CC BY
131https://doi.Org/10.26442/26586630.2019.3.190624
Обзор
Лечение острой боли у детей (обзор международных исследований и клинических рекомендаций)
О.В. Зайцева*
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова»
Минздрава России, Москва, Россия
*olga6505963@yandex.ru
Аннотация
С проблемой терапии острой боли врач-педиатр встречается достаточно часто. Боль у детей нередко возникает при остром отите, ангине, фарингите, острых респираторных инфекциях и других заболеваниях. Однако лечению острой боли умеренной интенсивности у детей порою уделяется недостаточно внимания. Необходимо подчеркнуть главную роль этиотропного и патогенетического подхода в лечении заболеваний, сопровождающихся болью. Но успешней результат терапии будет в том случае, если наряду с патогенетическими методами лечения болезни применяется обезболивание. В отличие от лихорадки, которая часто подвергается чрезмерному лечению, особенно у детей, боль в детском возрасте недооценивают и лечат недостаточно. Фармакологические препараты, зарегистрированные для лечения боли у этих пациентов, с учетом недавнего ограничения применения кодеина у детей младше 12 лет немногочисленны. Наиболее часто для этой цели используют парацетамол и нестероидный противовоспалительный препарат ибупрофен. Целью данной статьи стал обзор клинических исследований, как отечественных, так и зарубежных, посвященных терапевтической целесообразности использования ибупрофена у детей на основе его фармакологических свойств. Приводятся данные литературы последних 15 лет об эффективности и безопасности ибупрофена, а также нежелательных явлениях, связанных с его применением в качестве анальгетика у пациентов детского возраста. Ибупрофен оказался эффективным при некоторых болевых состояниях у детей, таких как скелетно-мышечная боль, боль в ушах и острый отит среднего уха, зубная боль и воспалительные заболевания полости рта и глотки. Препарат является разумной и эффективной альтернативой при послеоперационных болях, включая удаление миндалин и аденоидов. Он остается препаратом выбора для лечения боли при хронических воспалительных заболеваниях, таких как артрит. Связанные с ибупрофеном побочное действие и нежелательные явления слабо выражены. Ибупрофен имеет самую низкую желудочно-кишечную токсичность по сравнению с другими нестероидными противовоспалительными препаратами. Его воздействие на почки минимально, но поскольку в возникновении повреждения почек важную роль играет дегидратация, то ибупрофен не следует назначать пациентам с рвотой и диареей. Ибупрофен продемонстрировал удовлетворительный профиль безопасности, и имеются доказательства его эффективности у детей при легкой и умеренной боли различного происхождения. В случае лихорадки или боли в клинической ситуации с воспалительным патогенезом необходимо останавливать выбор на ибупрофене. Ключевые слова: боль, дети, ибупрофен.
Для цитирования: Зайцева О.В. Лечение острой боли у детей (обзор международных исследований и клинических рекомендаций). Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 3: 61-68. DOI: 10.26442/26586630.2019.3.190624
Review
Treatment of acute pain in children
(review of international studies and clinical guidelines)
Olga V. Zaitseva*
Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia *olga6505963@yandex.ru
Abstract
A pediatrician is often faced with the problem of acute pain therapy. Pain in children often occurs with acute otitis media, tonsillitis, pharyngitis, acute respiratory infections and other diseases. However, insufficient attention is paid to the treatment of moderate-intensity acute pain in children. It is necessary to emphasize the key role of the etiotropic and pathogenetic approach for the treatment of diseases accompanied by pain. However, the result of therapy will be more successful if, along with pathogenetic methods of treating the disease, pain relief treatment is used. Unlike fever, which is often over-treated, especially in children, pediatric pain is underestimated and not sufficiently treated. Given the recent restrictions on the use of codeine in children under 12 years, marketed drug for the treatment of pain in these patients are few. Most often, paracetamol and the non-steroidal anti-inflammatory drug ibuprofen are used for this purpose. The aim of this article was to review both Russian and foreign clinical studies of the therapeutic rationale of usage of ibuprofen in children based on its pharmacological properties. It provides literature over the last 15 years on the efficacy and safety of ibuprofen, as well as on adverse events associated with its usage as an analgesic in pediatric patients. Ibuprofen has been shown to be effective in certain pain conditions in children, such as musculoskeletal pain, ear pain and acute otitis media, toothache, and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx. The drug is a reasonable and effective alternative for postoperative pain, including post-tonsillectomy and post-adenoidectomy pain. It remains the drug of choice for the treatment of pain in chronic inflammatory diseases such as arthritis. Side effects and adverse events associated with ibuprofen are mild. Ibuprofen has the lowest gastrointestinal toxicity compared to other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Its effect on the kidneys is minimal, however, given that dehydration plays an important role in kidney lesions, ibuprofen should not be prescribed to patients with vomiting and diarrhea. Ibuprofen has shown a satisfactory safety profile and there is evidence of its efficacy in children with mild to moderate pain of different origin. In clinical cases of fever or pain of inflammatory pathogenesis it is necessary to opt for ibuprofen. Key words: pain, children, ibuprofen.
For citation: Zaitseva O.V. Treatment of acute pain in children (review of international studies and clinical guidelines). Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 3: 61-68. DOI: 10.26442/26586630.2019.3.190624
С проблемой терапии острой боли врач-педиатр встречается достаточно часто. Боль у детей нередко возникает при остром отите, ангине, фарингите, острых респираторных инфекциях и других заболеваниях. Однако в то время как терапия интенсивного болевого синдрома является одним из основных направлений в исследованиях детских хирургов, анестезиологов-реаниматологов, онкологов лечению острой боли умеренной интенсивности при инфек-ционно-воспалительных заболеваниях у детей порою уделяется недостаточно внимания. Необходимо подчеркнуть главную роль этиотропного и патогенетического подхода в лечении заболеваний, сопровождающихся болью. Но успешней результат терапии будет в том случае, если наряду с патогенетическими методами лечения болезни применяется обезболивание.
Дети особенно чувствительны к недостаточному устранению боли. Сообщалось, что отсутствие лечения боли в детстве приводит как к кратковременным проблемам, таким как более медленное излечивание, так и долговременным - таким как беспокойство, гиперестезия и страх медицинской помощи [1-3]. Часто боль у детей плохо диагностируется, а затем ее недолечивают в связи с трудностями оценки и страхом перед использованием препаратов, ее облегчающих.
Известно, что механизм формирования боли достаточно сложен, но самую важную роль в нем играют вещества простагландинового и кининового ряда, которые являются прямыми нейрохимическими медиаторами боли. Уменьшение продукции медиаторов боли и/или снижение рецепторной чувствительности (например, за счет блокады болевых рецепторов) обусловливают анальгетические эффекты терапии.
Среди методов облегчения боли можно выделить фармакотерапию, психологические и физические методы [4]. При выборе терапии необходимо учитывать ожидаемую продолжительность боли и адаптационные характеристики организма ребенка. Способ введения должен быть максимально простым и безболезненным (в детском возрасте первый рекомендуемый выбор -пероральный путь). Важным принципом лечения является максимальное ограничение возникновения предсказуемой боли путем своевременного назначения обезболивающих средств. В терапевтическом решении необходимо учитывать продолжительность боли (острая или хроническая, эпизодическая или рецидивирующая), ее патофизиологию (ноцицептивная, невропатическая, психогенная, смешанная) и связанные с ней клинические состояния. Рекомендуется составить план обезболивания, включающий терапию через равные промежутки времени, которая будет определяться в зависимости от интенсивности неприятных ощущений и продолжительности обезболивающего действия используемого лекарственного препарата [5].
Препараты, применяемые для лечения острой боли у детей, подразделяются на опиоиды, предназначенные для случаев боли от средней до сильной, и нео-пиоиды - для боли от слабой до средней интенсивности. В практике педиатра общего профиля основными препаратами для купирования острой боли умеренной интенсивности являются неопиоидные анальгетики, которые подразделяют на нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП (прежде всего ибупрофен) и «простые» анальгетики (ацетаминофен). Ацетаминофен (парацетамол) не входит в группу НПВП, поскольку практически не обладает противовоспалительным действием [2].
Доказательная база потенциальных нежелательных явлений, связанных с применением опиоидов у детей (седация, риск респираторной недостаточности, тошнота и рвота, запор), увеличивается, особенно касательно «быстрых метаболизаторов». Так, Европейское медицинское агентство фактически ограничило использование кодеина детьми старше 12 лет из-за зарегистрированных случаев обструктивного апноэ во сне
после тонзиллэктомии. Более того, в недавнем предупреждении Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США рекомендовало не использовать кодеин подростками в возрасте от 12 до 18 лет, страдающими ожирением, обструктивным апноэ во сне или заболеванием легких, поскольку это может увеличить риск серьезных проблем с дыханием.
В то же время для снятия боли в детском возрасте расширяют показания к использованию ибупрофена. В подавляющем большинстве исследований отмечается, что ибупрофен является наиболее изученным в лечении острой боли у детей, он продемонстрировал хороший профиль безопасности и убедительные доказательства эффективности [1, 2, 6].
В настоящее время НПВП широко применяют в клинической практике. Они обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего, а также антитромботического механизмов действия. В основе терапевтического эффекта этих препаратов лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов (ПГ) за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в ПГ, простацик-лин и тромбоксан. Установлено, что существует 2 изо-фермента ЦОГ. Так, ЦОГ-1 направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций: образование ПГ, оказывающих цитопротективное действие на слизистую оболочку желудка, на регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. ЦОГ-2 экспрес-сируется только при воспалительных процессах под влиянием провоспалительных цитокинов, значительно активизирует метаболизм арахидоновой кислоты, повышает синтез ПГ, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, оксида азота и прочее, что обусловливает развитие ранней стадии воспаления. Блокада анальгетиками ЦОГ в центральной нервной системе (ЦНС) приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания ПГ в месте воспаления - к противовоспалительному действию и за счет уменьшения болевой рецепции - к обезболивающему (периферическое действие) [7-9].
Анальгетическая, противовоспалительная и жаропонижающая активность НПВП доказана в многочисленных контролируемых исследованиях, соответствующих стандартам медицины доказательств (уровень А) [10]. Причем при умеренных и сильных болях НПВП оказывают более сильный анальгетический эффект, чем «простые» анальгетики [10-15].
Неселективные НПВП в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ ЦОГ. Угнетение ЦОГ-2 ранее рассматривали как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности, а ЦОГ-1 - токсичности НПВП. Это послужило основанием для создания селективных НПВП, которые преимущественно угнетают ЦОГ-2. Отмечали, что данные препараты, сохраняя положительные свойства неселективных НПВП, менее токсичны в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Однако проведенный метаанализ исследований последних лет показал, что клинические данные о большей эффективности лекарственных средств, избирательно действующих на ЦОГ-2, в терапии не связанных с артритами состояний, неоднозначны или отсутствуют. В целом авторы пришли к выводу, что в настоящее время нет достаточных оснований для предположения о преимуществе анальгезирующей эффективности избирательных ингибиторов ЦОГ-2 над неселективными НПВП в отношении острых болей разной природы. По-видимому, для достижения максимального анальгезирую-щего действия при многих видах боли требуется инги-бирование обоих изоферментов ЦОГ [16].
В то же время из-за высокого риска гепатотоксично-сти в качестве жаропонижающего препарата у детей
нецелесообразно использование избирательных ингибиторов ЦОГ-2. Установлено, что селективный НПВП нимесулид (Найз и Нимулид) обладает значительно более высокой частотой развития серьезных побочных эффектов при сравнении с ибупрофеном и парацетамолом в средних терапевтических дозах. Применение нимесулида для лечения лихорадочного и болевого синдромов в педиатрической практике недопустимо, так как риск развития возможных побочных реакций намного выше, чем у ибупрофена и парацетамола. В европейских странах (в том числе в Швейцарии, Италии, Франции, Португалии, Греции, Ирландии) нимесулид не разрешен для использования у детей младше 12 лет. Применение нимесулида в России возможно по рекомендации врача (регламентируется рецептурный отпуск препарата) у детей старше 2 лет, но назначение целесообразно только при необходимости осуществления длительной противовоспалительной терапии под контролем врача, что обычно имеет место в ревматологии.
При выборе лекарственных средств для детей особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения побочных эффектов. В настоящее время из неопиоидных анальгетиков только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и национальными программами для широкого использования в педиатрической практике. Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни. Рекомендованные разовые дозы: парацетамол - 15 мг/кг, ибупрофен -5-10 мг/кг. Повторное их использование возможно не ранее чем через 4-5 ч и не более 4 раз в сутки [7, 9].
В последнее время в повседневной клинической практике для лечения детей с лихорадкой ибупрофен объединяют или чередуют с парацетамолом. Имеются определенные доказательства того, что жаропонижающие препараты как при чередовании, так и в сочетании могут быть более эффективными в снижении температуры, чем монотерапия. В своем Кокрановском мета-анализе T. Wong и соавт. показали, что по сравнению с введением только одного жаропонижающего средства введение комбинации парацетамола и ибупрофена детям с лихорадкой может привести к более низкой средней температуре через 1 и 4 ч после лечения [17].
Механизм действия ибупрофена и парацетамола несколько различен.
Ибупрофен - неселективный сбалансированный ингибитор как конститутивных ЦОГ-1, так и индуци-бельных ферментов ЦОГ-2 [1, 6]. Наиболее важным источником простаноидов при воспалении и боли является ЦОГ-2, индуцируемая цитокинами воспаления и механическим раздражением.
Фармакокинетику ибупрофена многократно оценивали как у взрослых, так и у детей [1, 18]. Хотя физиологическое развитие младенцев и детей может оказывать значительное влияние на всасывание, распределение, метаболизм и выведение препарата, существенные различия в фармакокинетике и жаропонижающем действии ибупрофена между детьми старше 3 лет и взрослыми отсутствуют [19, 20]. Изменения периода полувыведения, объема распределения и клиренса ибупрофена происходят постепенно (с возрастанием значений) от неонатальной стадии до 3-летнего возраста, после чего эти параметры принимают значения, присущие взрослым.
R. Kauffman и соавт. исследовали влияние возраста на фармакокинетику и жаропонижающее действие ибупрофена у младенцев и детей и пришли к выводу, что фармакокинетика ибупрофена не зависит существенно от возраста пациента [21]. По-видимому, серьезные различия в фармакокинетике и жаропонижающем действии ибупрофена у детей и взрослых отсутствуют.
При пероральном приеме ибупрофен хорошо всасывается в верхней части ЖКТ и может быстро достигать пиковых уровней в плазме у детей на пустой желудок в течение 1 ч (45 мин). Если ибупрофен принимают после еды, всасывание происходит медленнее и оно более изменчиво. Пик концентрации в плазме достигается между 1 и 2 ч. Недавние исследования показывают, что более быстрое всасывание при более высоких и ранних пиковых концентрациях может вести к лучшему облегчению симптомов. Поэтому важно пересмотреть мнение о приеме ибупрофена во время еды для снижения риска раздражения и эрозии желудка [22].
Ибупрофен при терапевтических концентрациях интенсивно (>98%) связывается с цельной человеческой плазмой и очищенным альбумином. У этого препарата относительно короткий период полувыведения из плазмы (около 2 ч). Данный факт предложен в качестве одной из причин относительно более низкого риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с другими НПВП [1].
Период полувыведения у новорожденных длиннее, чем у детей [23]. У младенцев в возрасте до 6 мес отмечается измененная конверсия R- в S+, о чем свидетельствуют более низкие измеренные уровни S+ по сравнению с показателями у взрослых [24]. Однако V. Ziesenitz и соавт., которые в недавнем обзоре оценивали безопасность и эффективность только в педиатрической популяции в возрасте до 6 мес, пришли к выводу, что, несмотря на некоторые различия в фармакокине-тике, препарат можно абсолютно безопасно вводить младенцам, если дозировать его с учетом массы тела [25].
Установлено, что ни один из метаболитов ибупро-фена не обладает фармакологическим действием и не является токсичным. Это указывает на отсутствие риска накопления активного метаболита [1, 24]. Основная фармакокинетическая особенность обезболивающего и жаропонижающего действия ибупрофена заключается в том, что препарат обладает высокой способностью проникать в ЦНС, а также оказывает периферическое действие в очаге воспаления.
Таким образом, ибупрофен обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС (центральный механизм), так и в очаге воспаления (периферический механизм). В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы воспаления. Ибупрофен проявляет двойное болеутоляющее действие - периферическое и центральное. Болеутоляющее действие дозозависимо, проявляется уже в дозе 5 мг/кг и более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли у детей [12, 26].
В то же время парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС, однако препарат не обладает периферическим действием. Также необходимо учитывать, что имеются качественные изменения метаболизма парацетамола, связанные с возрастом ребенка и зависящие от зрелости системы цитохрома Р-450. Кроме того, задержка выведения препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функций печени и почек. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. При наличии у ребенка недостаточности глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы и редуктазы глютатиона назначение парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую анемию [7]. Таким образом, одна из основных проблем, связанных с использованием парацетамола, - гепатотоксичность вследствие передозировки. В то же время масштабные педиатрические исследования не выявили значительного побочного действия ибупрофена на печень [1, 27].
В многоцентровых исследованиях сравнительной эффективности и переносимости анальгетиков 1-й линии - ацетилсалициловой кислоты (АСК), парацетамола и ибупрофена, применяемых у 8677 пациентов, N. Moore и соавт. определили, что при коротком курсе обезболивающей терапии препаратом выбора в практике терапевтов и педиатров общего профиля следует рассматривать ибупрофен [28].
Обезболивание в ряде клинических ситуаций
Причины боли в ушах могут быть различными, но чаще всего боль обусловлена блокадой евстахиевой трубы, вызванной отеком слизистых оболочек носоглотки или средним отитом. В рандомизированном многоцентровом исследовании с двойным слепым контролем, в котором наблюдали 219 детей (в возрасте 1-6,75 года) с отоскопически подтвержденным диагнозом среднего отита, ибупрофен в дозе 10 мг/кг ослаблял боль значительно эффективнее, чем плацебо [12]. В этом же исследовании показано, что эффективность ацетаминофена была недостоверно выше, чем плацебо.
В соответствии с национальными и международными рекомендациями во время эпизода острого отита среднего уха можно на 48-72 ч отложить антимикробную терапию и немедленно начать обезболивающее лечение, учитывая также, что лечение антибиотиками не дает симптоматического облегчения в первые 24 ч [29, 30]. Дети старше 2 лет с одно- или двусторонним острым отитом среднего уха без выраженной симптоматики или дети в возрасте от 6 мес до 2 лет с односторонней неосложненной формой фактически могут лечиться с динамическим наблюдением при одобрении родителей и в том случае, если гарантирована возможность наблюдения. Такой подход способствует снижению стоимости и побочного действия противомикробного лечения и снижает устойчивость бактерий к антибиотикам [31, 32].
Эти данные подтверждены недавним Кокрановским систематическим литературным обзором, который охватывает рандомизированные контролируемые исследования по сравнению эффективности парацетамола или НПВП отдельно или в сочетании для облегчения боли у детей с острым средним отитом [33].
В руководствах по облегчению дискомфорта, связанного с болью или лихорадкой, у детей с острым тон-зиллофарингитом рекомендовано соответствующее обезболивающее и жаропонижающее лечение (с использованием ибупрофена или парацетамола) [34]. В двух двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях (DB-RCT) показано, что парацетамол и ибупрофен должны быть одинаково эффективными в лечении симптомов тонзиллита и фарингита у детей [35, 36]. Эти данные подтверждены недавним ме-таанализом по оценке безопасности и эффективности ибупрофена и парацетамола у пациентов детского возраста с острым тонзиллофарингитом.
Эффективность обезболивающего действия ибупро-фена и парацетамола исследована в нескольких клинических исследованиях у детей с фарингитом и тонзиллитом. Показано, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг не уступает ацетаминофену в дозе 15 мг/кг [15]. Также оказалось, что ибупрофен обладает более продолжительным обезболивающим действием, чем ацетаминофен. В случаях сильного воспалительного компонента, например при экссудативном тонзиллофарингите или когда это связано с лимфаденитом, необходимо предпочитать ибупрофен из-за его противовоспалительных свойств.
Хорошо известно, что острые респираторные заболевания достаточно часто сопровождаются мышечной ломотой и головной болью. В связи с этим национальная научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика» рекомендует давать жаропонижающие средства (парацетамол или ибупрофен) не только при гипертермии, но и при мышечной ломоте и головной
боли [37]. В подавляющем большинстве международных руководств указано, что жаропонижающие средства для пациентов детского возраста следует использовать не только при гипертермии, а в первую очередь для ослабления «ощущения недомогания (понимаемого как страдание или дискомфорт)» [38]. В сравнительном рандомизированном слепом исследовании показано, что при головной боли ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективен, чем ацетаминофен в дозе 15 мг/кг [39]. В исследовании, в котором участвовали в общей сложности 384 ребенка в возрасте от 4 мес до 14 лет с острой респираторной инфекцией ибупрофен эффективно снижал температуру, интенсивность головной боли и улучшал общее клиническое состояние. Как жаропонижающее средство ибупрофен продемонстрировал наиболее быстрое действие (уже через 15 мин), продолжительность результата до 8 ч и эффективность в ослаблении недомогания, вызванного повышением температуры тела, особенно в первые 24 ч [40, 41].
В сравнительных исследованиях по применению анальгетиков у старших детей с зубной болью ибупро-фен оказался значительно более эффективным, чем плацебо, и не уступал по эффективности ацетамино-фену в комбинации с кодеином (по аналоговой визуальной шкале) [42]. Помимо этого ибупрофен столь же эффективно устраняет боль при прорезывании зубов.
В детском возрасте ибупрофен следует считать очень полезным для периода до или после стоматологических процедур. Педиатрическое исследование (возрастной диапазон - 5-12 лет), включающее детей, страдающих от зубной боли, показало, что контроль боли с помощью ибупрофена эквивалентен тому, который достигнут при комбинации парацетамол/кодеин [43]. В рандомизированном исследовании сравнивали эффективность ибупрофена и парацетамола в ослаблении боли у пациентов детского возраста от 12 до 16 лет, проходящих стоматологические процедуры: предпро-цедурная доза ибупрофена с последующим вторым послепроцедурным приемом приводила к более выраженному снижению сильной боли [44].
Острые травматические повреждения опорно-двигательного аппарата, включая переломы, ушибы и растяжения связок являются одними из наиболее частых причин госпитализации детей в отделения неотложной помощи (ОНП). Ибупрофен следует считать очень полезным для детей при лечении посттравматических скелетно-мышечных болей.
E. Clark и соавт. сравнивали однократные перораль-ные дозы парацетамола (15 мг/кг), ибупрофена (10 мг/кг) и кодеина (1 мг/кг), вводимые 336 детям в возрасте от 6 до 17 лет с болью от травмы опорно-двигательного аппарата (в конечностях, шее и спине), которая возникала в течение 48 ч перед поступлением в ОНП [45]. У пациентов в группе ибупрофена через 60 мин улучшение в оценке боли было значительнее, чем в группе кодеина и парацетамола. Однако через 30 мин значимое различие между этими тремя группами отсутствовало. Кроме того, у детей с переломами наблюдалось лучшее облегчение боли (54% случаев). Возможно, это связано с противовоспалительным действием ибупрофена.
N. Poonai и соавт. в двойном слепом рандомизированном исследовании наблюдали 134 детей в возрасте 5-17 лет, поступивших в детское ОНП с неосложнен-ным (не подлежащим оперативному лечению) переломом конечности, на пероральном приеме морфина (0,5 мг/кг) или ибупрофена (10 мг/кг) в течение 24 ч после выписки [1]. Оба препарата улучшали оценки боли без существенного различия в анальгетической эффективности. Однако опиоид был связан с большей частотой нежелательного действия. Аналогичные результаты получили M. Shepherd и соавт. [6].
Чтобы определить, связано ли воздействие ибупро-фена с повышенным риском осложнений в срастании костей у детей с переломами, K. DePeter и соавт. выпол-
ПРЕПАРАТ ВЫБОРА ПРИ КУПИРОВАНИИ ЖАРА И БОЛИ У ДЕТЕЙ
Благоприятный профиль безопасности подтвержден данными клинических исследований и применением в повседневной педиатрической практике1.
Ибупрофен рекомендован Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), Союзом Педиатров России и другими национальными, в том числе, педиатрическими ассоциациями различных стран2 6
Разные лекарственные формы для детей позволяют соблюдать точное дозирование, учитывающее возраст и вес.
НАЧАЛО ДбЙСТЗИЯ ЧЕРЕЗ 45 МИНУТ* С ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ ДО 8 ЧАСОР
НУРОФСН
для детей
нбупрофем 1Юмг/5мл
шшшн
НУРОФСН
ДЛЯ ДЕТЕЙ
иб/проб*» ЮО ш/5 ил
ДЛЯДЕТЕ
■ ■■■к :!:.:: ■ SI H 1{Н Mf^S
ДЛЯ ДЕТЕЙ
ПО 8
■
ЬОЛК
J 8 ЧАСОВ
Г ЖАРА И БОЛИ
ДО 8 ЧАСОВ
ЖАРОПОНИЖАЮЩЕ* ОБЕЗ[ОЛИ1АЮЩ1Е
дебет«««'
ДО 8 ЧАСОВ
ОТ ЖАРА И БОЛИ : отадии1оли
съ лет
200мл ОТ ЖАРА И БОЛИ |
100 мл
'ЛПи
Ki/РОФен
150 мл
С 3 МЕСЯЦЕВ
С 6 ЛЕТ
1. Periodic Safety Update Report RB 2014-2017 (PSUR)
2. World HeaLth Organisation. Pocket book of hospital, care for children: guidelines for the management of common chiLdhood illnesses. 2013.htlpsyAvww.scribd.com/docyi52528987/2013-Edition-of-Pocket-Book-for-Hospital-Care-fo
3. National Institute for HeaLth and Care ExceLlence (NICE). CG160 Feverish iLlness in children. May 2013. Accessed 4th September 2017.AvaiLabLe at: http//guidance.nice.org.uk/CG160.
4. Chiappini E, Principi N, Longhi R.Tovo PA, Becherucci P, Bonsignori F, Esposito S.Festini F.Galli L, Lucchesi B, MugeLli A,de Martino M; Writing Committee of the ItaLian Pediatric Society PaneLforthe Management of Fever in ChiLdren. Management of fever in children: summary of the Italian Pediatric Society guidelines. Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43.
5. SuLlivan JE, Farrar HC, Section on Clinical PharmacoLogy and Therapeutics; Committee on Drugs. Fever and antipyretic use in children. Pediatrics. 2011 Mar;127(3):580~7.
6. Баранов ААДаточенко B.K., Бакрадзе М.Д. "Лихорадящий ребенок. Протоколы диагностики и лечения (серия "Клинические рекомендации для педиатров"). 3-е изд. исправл. и дополн.-МлПедиатрЪ,2017.-320 с. 1. Pelen F, et aLAnn Pediatr (Paris) 1998;45{10):719-28
Нурофен для детей, суспензия для приема внутрь [апельсиновая, клубничная], Per. уд. П N014745/01, Нурофен для детей, суппозитории ректальные [для детей], Per. уд. ЛСР-006017/08, Нурофен,таблетки покрытые оболочкой, Per. уд. П N013012/01. Фармакотерапевтическая группа: НПВП. Представитель в России: ООО «Рекитт Бенкизер Хэлскэр», Россия, 115114, г. Москва, Шлюзовая наб., д.4,тел. 8-800-200-82-20 (звонок бесплатный). Дата выхода: февраль 2018. Предоставляя данную информацию, ООО "Рекитт Бенкизер Хэлскэр" не рассчитывает на первоочередную рекомендацию своей продукции и не требует передачи информации о продукции компании пациентам.
Информацию о способах применения и дозах, противопоказаниях и побочных эффектах смотрите в инструкции по применению. На правах рекламы.
ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
нили ретроспективное исследование детей в возрасте от 6 мес до 17 лет, которые поступили в детское ОНП с перелом конечности [46]. Из включенных в окончательный анализ 808 пациентов 338 (42%) принимали ибупрофен. Не было никакой существенной связи между воздействием ибупрофена и развитием осложнения при срастании перелома, несмотря на поправку на потенциальные факторы, искажающие результаты.
Все авторы цитируемых исследований делают вывод, что для обезболивания у детей с неосложненными переломами конечностей препаратом выбора должен быть ибупрофен.
Таким образом, ибупрофен и в меньшей степени парацетамол являются препаратами выбора в терапии острой боли умеренной интенсивности, возникшей у ребенка на фоне инфекционно-воспалительного заболевания. В то же время врач должен соблюдать несколько фундаментальных принципов лечения боли [4, 11, 37]:
• верить жалобам ребенка на боль;
• при лечении острой боли в первую очередь предусмотреть этиотропную и патогенетическую терапию;
• рекомендуется раннее начало фармакотерапии острой боли, боль должна быть устранена как можно раньше и быстрее;
• обезболивающий эффект должен оценивать пациент, а не врач;
• выбор анальгетика должен быть сделан в соответствии с выраженностью болевого синдрома и безопасностью назначенной терапии.
Вопросы безопасности
Использование анальгетиков у детей не всегда безопасно. Так в 1970-е годы появились убедительные данные, что применение АСК (Аспирин) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея, характеризующимся токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Кроме того, АСК повышает риск развития воспалительных изменений со стороны ЖКТ, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билируби-новой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение АСК как жаропонижающего средства у детей до 12 лет, что нашло отражение в национальном формуляре (2000 г.). Приказом Фармкомитета РФ от 25.0з99 назначение АСК при острых вирусных инфекциях разрешено с 15-летнего возраста. Вместе с тем, под контролем врача АСК может применяться при ревматических заболеваниях.
Одновременно накапливались данные о побочных эффектах и других НПВП. Так, амидопирин из-за своей высокой токсичности исключен из номенклатуры лекарственных препаратов [8, 9]. Анальгин (метамизол, дипирон) может угнетать кроветворение вплоть до развития фатального агранулоцитоза, что способствовало резкому ограничению его использования во многих странах мира. Однако в ургентных ситуациях, таких как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде, и других, не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное использование анальгина и метамизолсодержащих препаратов.
Наиболее безопасными анальгетиками для детей в настоящее время во всем мире признаны парацетамол и ибупрофен, причем ибупрофен - наиболее широко используемый НПВП для лечения воспаления, слабой и умеренной боли и лихорадки у детей благодаря своему хорошему профилю переносимости. Ибупрофен со времени появления на рынке в виде пероральной суспензии для педиатрического использования при лечении воспаления заменил АСК, позволяя избежать риска синдрома Рейе у детей при вирусном заболевании. Согласно итальянским пострегистрационным данным, доля упаковок
ибупрофена для детей, приобретаемых без рецепта, увеличилась с 28% в 2008 г. до 70% в 2015 г. Это поднимает вопрос о правильном использовании препарата родителями или лицами, осуществляющими уход за детьми, и о риске его неправильного применения. Как отмечалось, ибупрофен не является селективным ингибитором ЦОГ и, следовательно, несвободен от потенциального нежелательного действия, в первую очередь затрагивающего желудочно-кишечную систему и почки.
В последние годы в нескольких обзорах и метаанали-зах показано, что ибупрофен можно считать эффективным и наименее токсичным НПВП для взрослых, -этот вывод подтвержден и для детей [35, 47, 48]. Десятки соответствующих публикаций, включая обзоры, рандомизированные клинические исследования, обсервационные клинические исследования и описание клинических случаев, демонстрируют эффективность и благоприятный профиль переносимости ибупрофена как безрецептурного анальгетика/жаропонижающего препарата для применения у детей.
Эпидемиологические и клинические исследования в контролируемых условиях показали, что ибупрофен входит в число НПВП, связанных с наименьшим риском тяжелых нежелательных явлений со стороны ЖКТ [49]. Короткий период полувыведения ибупро-фена из плазмы крови вместе с конкурентным обратимым ингибированием ЦОГ обеспечивают низкий риск повреждения ЖКТ, поскольку связанные с НПВП осложнения со стороны ЖКТ напрямую коррелируют с периодом полувыведения из плазмы [50-52]. Поэтому только пациентам, имеющим в анамнезе болезнь Крона или язвенный колит, следует тщательно оценить применение ибупрофена [51].
Исследования последних лет убедительно продемонстрировали, что вследствие высокой безопасности ибу-профена нет необходимости его приема с пищей. Кроме того, всасывание препарата с пищей значительно замедляется, что задерживает начало его действия [53].
Масштабные педиатрические исследования не выявили значительного побочного действия ибупрофена на печень, в то же время одной из основных проблем, связанных с использованием парацетамола, является ге-патотоксичность вследствие его передозировки [25, 54].
НПВП незначительно влияют на функцию почек и артериальное давление у детей и взрослых в таких ситуациях, как дегидратация, гиповолемия, хроническое заболевание почек или другие состояния активации ренин-ангиотензиновой системы [55].
Известно, что у детей острые респираторные заболевания нередко протекают с бронхиальной обструкцией, что ставит вопрос об особенностях применения НПВП у таких пациентов в связи с возможным риском провокации бронхоспазма. Надо учитывать, что АСК и другие НПВП могут провоцировать бронхоспазм у лиц с аспириновой непереносимостью, так как, угнетая активность ЦОГ, эти препараты способствуют увеличению синтеза лейкотриенов. Возможна также бронхо-констрикция при приеме и ацетаминофена (парацетамола), что связывают с истощением глютатиона в респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты. Однако показано, что ибупрофен и ацетамино-фен не увеличили риск бронхоспазма у 1879 детей с бронхиальной астмой, не имеющих указания на непереносимость АСК, что свидетельствует об относительной безопасности этих препаратов у детей с данным заболеванием [56]. Ибупрофен не противопоказан детям с астмой. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у 100 детей школьного возраста с астмой от легкой до умеренной степени вызванный ибупрофеном бронхоспазм имел место только в 2% случаев. Это привело авторов к выводу, что распространенность астмы, связанной с ибупрофе-ном, низкая [51, 57]. В двух обзорах литературы показано, что ибупрофен можно безопасно вводить страдающим астмой детям с лихорадкой [58, 59]. R. Kauff-
man и соавт. пришли к выводу, что использование ибупрофена у детей-астматиков в значительной степени безопасно [60]. Непереносимость АСК у детей встречается довольно редко, но в этих случаях применение ибупрофена противопоказано.
Обсуждая безопасность лекарственных средств, необходимо помнить, что широкомасштабные исследования по эффективности и безопасности проводятся, как правило, с оригинальным препаратом, а не с его копиями (генериками). Профиль безопасности оригинальных препаратов хорошо изучен и достаточно высокий, однако это не всегда относится к генерикам.
Заключение
В настоящее время ибупрофен является препаратом выбора у детей при коротком курсе терапии острой боли умеренной интенсивности. Однако врачу необходимо учитывать, что при удовлетворительном контроле умеренной боли при инфекционно-воспалитель-ных заболеваниях может отмечаться недостаточная эффективность неопиоидных анальгетиков при интенсивной боли (например, при плевральных осложнениях). Кроме того, выраженное жаропонижающее действие этой группы препаратов затрудняет контроль лихорадки и, соответственно, своевременную коррекцию антибактериальной терапии.
Для младших пациентов, которые не могут проглотить капсулы или таблетки, наиболее подходящими являются жидкие составы (включая растворы, сиропы, суспензии и эмульсии) [61].
В случае лихорадки или боли у пациентов с острым тонзиллофарингитом или острым отитом среднего уха выбор необходимо остановить на ибупрофене. Преимущества ибупрофена по сравнению с другими НПВП у детей лучше всего демонстрируют его переносимость и безопасность. Большое количество литературных данных свидетельствует о низкой частоте побочного действия на ЖКТ, печень и почки. Ибупрофен не противопоказан детям с астмой, за исключением установленных случаев астмы, индуцированной НПВП. Ибупрофен безопасен даже на пустой желудок, благодаря чему высокая концентрация в плазме достигается за более короткое время. Этот метод введения обеспечивает более сильное, более раннее и более длительное действие, что ведет к снижению общего количества используемого препарата. Ибупрофен продемонстрировал жаропонижающее действие с быстрым началом (15 мин) и большей продолжительностью (8-12 ч) по сравнению с парацетамолом с очевидным преимуществом менее частого приема.
В исследованиях у ибупрофена продемонстрирована более высокая, чем у парацетамола, эффективность обезболивания, равная эффективности комбинации парацетамол/кодеин, в случаях посттравматической скелетно-мышечной боли, зубной и головной боли, особенно в первые 2 ч после начала терапии. В педиатрии также широко исследовалась послеоперационная боль, и показаны эффективность и безопасность ибу-профена, причем у детей, перенесших аденотонзилл-эктомию, отсутствует повышенный риск кровотечений.
Ибупрофен у детей оказывает выраженное и быстрое обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Международные и национальные клинические исследования, а также наш собственный опыт свидетельствуют, что наряду с этиотропной и патогенетической терапией заболевания целесообразно раннее фармакологическое купирование боли. Своевременная и адекватная сопроводительная обезболивающая терапия, безусловно, принесет облегчение больному ребенку и ускорит его выздоровление.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Poonai N, Bhullar G, Lin K et al. Oral administration of morphine versus ibuprofen to manage postfracture pain in children: a randomized trial. CMAJ 2014; 186: 1358-63.
2. Poddighe D, Brambilla I, Licari A, Marseglia GL. Ibuprofen for pain control in children new value for an old molecule. Pediatr Emer Care 2018. [Epub ahead of print]
3. Milani GP, Benini F, Dell'Era L et al.; PIERRE GROUP STUDY. Acute pain management: acetaminophen and ibuprofen are often underdosed. Eur J Pediatr 2017; 176: 979-82.
4. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. М.: АИР-АРТ, 1998. [Lebedeva R.N., Nikoda V.V. Pharmacotherapy of acute pain. Moscow: AIR-ART, 1998 (in Russian).]
5. Benini F, Barbi E, Gangemi M et al. Il dolore nel bambino: strumenti pratici di valu-tazione e terapia. Ministero della Salute; 2014 [Internet]. https://www.salute.gov.it/ imgs/C_17_pubblicazioni_2077_allegato.pdf
6. Shepherd M, Aickin R. Paracetamol versus ibuprofen: a randomized controlled trial of outpatient analgesia efficacy for paediatric acute limb fractures. Emerg Med Australas 2009; 21: 484-90.
7. Геппе Н.А., Зайцева О.В. Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии. Рус. мед. журн. 2003; 11 (1): 31-7. [Geppe NA., Zaitseva O.V. Predstavleniia o mekhanizmakh likhoradki u detei i pri-ntsipakh zharoponizhaiushchei terapii. Rus. med. zhurn. 2003; 11 (1): 31-7 (in Russian).]
8. Государственный реестр лекарственных средств. М.: МЗ РФ, 2008. [Gosudarstvennyi reestr lekarstvennykh sredstv. Moscow: MZ RF, 2008 (in Russian).]
9. Коровина НА., Заплатников АЛ. и др. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств. Руководство для врачей. М., 2007. [Korovina N.A., Zaplatnikov A.L. et al. Fever in children. Rational choice of antipyretic drugs. Guide for doctors. Moscow, 2007 (in Russian).]
10. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство под ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М., 2003.
[Rational pharmacotherapy of rheumatic diseases. Guide ed. V.A.Nasonova, E.L.Na-sonov. Moscow, 2003 (in Russian).]
11. Никода В.В., Маячкин Р.Б. Применение анальгетика на основе ибупрофена и кодеина («Нурофен плюс») в послеоперационном периоде. Рус. мед. журн. 2002; 10 (21).
[Nikoda V.V., Maiachkin R.B. Primenenie anal'getika na osnove ibuprofena i kodeina ("Nurofen plius") v posleoperatsionnom periode. Rus. med. zhurn. 2002; 10 (21) (in Russian).]
12. Bertin L, Pons G et al. Randomized, double-blind, multicenler, controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr 1999; 119 (5): 811-4.
13. Henretig FM. Clinical safety of OTC analgesics - 2006. Special Report; p. 68-74.
14. MacPherson RD. New directions in pain management. Drags Today 2002; 3 (2): 135-45.
15. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford University Press 1998; p. 264.
16. McCormack K, Twycross R. Are COX-2 selective Inhibitors effective analgesics? Pain Reviews, 2001; 8: 13-26.
17. Wong T, Stang AS, Ganshorn H et al. Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD009572.
18. Bushra R, Aslam N. An overview of clinical pharmacology of Ibuprofen. Oman Med J 2010; 25: 155-1661.
19. Kelley MT, Walson PD, Edge JH et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 181-9.
20. Nahata Mc, Durrell DE, Powell DA, Gupta N. Pharmacokinetics of ibuprofen in febrile children. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 427-8.
21. Kauffman RE, Nelson MV. Effect of age on ibuprofen pharmacokinetics and antipyretic response. J Pediatr 1992; 121: 969-73.
22. Rainsford KD, Bjarnason I. NSAIDs: take with food or after fasting? J Pharm Pharmacol 2012; 64: 465-9.
23. Jacqz-Aigrain E, Anderson BJ. Pain control: non-steroidal anti-inflammatory agents. Semin Fetal Neonatal Med 2006; 11: 251-9.
24. Garcia-Martin E, Martinez C, Tabares B et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 119-27.
25. Ziesenitz VC, Zutter A, Erb TO, van den Anker JN. Efficacy and safety of ibuprofen in infants aged between 3 and 6 months. Paediatr Drugs 2017; 19: 277-90.
26. Bosek V, Migner R. Year Book of Pain 1995; p. 144-7.
27. Argentieri J, Morrone K, Pollack Y. Acetaminophen and Ibuprofen overdosage. Pediatr Rev 2012; 33: 188-9.
28. Moore NE, Van Ganse et al. Clin Drug Investig 1999; 18 (2): 88-98.
29. Linee Guida della Societä Italiana di Pediatria. Otite Media Acuta: dalla diagnosi alla prevenzione; 2010 [Internet]. http://sip.it/wp-content/uploads/2012/11/linee-guida-otite.pdf
30. Lieberthal AS, Carroll AE, Chonmaitree T et al. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2013; 131: e964-99.
31. Fischer T, Singer AJ, Chale S. Observation option for acute otitis media in the emergency department. Pediatr Emerg Care 2009; 25: 575-8.
32. Spiro DM, Tay KY, Arnold DH et al. Wait-and-see prescription for the treatment of acute otitis media: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 1235-41.
33. Sjoukes A, Venekamp RP, van de Pol AC et al. Paracetamol (acetaminophen) or non-steroidal anti-inflammatory drugs, alone or combined, for pain relief in acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2016; 12: CD011534.
34. Chiappini E, Principi N, Mansi N et al.; Italian Panel on the Management of Pharyngitis in Children. Management of acute pharyngitis in children: summary of the Italian National Institute of Health guidelines. Clin Ther 2012; 34: 1442-58.e2.
35. Schachtel BP, Thoden WR. A placebo-controlled model for assaying systemic analgesics in children. Clin Pharmacol Ther 1993; 53: 593-601.
36. Bertin L, Pons G, d'Athis P et al. Randomized, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen(paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr 1991; 119: 811-4.
37. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2002.
[Acute respiratory diseases in children: treatment and prevention. Scientific and practical program. Moscow, 2002 (in Russian).]
38. Chiappini E, Venturini E, Remaschi G et al.; Italian Pediatric Society Panel for the Management of Fever in Children. 2016 Update of the Italian Pediatric Society Guidelines for Management of Fever in Children. J Pediatr 2017; 180: 177-83.e1.
39. Hamaleinen ML et al. Neurology 1997; 48: 103-7.
40. Hay AD, Costelloe C, Redmond NM et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ 2008; 337: a1302.
41. Narayan K, Cooper S, Morphet J, Innes K. Effectiveness of paracetamol versus ibu-profen administration in febrile children: A systematic literature review. J Paediatr Child Health 2017; 53: 800-7.
42. McGaw T, Raborn W, Grace M. J Dent Child 2007; 54: 106-9.
43. Moore PA, Acs G, Hargreaves JA. Postextraction pain relief in children: a clinical trial of liquid analgesics. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1985; 23: 573-7.
44. Bradley RL, Ellis PE, Thomas P et al. A randomized clinical trial comparing the efficacy of ibuprofen and paracetamol in the control of orthodontic pain. Am J Ort-hod Dentofacial Orthop 2007; 132: 511-7.
45. Clark E, Plint AC, Correll R et al. A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma. Pediatrics 2007; 119: 460-7.
46. DePeter KC, Blumberg SM, Becker SD, Meitzer JA. Does the use of ibuprofen in children with extremity fractures increase their risk for bone healing complications? J Emerg Med 2017; 52: 426-32.
47. Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: 521-6.
48. Rainsford KD. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety. Inflammopharmaco-logy 2009; 17: 275-342.
49. García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001; 12: 570-6.
50. Henry D, Lim LL, García Rodríguez LA et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996; 312: 1563-6.
51. de Martino M, Chiarugi A, Boner A et al. Working towards an appropriate use of ibuprofen in children: an evidence-based appraisal. Drugs 2017; 77: 1295-311.
52. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxy-genase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7563-8.
53. Kanabar DJ. A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children. Inflammopharmacology 2017; 25: 1-9.
54. Rainsford KD. Pharmacology and toxicology of ibuprofen. In: Rainsford KD, ed. Ibuprofen. A critical bibliographic review. London: Taylor & Francis. 1999; p. 145-27.
55. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet 2005; 365: 417-30.
56. Rey E, Pariente-Khayat A, Gouyet L et al. Stereoselective disposition of ibuprofen enantiomers in infants. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 373-5.
57. Debley JS, Carter ER, Gibson RL et al. The prevalence of ibuprofen-sensitive asthma in children: a randomized controlled bronchoprovocation challenge study. J Pedi-atr 2005; 147: 233-8.
58. Kader A, Hildebrandt T, Powell C. How safe is ibuprofen in febrile asthmatic children? Arch Dis Child 2004; 89: 885-6.
59. Body R, Potier K. Best evidence topic report. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and exacerbations of asthma in children. Emerg Med J 2004; 21: 713-4.
60. Kauffman RE, Lieh-Lai M. Ibuprofen and increased morbidity in children with asthma: fact or fiction? Paediatr Drugs 2004; 6: 267-72.
61. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), European Medicines Agency Reflection paper: formulations of choice for the paediatric population (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005).
Информация об авторе I Information about the author
Зайцева Ольга Витальевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». E-mail: olga6505963@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3426-3426
Olga V. Zaitseva - D. Sci. (Med.), Prof., Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. E-mail: olga6505963@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3426-3426
Статья поступила в редакцию / The article received: 13.09.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 01.10.2019
