего и биохимического анализов крови и клинического анализа мочи; не было получено данных о взаимодействии Эргоферона с другими препаратами, принимавшимися пациентами в ходе исследования в качестве сопутствующей терапии.
Опубликованные результаты исследований Эр-гоферона, выполненных в соответствии с требованиями и принципами доказательной медицины, свидетельствуют о детально исследованной эффективности и безопасности как Эргоферона, так и его компонентов. И позволяют сделать вывод, что данное лекарственное средство отличается высоким профилем безопасности и позволяет решить актуальные вопросы современной практической медицины в области терапии и профилактики ОРВИ, поскольку трехкомпонентный состав Эргоферона воздействует на различные механизмы инфекцион-но-воспалительного процесса и способствует формированию адекватного противовирусного ответа широкого спектра без риска развития резистентности. Применение Эргоферона проявляется комплексом терапевтических эффектов для лечения ОРВИ: противовирусным, противовоспалительным и анти-гистаминным, что позволяет обеспечить усиленное противовирусное действие для более полного подавления репликации и удаления вирусов из организма и осуществлять лечение в полном объеме на всех этапах заболевания, т.е. независимо от времени обращения пациента.
Таким образом, краткий обзор литературы свидетельствует о том, что открытый в последние годы феномен релиз-активности является принципиально новым шагом на пути развития фармакологии, обеспечивающим широкие возможности по разработке и созданию целого ряда новых лекарств.
Очевидно, что использование АТ в релиз-активной форме в терапевтической практике является не только новым, но и перспективным направлением. Помимо доказанной в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях эффектив-
ЕЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ |
инфекционные вол
ности и безопасности релиз-активных лекарственных средств, данный класс препаратов имеет неоспоримые преимущества, также играющие важную роль при выборе препарата в повседневной, рутинной практической деятельности. Во-первых, использование в качестве лекарственного средства релиз-активных антител к известным антигенам с хорошо изученной активностью в значительной мере облегчает процесс фармакологического скрининга. Во-вторых, исследования показали, что АТ в релиз-активной форме не вызывают привыкания и пристрастия, а побочные действия ограничиваются лишь возможными реакциями повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата. В-третьих, релиз-активные антитела к эндогенным биологически активным веществам
оказывают щадящее, модифицирующее действие, что позволяет осуществлять тонкое и целостное ре-гуляторное воздействие на те или иные патологические состояния.
Несмотря на то, что явления, лежащие в основе действия релиз-активных лекарственных препаратов, до сих пор находятся в процессе изучения и осмысления, сами препараты, созданные на основе данного феномена, изучены и оценены с позиций современной фармакологии и доказательной медицины. Также накоплен большой опыт их эффективного и безопасного использования, что делает возможным их широкое использование для решения проблемы лечения и профилактики многофакторных заболеваний и острых респираторных вирусных инфекций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Штарк М.Б. Иммунонейрофизиология. — Л.: Медицина, 1978. — 175 с.
2. Бурлакова Е.Б., Конрадов А.А., Худяков И.Б. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты // Изв. АН СССР. — 1990. — № 2. — С. 184-194.
3. Ашмарин И.П., Лелекова Т.В., Санжиева Л.Ц. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных соединений // Изв. РАН. — 1992. — № 4. — С. 531-536.
4. Бурлакова Е.Б., Конрадова А.А., Мальцева Е.Л. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов // Химическая физика. — 2003. — Т. 22, № 2. — С. 390-424.
5. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. — М.: МГУЛ, 2000. — 248 с.
6. Зенин С.В. Структурированное состояние воды как основа управления поведением и безопасностью живых систем: автореф. дисс. ... докт. биол. наук. — М., 1999. — 42 с.
7. Эпштейн О.И. Регуляторные возможности сверхмалых доз // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2002 (Прил. 4). — С. 8-14.
8. Эпштейн О.И. Релиз-активность — от феномена до создания новых лекарственных средств // Бюл. экспер. биол. — 2012. — Т. 154, № 7. — С. 62-67.
9. Эпштейн О.И. Феномен релиз-активности и гипотеза «пространственного» гомеостаза // Успехи физиол. наук. — 2013. — T. 44, № 3. — C. 54-76.
10. Кравков Н.П. О пределах чувствительности живой протоплазмы // Успехи эксперим. биол. — 1924. — Вып. 3-4. — С. 147-172.
11. Кузин A.M. Вторичные биогенные излучения лучи жизни. — Пущино, 1997. — 37 с.
12. Davenas Е., Poitevin В., Benveniste J. Effect on mouse peritoneal macrophages of orally administered very high dilutions of silica // Europ. J. of Pharmacol. — 1987. — Vol. 135. — P. 313-319.
13. Хариш Г., Диттман И. Особенности фундаментальных исследований в области гомеопатии // Биол. медицина. — 1998. — Вып. 1. — С. 11-13.
14. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Чернавская Л.И. Противоположный характер действия М-холинолитика амизила в малой и высокой дозах на состав и антиокислительную активность липидов синаптосомальных мембран // Биол. Мембраны. — 1987. — Т. 4, № 2. — С. 165.
15. Epstein O.I., Beregovoy N.A., Starostina M.V. et al. Membrane and synaptic effects of anti-S-100 are prevented by the same antibodies in low concentrations // Front. Biosci. — 2003. — Vol. 8. — P. 79-84.
16. Эпштейн О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — Томск, 2003. — 50 с.
17. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. — М.: Изд-во РАМН, 2005. — 226 с.
18. Судаков К.В. Иммунные звенья системной организации поведения // Успехи физиологических наук. — 2011. — Т. 42, № 3. — С. 81-96.
19. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Кли-мин, Е.В. Лебедева. — Екатеринбург: УрО РАН, 2002. — 259 с.
20. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией // Журн. эвол. биох. и физиол. — 1989. — Т. XV, № 2. — C. 176-181.
21. Умрюхин А.Е. Антитела в механизмах вегетативных и поведенческих функций организма // Фунд. иссл. — 2013. — № 3. — С. 425-430.
22. Ашмарин И.П. Аутоантитела — регуляторы биохимических и физиологических процессов в здоровом организме. Место в фило-
генезе и среди других эндогенных регуляторов // Журн. эвол. био-хим. и физиол. - 1997. - Т. 33, № 10. - С. 228-233.
23. Пальцев М.А., Полетаев А.Б., Сучков С.В. Аутоиммунитет и аутоиммунный синдром: границы нормы и патологии // Вестн. РАМН. - 2010. - № 8. - С. 1-3.
24. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). - М.: Миклош, 2010. -220 с.
25. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема. Иммуноэндокринная регуляция гомеостаза. - М.: Мед-на, 2002. - 168 с.
26. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. -М.: МИА, 2008. - 208 с.
27. Zaichik A.Sh. Autoimmuneregulation of genetically determined cell functions in health and disease / A.Sh. Zaichik, L.P. Churilov, V.J. Utekhin // Pathophysiology. - 2008. - Vol. 15, № 3. - P. 191-207.
28. Цвиркун Д.В. Влияние аутоантител к тиреоидным гормонам на зависимые от тиреоидного статуса физиологические функции у крыс: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 26 с.
29. Knight J.G. Autoantibodies against brain septal region antigens specific to unmedicated schizophrenia? // Biol. Psychiat. - 1990. -Vol. 28, № 6. - P. 464-467.
30. Copping S., Byfield P.G. The role of thyroid hormone autoantibodies in serum transport // Acta Endocrinol. - 1989. -Vol. 4. - P. 551-559.
31. Эпштейн О.И. Возможные механизмы действия потенцированных лекарственных средств и некоторые вопросы функционирования биосистем // Бюл. СО РАМН. - 1999. - № 1 (91). -С. 132-149.
32. Sakata S., Matsuda M., Ogawa T. et al. Prevalence of thyroid hormone autoantibodies in healthy subjects // Clin. Endocrinol. -1994. - Vol. 3. - P. 365-370.
33. Nishimura S., Nishiya K., Hisakawa N. Positivity for antinuclear antibody in patients with advanced rheumatoid arthritis // Acta. Med. Okayama. - 1996. - Vol. 50. - P. 261-265.
34. Kim J.G., Sabbagh F., Santanam N. et al. Generation of a polyclonal antibody against lipid peroxidase modified proteins // Free Radic. Biol. Med. - 1997. - Vol. 2. - P. 251-259.
35. Elies R., Fu L.X., Eftekhari P. et al. Immunochemical and functional characterization of an agonist like antibody against the M2 ace-tylcholine receptor // Eur. J. Biochem. - 1998. - Vol. 3. - P. 659-666.
36. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). - М.: Изд-во РАМН, 2008. - 336 с.
37. Инструкция к лекарственному препарату Эргоферон. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru.
38. Крылова С.Г., Зуева Е.П., Гурьянова Н.Н. и др. Экспериментальное изучение противовоспалительной активности препарата эргоферон на модели каррагенинового отека лапы у крыс // XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». -2014. - С. 271.
39. Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований // Детские инфекции. - 2014. - № 1. - С. 40-43.
40. Шиловский И.П., Корнилаева Г.В., Хаитов М.Р. In vitro исследование противовирусной активности эргоферона // XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2012. -С. 438-439.
41. Шерстобоев Е.Ю., Масная Н.В., Чурин А.А. и др. Иммунотроп-ные эффекты потенцированных антител к интерферону-гамма человека // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2002. - Прил. 4. - С. 79-82.
42. Эпштейн О.И., Дыгай А.М., Шерстобоев Е.Ю. и др. Экспериментальное исследование фармакологических эффектов сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2008. - Прил. 2. - С. 82-88.
1ИНФЕЩИ0ННЫ Е Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
43. Костинов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и ОРВИ // Инф. болезни. — 2011. — Т. 9, № 4. — С. 29-34.
44. Шишкина Л.Н., Сергеев А.Н., Сергеев А.А. и др. Изучение лечебно-профилактического действия сверхмалых доз антител к гамма-интерферону при инфицировании кур вирусом гриппа птиц // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — М., 2008. — С. 732-733.
45. Tarasov S.A., Zarubaev V.V., Gorbunov E.A. et al. Activity of ultra-low doses of antibodies to gamma-interferon against lethal influenza A(H1N1)2009 virus infection in mice // Antiviral. Res. — 2012. — Vol. 93 (2). — P. 219-224.
46. Веревщиков В.К., Борзунов В.М., Шемякина Е.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона // Антиб. и химиотер. — 2011. — Т. 56, № 9-10. — С. 23-26.
47. Шиловский И.П., Корнилаева Г.В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата «Эргоферон» // Иммунология. — 2012. — Т. 33, № 3. — С. 144-148.
48. Головачева Е.Г. Клинико-лабораторное обоснование применения иммунокорригирующей терапии при респираторно-синцити-альной вирусной инфекции у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — СПб, 2003. — 19 с.
49. Аверьянов А.В., Бабкин А.П., Барт Б.Я. и др. Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового
сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антиб. и химиотер. — 2012. — Т. 57, № 7-8. — С. 23-30.
50. Степанищева Л.А., Сосновских И.В., Кучина Т.Ф. и др. Эргоферон в лечении ОРВИ у взрослых: результаты рандомизированного клинического исследования // Доктор.Ру. — 2012 (Спец. выпуск XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»). — С. 1-7.
51. Гаврюченков Д.В. Новый противовирусный препарат Эргоферон в лечении респираторных инфекций // Поликлиника. —
2011. — Т. 5, № 1. — С. 78-81.
52. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Андронова Н.В., Тихонова Ю.С. Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных вирусных инфекций // Практ. медицина. — 2014. — № 1 (77). — С. 179-184.
53. Кареткина Г.Н. Некоторые итоги и уроки эпидемии гриппа и 0РВИ-2012 // Вирусология. — 2013. — С. 46-50.
54. Шестакова Н.В., Загоскина Н.В., Самойленко Е.В. и др. Эффективность и безопасность Эргоферона в комплексной терапии внеболь-ничных пневмоний // Доктор.Ру. — 2012. — Т. 76, № 8. — С. 44-47.
55. Ржанникова Н.И., Ржаникова А.Н., Соловьева Е.Ю. Клиническая эффективность Эргоферона при острых респираторных вирусных инфекциях у пожилых // Акад. Журн. Западной Сибири. —
2012. — № 3. — С. 45 (Юб. научно-практическая конференция «Пожилой человек: качество жизни», посвященная 67-летию победы в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг. — Тюмень, 2012.).
REFERENCES
1. Shtark M.B. Immunoneyrofiziologiya [Immunoneyrofiziologiya]. Leningrad: Meditsina, 1978. 175 p.
2. Burlakova E.B., Konradov A.A., Khudyakov I.B. Exposure to chemical agents at ultralow doses on biological objects. Izv. AN SSSR, 1990, no. 2, pp. 184-194 (in Russ.).
3. Ashmarin I.P., Lelekova T.V., Sanzhieva L.Ts. On the efficiency of ultra doses and concentrations of biologically active compounds. Izv. RAN, 1992, no. 4, pp. 531-536 (in Russ.).
4. Burlakova E.B., Konradova A.A., Mal'tseva E.L. Action ultra-low doses of biologically active substances and low-intensity physical factors. Khimicheskaya fizika, 2003, vol. 22, no. 2, pp. 390-424 (in Russ.).
5. Zilov V.G., Sudakov K.V., Epshteyn O.I. Elementy informatsionnoy biologii i meditsiny [Elements of information in biology and medicine]. Moscow: MGUL, 2000. 248 p.
6. Zenin S.V. Strukturirovannoe sostoyanie vody kak osnova upravleniya povedeniem i bezopasnost'yu zhivykh sistem: avtoref. dis. ... dokt. biol. nauk [Structured water status as the basis of behavior management and safety of living systems. Synopsis of dis. Dr biol. sci]. Moscow, 1999. 42 p.
7. Epshteyn O.I. Regulatory capabilities of ultralow doses. Byul. eksper. biol. i med., 2002, (suppl. 4), pp. 8-14 (in Russ.).
8. Epshteyn O.I. Release of activity - from phenomenon to create new medicines. Byul. eksper. biol., 2012, vol. 154, no. 7, pp. 62-67 (in Russ.).
9. Epshteyn O.I. The phenomenon of release activity and the hypothesis of "spatial" homeostasis. Uspekhi fiziol. Nauk, 2013, vol. 44, no. 3, pp. 54-76 (in Russ.).
10. Kravkov N.P. On the limits of sensitivity of living protoplasm. Uspekhi eksperim. biol., 1924, iss. 3-4, pp. 147-172 (in Russ.).
11. Kuzin A.M. Vtorichnye biogennye izlucheniya luchi zhizni [Secondary biogenic radiation rays of life]. Pushchino, 1997. 37 p.
12. Davenas E., Poitevin V., Benveniste J. Effect on mouse peritoneal macrophages of orally administered very high dilutions of silica. Europ. J. of Pharmacol., 1987, vol. 135, pp. 313-319.
13. Kharish G., Dittman I. Features fundamental research in homeopathy. Biol. Meditsina, 1998, iss. 1, pp. 11-13 (in Russ.).
14. Burlakova E.B., Arkhipova G.V., Chernavskaya L.I. The opposite character of the action of M-anticholinergic amizila in low and high doses of the composition and antioxidant activity of the synaptosomal membrane lipids. Biol. Membrany, 1987, vol. 4, no. 2, pp. 165 (in Russ.).
15. Epstein O.I., Beregovoy N.A., Starostina M.V. et al. Membrane and synaptic effects of anti-S-100 are prevented by the same antibodies in low concentrations . Front. Biosci., 2003, vol. 8, pp. 79-84.
16. Epshteyn O.I. Farmakologiya sverkhmalykh doz antitel k endogennym regulyatoram funktsiy: avtoref. diss. ... dokt. med. nauk [Pharmacology of ultra-low doses of antibodies to endogenous regulators functions. Synopsis of dis. Dr med. Sci.]. Tomsk, 2003. 50 p.
17. Epshteyn O.I., Shtark M.B., Dygay A.M. et al. Farmakologiya sverkhmalykh doz antitel k endogennym regulyatoram funktsiy [Pharmacology of ultra-low doses of antibodies to endogenous regulators functions]. Moscow: Izd-vo RAMN, 2005. 226 p.
18. Sudakov K.V. Immune system links the organization of behavior. Uspekhi fiziologicheskikh nauk, 2011, vol. 42, no. 3, pp. 81-96 (in Russ.).
19. Chereshnev V.A., Yushkov B.G. et al. Immunofiziologiya [Immunophysiology]. Ekaterinburg: UrO RAN, 2002. 259 p.
20. Ashmarin I.P., Freydlin I.S. The hypothesis of the antibody as the newest regulators of physiological functions created evolution.
Zhurn. evol. biokh. i fiziol, 1989, vol. XV, no. 2, pp. 176-181 (in Russ.).
21. Umryukhin A.E. Antibodies in the mechanisms of autonomic and behavioral functions of the body. Fund. issl., 2013, no. 3, pp. 425-430 (in Russ.).
22. Ashmarin I.P. Autoantibodies - regulators of biochemical and physiological processes in a healthy body. Place in the phylogeny and among other endogenous regulators. Zhurn. evol. biokhim. i fiziol., 1997, vol. 33, no. 10, pp. 228-233 (in Russ.).
23. Pal'tsev M.A., Poletaev A.B., Suchkov S.V. Autoimmunity and autoimmune syndrome: limit of normal and pathological. Vestn. RAMN, 2010, no. 8, pp. 1-3 (in Russ.).
24. Poletaev A.B. Fiziologicheskaya immunologiya (estestvennye autoantitela i problemy nanomeditsiny) [Physiological immunology (natural autoantibodies and problems nanomedicine)]. Moscow: Miklosh, 2010. 220 p.
25. Poletaev A.B., Morozov S.G., Kovalev I.E. Regulyatornaya metasistema. Immunoendokrinnaya regulyatsiya gomeostaza [Regulatory metasystem. Immunoendokrinnaya regulation of homeostasis]. Moscow: Med-na, 2002. 168 p.
26. Poletaev A.B. Immunofiziologiya i immunopatologiya [Immunophysiology and immunopathology]. Moscow: MIA, 2008. 208 p.
27. Zaichik A.Sh., Churilov L.P., Utekhin V.J. Autoimmuneregulation of genetically determined cell functions in health and disease. Pathophysiology, 2008, vol. 15, no. 3, pp. 191-207 (in Russ.).
28. Tsvirkun D.V. Vliyanie autoantitel k tireoidnym gormonam na zavisimye ot tireoidnogo statusa fiziologicheskie funktsii u krys: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Influence of autoantibodies to thyroid hormones on thyroid status-dependent physiological functions in rats. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Moscow, 2007. 26 p.
29. Knight J.G. Autoantibodies against brain septal region antigens specific to unmedicated schizophrenia? Biol. Psychiat., 1990, vol. 28, no. 6, pp. 464-467.
30. Copping S., Byfield P.G. The role of thyroid hormone autoantibodies in serum transport. Acta Endocrinol., 1989, vol. 4, pp. 551-559.
31. Epshteyn O.I. Possible mechanisms of action of potentized medicines and some questions of functioning biosystems. Byul. SO RAMN, 1999, no. 1 (91), pp. 132-149 (in Russ.).
32. Sakata S., Matsuda M., Ogawa T. et al. Prevalence of thyroid hormone autoantibodies in healthy subjects. Clin. Endocrinol., 1994, vol. 3, pp. 365-370.
33. Nishimura S., Nishiya K., Hisakawa N. Positivity for antinuclear antibody in patients with advanced rheumatoid arthritis. Acta. Med. Okayama, 1996, vol. 50, pp. 261-265.
34. Kim J.G., Sabbagh F., Santanam N. et al. Generation of a polyclonal antibody against lipid peroxidase modified proteins. Free Radic. Biol. Med., 1997, vol. 2, pp. 251-259.
35. Elies R., Fu L.X., Eftekhari P. et al. Immunochemical and functional characterization of an agonist like antibody against the M2 acetylcholine receptor. Eur. J. Biochem., 1998, vol. 3, pp. 659-666.
36. Epshteyn O.I. Sverkhmalye dozy (istoriya odnogo issledovaniya) [Ultralow doses (the story of one study)]. Moscow: Izd-vo RAMN, 2008. 336 p.
37. Instruktsiya k lekarstvennomu preparatu Ergoferon [Guide to the drug Ergoferon], available at: http://grls.rosminzdrav.ru
38. Krylova S.G., Zueva E.P., Gur'yanova N.N. et al. Experimental study of anti-inflammatory activity of the drug ergoferon model carrageenan paw edema in rats. XXI Rossiyskiy natsional'nyy kongress "Chelovek i lekarstvo", 2014, p. 271 (in Russ).
инфекционные болезни. антимикробная терапи
39. Zhavbert E.S., Dugina Yu.L., Epshteyn O.I. Anti-inflammatory and anti-allergic properties of antibodies to histamine release in active form: a review of experimental and clinical studies. Detskie infektsii, 2014, no. 1, pp. 40-43 (in Russ.).
40. Shilovskiy I.P., Kornilaeva G.V., Khaitov M.R. In vitro issledovanie protivovirusnoy aktivnosti ergoferona [In vitro study of antiviral activity ergoferona]. XIXRossiyskiy natsional'nyy kongress "Chelovek i lekarstvo". Moscow, 2012. Pp. 438-439.
41. Sherstoboev E.Yu., Masnaya N.V., Churin A.A. et al. Immunotropic effects of potentiated antibodies to human interferon-gamma. Byul. eksper. biol. i med., 2002, suppl. 4, pp. 79-82 (in Russ.).
42. Epshteyn O.I., Dygay A.M., Sherstoboev E.Yu. et al. Experimental study of the pharmacological effects of ultra-low doses of antibodies to endogenous regulators of functions. Byul. eksper. biol. i med., 2008, suppl. 2, pp 82-88 (in Russ.).
43. Kostinov M.P. A new drug for the treatment of influenza and SARS. Inf. Bolezni, 2011, vol. 9, no. 4, pp. 29-34 (in Russ.).
44. Shishkina L.N., Sergeev A.N., Sergeev A.A. et al. Izuchenie lechebno-profilakticheskogo deystviya sverkhmalykh doz antitel k gamma-interferonu pri infitsirovanii kur virusom grippa ptits. XV Rossiyskiy natsional'nyy kongress "Chelovek i lekarstvo". Moscow, 2008. Pp. 732-733.
45. Tarasov S.A., Zarubaev V.V., Gorbunov E.A. et al. Activity of ultra-low doses of antibodies to gamma-interferon against lethal influenza A(H1N1)2009 virus infection in mice. Antiviral. Res., 2012. vol. 93 (2), pp. 219-224.
46. Verevshchikov V.K., Borzunov V.M., Shemyakina E.K. Optimization etiopathogenic treatment of influenza and SARS in adults when used ergoferona. Antib. i khimioter., 2011, vol. 56, no. 9-10, pp. 23-26 (in Russ.).
47. Shilovskiy I.P., Kornilaeva G.V., Khaitov M.R. New possibilities in the treatment of respiratory syncytial virus infection: preclinical data preparation "Ergoferon". Immunologiya, 2012, vol. 33, no. 3, pp. 144-148 (in Russ.).
48. Golovacheva E.G. Kliniko-laboratornoe obosnovanie primeneniya immunokorrigiruyushchey terapii pri respiratorno-sintsitial'noy virusnoy infektsii u detey: avtoref. diss. ... kand. med. nauk [Clinical and laboratory substantiation of application of immunotherapy for respiratory syncytial virus infection in children. Synopsis of dis. PhD med.sci.]. Saint Petersburg, 2003. 19 p.
49. Aver'yanov A.V., Babkin A.P., Bart B.Ya. et al. Ergoferon and oseltamivir treatment of influenza - results of a multicenter randomized clinical trial comparative. Antib. i khimioter, 2012, vol. 57, no. 7-8, pp. 23-30 (in Russ.).
50. Stepanishcheva L.A., Sosnovskikh I.V., Kuchina T.F. et al. Ergoferon treatment of SARS in adults: results of a randomized clinical trial. Doktor.Ru, 2012 (Spets. vypusk XIX Rossiyskiy natsional'nyy kongress "Chelovek i lekarstvo"), pp. 1-7 (in Russ.).
51. Gavryuchenkov D.V. New antiviral Ergoferon in the treatment of respiratory infections. Poliklinika, 2011, vol. 5, no. 1, pp. 78-81 (in Russ.).
52. Tikhonova E.P., Kuz'mina T.Yu., Andronova N.V., Tikhonova Yu.S. Effectiveness of Ergoferona for treatment of acute respiratory viral infections. Prakt. Meditsina, 2014, no. 1 (77), pp. 179-184 (in Russ.).
53. Some of the results and lessons of the epidemic of influenza and SARS-2012. Virusologiya, 2013, pp. 46-50 (in Russ.).
54. Shestakova N.V., Zagoskina N.V., Samoylenko E.V. et al. Efficacy and safety Ergoferona in complex therapy of community-acquired pneumonia. Doktor.Ru, 2012, vol. 76, no. 8, pp. 44-47 (in Russ.).
55. Rzhannikova N.I., Rzhanikova A.N., Solov'eva E.Yu. Clinical efficacy Ergoferona acute respiratory viral infections in older. Akad. Zhurn. Zapadnoy Sibiri, 2012, no. 3, p. 45 (Yub. nauchno-prakticheskaya konferentsiya "Pozhiloy chelovek: kachestvo zhizni", posvyashchennaya 67-letiyu pobedy v Velikoy Otechestvennoy voyne 1941-1945 gg. Tyumen, 2012.) (in Russ.).
ИНФЕКЦИОННЫЫ E Б ОЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
я
