CC BY
165
В помощь врачу
156
О.А. Мубаракшина
Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко
Актуальность применения нестероидных противовоспалительных средств для лечения лихорадки у детей
Контактная информация:
Мубаракшина Ольга Алексеевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической фармакологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко Адрес: 394036, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10, тел.: (4732) 37-10-11 Статья поступила: 28.02.2010 г., принята к печати: 05.04.2010 г.
Нестероидные противовоспалительные препараты широко применяются в педиатрической практике для лечения лихорадки у детей. При выборе средств этой группы для назначения детям особенно важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. Этим требованиям в полной мере сегодня отвечают только парацетамол и ибупрофен. Они официально рекомендуются ВОЗ в качестве жаропонижающих средств для использования в педиатрии. В статье рассматриваются преимущества ибупрофена в сравнении с парацетамолом, приводятся данные рандомизированных исследований. Уделено внимание вопросам безопасности при лечении ибупрофеном и возможностям комбинированной терапии ибупрофеном и парацетамолом. Ключевые слова: дети, лихорадка, ибупрофен, парацетамол, лечение.
Лихорадка — ведущий симптом при инфекционных и, в первую очередь, — респираторных вирусных заболеваниях у детей. Пусковым моментом ее развития является воздействие экзогенных пирогенов вирусной или бактериальной природы, которые стимулируют секрецию эндогенных пирогенов (интерлейкины — ИЛ, фактор некроза опухоли, интерфероны).
Основным пусковым фактором лихорадки является ИЛ 1. Через промежуточные звенья в гипоталамусе он способствует избыточному образованию тепла,
задержке теплоотдачи и возникновению гипертермии. В нормальных условиях ИЛ 1 не проникает через гема-тоэнцефалический барьер, однако при наличии воспаления он достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется фермент циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландинов и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ).
O.A. Mubarakshina
N.N. Burdenko Voronezh State Medical Academy
Topicality of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in treatment of fever in children
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are widely used in pediatric practice for the treatment of fever. The choice of the drug from this group must be based on high effectiveness of medication and the lowest risk of adverse events. Only paracetamol and ibuprofen completely fulfill these requirements at the present times. They are officially recommended by WHO for the use as an anti-fever pediatric medication. The article examines advantages of ibuprofen compared to paracetamol on the basis of results of randomized studies. Author describes a safety of ibuprofen and opportunities of combined treatment with ibuprofen and paracetamol.
Key words: children, fever, ibuprofen, paracetamol, treatment.
Увеличение концентрации цАМФ способствует накоплению ионов кальция внутри клеток и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. В результате, на более высокой точке устанавливается новый уровень температурного гомеостаза: повышается теплопродукция и снижается теплоотдача. Кроме того, образующиеся в пораженных тканях простагландины являются важными посредниками воспалительной реакции и участвуют в патогенезе всех признаков воспаления (боли, припухлости и жара).
Механизмы развития лихорадки обуславливают тот факт, что на протяжении последних лет средствами выбора при повышении температуры тела и других признаках воспаления (болевом синдроме и др.) являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Путем блокады ЦОГ они подавляют биосинтез простагланди-нов, которые наряду с тромбоксаном и лейкотриенами входят в группу продуктов оксигенации полиненасыщен-ных длинноцепочечных жирных кислот, известных как эйкозаноиды.
НПВП, применяемые в педиатрической практике, должны обладать наиболее благоприятным соотношением эффективность/безопасность, однако не все препараты этой группы отвечают современным требованиям. Ранее для лечения лихорадки длительное время использовались препараты салициловой кислоты и производные пиразолона. В настоящее время Российский национальный Фармакологический комитет и Союз педиатров России не рекомендуют применять в педиатрической практике ацетилсалициловую кислоту для лечения лихорадки, особенно вирусной этиологии, у детей в возрасте младше 15 лет. Этот запрет связан с выраженными токсическими эффектами ацетилсалициловой кислоты и возможностью развития синдрома Рейе, характеризующегося токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничено также широкое применение метамизола натрия (анальгина) из-за высокой частоты побочных эффектов.
Основными препаратами, которые отвечают критериям эффективности и безопасности, являются парацетамол и ибупрофен (Нурофен для детей). Именно эти препараты должны стать средствами выбора при лихорадке у детей в соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ и национальными педиатрическими программами. Ибупрофен является производным пропионовой кислоты. Он был разработан в 1962 г. в научно-исследовательских лабораториях фармацевтической компании Boots. Впервые ибупрофен зарегистрирован в Англии в 1968 г. Сначала он использовался как противовоспалительное средство, назначаемое врачом, для лечения ревматоидного артрита, и лишь потом его стали использовать как безрецептурный болеутоляющий и жаропонижающий препарат.
Опыт применения ибупрофена показал его высокую эффективность и хорошую переносимость. Препарат вызывал менее выраженные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), чем ацетилсалициловая кислота. Дальнейшие клинические исследования подтвердили эти свойства. Было установлено,
что эти эффекты обусловлены неизбирательной блокадой ЦОГ-1 и ЦОГ-2 всеми неселективными НПВП. Преимущество ибупрофена в том, что он в большей степени блокирует ЦОГ-2 и в меньшей — ЦОГ-1.
В 80-х годах ХХ века в ряде стран, включая США и Великобританию, ибупрофен был внедрен в педиатрическую практику. В настоящее время препарат зарегистрирован и используется во многих странах под запатентованным названием «Нурофен для детей» в виде суспензии в дозе 20 мг/мл. Препарат не содержит сахара и разрешен к безрецептурному применению у детей с 3-месячного возраста.
Фармакокинетика
При пероральном приеме ибупрофен хорошо абсорбируется из ЖКТ, частично всасываясь в желудке и полностью — в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах) при приеме внутрь таблеток или детской суспензии ибупрофена составляет натощак от 45 мин до 1 ч, при приеме после еды — от 1,5 до 2,5 ч. По некоторым данным, у младенцев в возрасте 3-18 мес наблюдается более высокий показатель Ттах (3 ч). В плазме человека ибупрофен более чем на 90% связан с белком. Хотя ибупрофен активно связывается с альбумином, это не влияет на лекарственные взаимодействия.
Ибупрофен метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы крови, обладает относительно коротким периодом полувыведения (около 2 ч). В процессе трансформации препарата принимает участие изофермент CYP2C9. Продукты метаболизма ибупрофена выводятся почками, в меньшей степени — с желчью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 ч с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и продуктов его метаболизма с мочой находится в линейной зависимости от дозы препарата. Необходимо отметить, что метаболиты ибупрофена неактивны.
Жаропонижающий эффект
Ибупрофен обладает двойным противовоспалительным и антипиретическим действием — центральным и периферическим. Центральное жаропонижающее действие ибупрофена реализуется вследствие подавления синтеза и высвобождения простагландинов в ЦНС. Это ведет к нормализации процессов терморегуляции в гипоталамусе и таким образом способствует уменьшению лихорадки. Периферическое антипиретическое действие ибупрофена обусловлено ингибированием синтеза простагландинов в поврежденных тканях, что снижает активность воспаления и продукцию эндогенных пирогенов, в частности ИЛ 1. Ибупрофен вызывает быстрое и эффективное снижение повышенной температуры тела. Терапевтическое действие препарата начинается с дозы ибупрофена, равной 5 мг/кг. Однако наибольший клинический эффект вызывает доза от 7 до 10 мг на 1 кг массы тела; при этом ибупрофен в дозе 7-7,5 мг/кг оказывает жаропонижающее действие, аналогичное действию парацетамола в дозе 10 мг/кг. Антипиретический эффект при приеме ибупрофена начинается так же быстро, как и при использовании парацетамола, т. е. в течение 30-40 мин с момента
157
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2
В помощь врачу
158
приема. Однако у некоторых пациентов температура тела снижается уже через 15-20 мин.
Оба препарата эффективны при лихорадочных состояниях, однако ибупрофен действует более мощно и длительно. Это наблюдение подтверждено результатами большого рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах при неоднократном приеме, в котором сравнивали действие ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг и парацетамола в дозе 10 мг/кг [1]. У пациентов, лечившихся ибупрофеном, средняя температура тела была ниже, чем у получавших парацетамол. Обнаружено также, что ибупрофен более эффективен, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела (выше 39,2°С) у детей. Это действие продемонстрировано и в другом двойном слепом исследовании, в котором изучался эффект однократных доз ибупрофена 5 и 10 мг/кг, парацетамола 10 мг/кг и плацебо [2]. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижал температуру тела, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг как в подгруппе детей с очень высокой температурой, так и всей группы в целом.
Таким образом, ибупрофен у детей обеспечивает:
• быстрое снижение высокой температуры тела при лихорадке;
• длительный жаропонижающий эффект (до 8 ч);
• понижение температуры тела при лихорадке на более продолжительное время, чем при приеме суспензии парацетамола.
Это позволяет рекомендовать ибупрофен в качестве оптимального жаропонижающего препарата как при лихорадке инфекционного генеза, так и для купирования поствакцинальных реакций.
Обезболивающий и противовоспалительный эффекты
При выборе НПВП следует также учитывать тот факт, что лихорадка при острой респираторной инфекции, ангине, отите довольно часто сопровождается развитием воспаления, появлением болей различной локализации — в горле, ухе, головной боли.
Воспалительная реакция в верхнем отделе респираторного тракта возникает в результате повреждения вирусами и бактериями эпителия дыхательных путей и презентации их антигенов макрофагами и другими клетками иммунной системы. В связи с этим желательно, чтобы жаропонижающий препарат также уменьшал воспалительную реакцию и облегчал болевой синдром. Ибупрофен ослабляет боль посредством подавления фермента ЦОГ, что препятствует превращению арахидо-новой кислоты в простагландины в очаге воспаления. Это снижает действие простагландинов на болевые рецепторы, уменьшая воспалительную реакцию и возникающее при этом поражение тканей.
Периферическое действие считается главным механизмом, посредством которого ибупрофен облегчает боль. Особенно эффективен этот препарат при состояниях, связанных с воспалением, которые сопровождаются усилением синтеза простагландинов. При этом необходимо учитывать, что парацетамол не оказывает периферического противовоспалительного действия. С учетом этого
факта некоторые национальные педиатрические общества рекомендуют применять ибупрофен как жаропонижающее при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом, а также в случаях, когда температура у детей сопровождается болевыми реакциями. Различные исследования показали, что ибупрофен является эффективным средством лечения слабой и умеренной боли у детей. В частности, препарат эффективен при зубной боли, острой боли в горле при тонзиллите и фарингите. Так, в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании изучалась эффективность ибупрофена (10 мг/кг), парацетамола (10 мг/кг) или плацебо у детей с тонзиллитом и фарингитом [3]. Пациенты получали препараты ежедневно 3 раза в сутки в течение 7 дней наряду с приемом антибиотиков. После лечения в течение 48 часов 80% детей, получавших ибупрофен, не жаловались на наличие какой-либо боли. В группе пациентов, получавших парацетамол, боль прошла у 70% детей, а в группе плацебо — у 55%. Схожая тенденция прослеживалась в отношении исчезновения боли при глотании: соответственно, у 76, 64 и 43% [3].
Эффективность ибупрофена для снижения боли в ухе при остром среднем отите изучалась в многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании у детей [4]. При этом отмечено, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг оказался эффективным в уменьшении выраженности боли при среднем отите. Он значительно превосходил по действию плацебо. При этом по критерию переносимости значимых различий между парацетамолом и плацебо не выявлено. Таким образом, ибупрофен представляет собой эффективное средство для кратковременной терапии болевого синдрома, сопровождающего острый средний отит, тонзиллит и фарингит.
Безопасность у детей
По безопасности у детей ибупрофен считается одним из лучших НПВП. Таковы данные исследования с участием около 85 тыс. детей в возрасте от 3 мес до 12 лет [5]. В исследовании оценивали повышение риска госпитализации детей, получавших по поводу лихорадки ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг, по сравнению с детьми, леченными парацетамолом в дозе 12 мг/кг. Было показано, что риск возникновения побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем при применении парацетамола [5]. Неблагоприятные явления со стороны ЖКТ возникали весьма редко. Ибупрофен не повышал (по сравнению с парацетамолом) риск госпитализации, связанный с одним из 4 серьезных исходов лечения (таких, как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе). Случаев смерти, связанных с побочным действием препаратов, также не отмечалось. Другие неблагоприятные явления со стороны ЖКТ включали диспепсию, боль в животе, тошноту и рвоту. Число амбулаторных посещений врача по поводу этих жалоб в сравниваемых группах также было одинаковым [5].
Подробный анализ неблагоприятных явлений со стороны различных органов и систем при использовании ибупрофена показал, что:
ог А1ДАЯ РАДР С IЬ НОВЫХ ОIКРЫ
Препарат первого выбора при лечении жара и боли у детей*
О Разрешен для детей с I месяцев без рецепта врача О Предназначен для снижения температуры тела О Применяется при головной боли, мигрени, зубной боли, боли в ушах и горле, боли при растяжениях и ушибах О Без сахара, алкоголя и красителей О Действует до В часов
ИИ
ООО
Нурофен® для детей.
Помогает избавиться от боли и жара.
* Методические рекомендации ФГУ "Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий”. Одобрено и рекомендовано “Российской ассоциацией педиатрических центров”, 2008.
NUROf€H
farCWdrtfl
От я боли
Реклама. Товар сертифицирован.
В помощь врачу
160
• частота нежелательных явлений не зависела от возраста и пола детей;
• нежелательные реакции во всех случаях были незначительными и прекращались при отмене лечения;
• риск обращений в амбулаторные медицинские учреждения по поводу бронхиальной астмы был значительно ниже в группе ибупрофена.
Следовательно, ибупрофен, по меньшей мере, не уступает парацетамолу в плане безопасности применения у детей с бронхиальной астмой [5].
Данные о хорошей переносимости парацетамола и ибупрофена были получены и в других многоцентровых исследованиях [6-11]. Было показано, что среди анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными. Даже при длительном их использовании частота нежелательных явлений оказалась сравнима и составила приблизительно 8-9%. Необходимо отметить и тот факт, что по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой ибупрофен отличается меньшей токсичностью при передозировке и более высоким порогом безопасности. В отличие от парацетамола ибупрофен не имеет токсичных метаболитов; его терапевтический индекс примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола.
Симптомы передозировки ибупрофена могут включать тошноту, рвоту, боль в животе, головную боль, гипотонию, головокружение, сонливость, нистагм, нарушение остроты зрения, шум в ушах. Редко встречаются метаболический ацидоз, почечная недостаточность, потеря сознания. Четкой корреляции между принятыми дозами и клиническим эффектом нет, поэтому пациентам проводят симптоматическое лечение. Можно использовать
активированный уголь в течение 1 ч после приема высокой дозы препарата или промывание желудка.
Ибупрофен в комбинированной терапии
Комбинированное использование 2 препаратов из группы НПВП не считается оправданным, так как возможны нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВП, когда при суммировании обезболивающего эффекта побочные явления не усиливаются.
Возможность комбинированного применения ибупро-фена и парацетамола в педиатрической практике оценена в рандомизированном исследовании у 146 детей в возрасте от 3 мес до 6 лет [12]. С целью снижения температуры детям назначался ибупрофен в дозе 10 мг/кг, парацетамол в дозе 15 мг/кг, либо оба препарата. Результаты исследования свидетельствуют о том, что за первые 4 ч с момента приема препарата при комбинированной терапии продолжительность периода фебрильной температуры уменьшилась на 55 мин по сравнению с таковой при использовании парацетамола. Ибупрофен по этому показателю оказался сопоставим с комбинированной терапией. В целом, за 24 ч комбинация ибупрофена и парацетамола снизила продолжительность фебрилитета на 4,4 ч по сравнению с парацетамолом и на 2,5 ч по сравнению с ибупрофе-ном. Побочные эффекты при всех вариантах терапии существенно не отличались.
Таким образом, лечение лихорадки у детей целесообразно начинать именно с ибупрофена. В первые сутки лечения лихорадочного синдрома в схему терапии возможно добавление парацетамола.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Sidler J., Frey B., Baerlocher K. A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia // Br. J. Clin. Pract. 1990. V. 70. P 22-25.
2. Walson P., Galletta G., Braden N. et al. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children // Clin. Pharmacol. Ther. 1989. V. 46. P 9-17.
3. Bertin L., Pons G., d'Athis P et al. Randomised, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children // J. Pediatrics. 1991. V. 119 (5). P. 811-814.
4. Bertin L., Pons G., d'Athis P et al. A randomised, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children // Fundam. Clin. Pharmacol. 1996. V. 10. P. 387-392.
5. Lesko S. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children less than two years old // Pediatrics. 1999. V. 104 (4). P. 1-5.
6. Lesko S., Louic C., Vezina R. et al. Asthma morbidity after he short-term use of ibuprofen in children // Pediatrics. 2002. V. 109 (2). P 1-4.
7. Kauffmann R., Sawyer L., Scheinbaum M. Antipyretic efficacy of ibuprofen vs acetaminophen // AJDC. 1992. V. 146. R 622-625.
8. Czaykowski D., Fratarcangelo R, Rosefsky J. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children // Pediatric Research. 1994. V. 35 (4). R 829.
9. Lesko S., Mitchell A. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children // Pediatrics. 1997. V. 100. R. 954-957.
10. Autret E., Breart G., Jonville A. et al. Comparative efficacy and tolerance of ibuprofen syrup and acetaminophen syrup in children with pyrexia associated with infectious diseases and treated with antibiotics // Eur J. Clin. Rharmacol. 1994. V. 46 (3). R. 197-201.
11. Wilson J., Brown R., Kearns G. et al. Single-dose, placebocontrolled comparative study of ibuprofen and acetaminophen antipyresis in children // J. Rediatr. 1991. V. 119 (5). R 803-811.
12. Hay A., Costelloe C., Redmond N. et al. Raracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (RITCH): randomised controlled trial // BMJ. 2008. V. 337. R. 302.
