CC BY
78
8_BLOK_132_polosy_coll.qxd 25.12.2008 19:14 Pag^" 9^
В практику педиатра
О.А. Мубаракшина
Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко
Актуальность применения нестероидных противовоспалительных средств в терапии лихорадки у детей
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА ШИРОКО ПРИМЕНЯЮТСЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОМ ПРАКТИКЕ ДЛЯ ТЕРАПИИ ЛИХОРАДКИ У ДЕТЕЙ. ПРИ ВЫБОРЕ ПРЕПАРАТОВ ЭТОЙ ГРУППЫ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ ДЕТЯМ ОСОБЕННО ВАЖНО ОРИЕНТИРОВАТЬСЯ НА ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ С НАИМЕНЬШИМ РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ. ЭТИМ ТРЕБОВАНИЯМ В ПОЛНОЙ МЕРЕ ОТВЕЧАЮТ СЕГОДНЯ ТОЛЬКО ПАРАЦЕТАМОЛ И ИБУПРОФЕН. ОНИ ОФИЦИАЛЬНО РЕКОМЕНДУЮТСЯ ВОЗ В КАЧЕСТВЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ПЕДИАТРИИ. В ДАННОЙ СТАТЬЕ РАССМАТРИВАЮТСЯ ПРЕИМУЩЕСТВА ИБУПРОФЕНА НА ОСНОВАНИИ ДАННЫХ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ ЗАРУБЕЖНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. УДЕЛЕНО ВНИМАНИЕ ВОПРОСАМ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИБУПРОФЕНОМ И ВОЗМОЖНОСТЯМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ИБУПРОФЕ-НОМ И ПАРАЦЕТАМОЛОМ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЛИХОРАДКА, ЛЕЧЕНИЕ, НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА, ДЕТИ.
97
Контактная информация:
Мубаракшина Ольга Алексеевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко Адрес: 394000, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10, тел. 8-4732-65-64-42 Статья поступила 08.02.2008 г., принята к печати 27.10.2008 г.
Лихорадка является ведущим симптомом при инфекционных, и в первую очередь при респираторных вирусных заболеваниях у детей. Пусковым моментом ее развития является воздействие экзогенных пирогенов вирусной или бактериальной природы. Они стимулируют секрецию эндогенных пирогенов (интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерфероны).
Основным пусковым фактором лихорадки является интерлейкин 1 (ИЛ 1). Через промежуточные звенья в гипоталамусе он способствует избыточному образованию тепла, задержке теплоотдачи и возникновению гипертермии. В нормальных условиях ИЛ 1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления ИЛ 1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется фермент цикло-оксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландинов и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-моно-фосфата (цАМФ).
Увеличение концентрации цАМФ способствует накоплению ионов кальция внутри клеток и перестройке активности центров терморегуляции. В результате устанавливается новый уровень температурного гомеостаза: повыша-
O.A. Mubarakshina
N.N. Burdenko Voronezh State Medical Academy
Applicability of the non-steroid antiinflammatory drugs in fever therapy of children
THE NON-STEROID ANTIINFLAMMATORY DRUGS ARE WIDELY APPLIED IN THE PEDIATRIC PRACTICES FOR THE FEVER THERAPY AMONG CHILDREN. WHILE CHOOSING THE MEDICATIONS FROM THIS GROUP TO PRESCRIBE THEM TO THE CHILDREN, IT IS ESSENTIAL TO GET GUIDED TOWARDS THE HIGHLY EFFICIENT MEDICATIONS WITH THE LEAST RISK OF THE SIDE EFFECTS. ONLY PARACETAMOL AND IBUPROFEN ARE FULLY COMPLIANT WITH THIS REQUIREMENT. THEY ARE OFFICIALLY RECOMMENDED BY WHO AS THE ANTIFEBRILE MEDICATIONS FOR USE IN PEDIATRICS. IN THE GIVEN ARTICLE, THE AUTHOR REVIEWS THE ADVANTAGES OF IBUPROFEN OVER TO PARACETAMOL BASED ON THE DATA FROM THE FOREIGN RANDOMIZED RESEARCH. SHE PAYS CERTAIN ATTENTION TO THE SAFETY ISSUES DURING THE IBUPROFEN-BASED TREATMENT AND TO THE OPPORTUNITIES OF THE COMBINED PARACETAMOL AND IBUPROFEN BASED THERAPY.
KEY WORDS: FEVER, TREATMENT, NON-STEROID ANTIINFLAMMATORY DRUGS, CHILDREN.
П
a
It
x
n
a
с
m
ется теплопродукция и снижается теплоотдача. Кроме того, образующиеся в пораженных тканях простагланди-ны являются важными посредниками воспалительной реакции и участвуют в патогенезе всех признаков воспаления.
Механизмы развития лихорадки обусловливают тот факт, что на протяжении последних лет препаратами выбора при повышении температуры тела и других признаках воспаления (болевом синдроме и др.) являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Путем блокады ЦОГ они подавляют биосинтез прос-тагландинов, которые наряду с тромбоксаном и лейкотри-енами входят в группу продуктов оксигенации полинена-сыщенных длинноцепочечных жирных кислот, известных как эйкозаноиды.
НПВС, применяющиеся в педиатрической практике, должны обладать наиболее благоприятным соотношением «эффективность/безопасность». Причем не все популярные в нашей стране препараты сегодня отвечают современным требованиям.
В прошлом на протяжении длительного времени использовались препараты салициловой кислоты и производные пиразолона. Однако в настоящее время Российский национальный фармакологический комитет и Союз педиатров России не рекомендуют использование некоторых ранее широко применявшихся препаратов в педиатрической практике. Так, не рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты для лечения лихорадки, особенно вирусной этиологии у детей.
Данный запрет связан с выраженными токсическими эффектами ацетилсалициловой кислоты и возможностью развития синдрома Рейе, характеризующегося токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничено также широкое применение ме-тамизола натрия (Анальгина) из-за высокой частоты побочных эффектов.
Основными препаратами, которые отвечают критериям эффективности и безопасности, являются ацетамино-фен (Парацетамол) и ибупрофен (Нурофен для детей). Именно данные препараты должны являться средствами выбора при лихорадке у детей в соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ и национальными педиатрическими программами.
Ибупрофен является производным пропионовой кислоты. Он был разработан в 1962 г. в научно-исследовательских лабораториях фармацевтической компании Boots. Впервые ибупрофен был зарегистрирован в Англии в 1968 г. Сначала он стал использоваться как противовоспалительное средство, назначаемое врачом, для лечения ревматоидного артрита. И лишь потом ибупрофен стали использовать как безрецептурный болеутоляющий и жаропонижающий препарат.
Опыт применения ибупрофена показал высокую эффективность, хорошую переносимость и вызывал менее выраженные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), чем ацетилсалициловая кислота. Дальнейшие клинические исследования подтвердили эти свойства. Было установлено, что фармакологические эффекты ибупрофена обусловлены, прежде всего, его антипростагландиновым действием за счет неизбирательной блокады ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
В 80-х годах ХХ века в ряде стран, включая США и Великобританию, ибупрофен был внедрен в педиатрическую практику. В настоящее время препарат зарегистрирован и используется во многих странах под запатентованным названием «Нурофен». У детей применяется суспензия ибупрофена (20 мг/мл) — «Нурофен для детей», не содержащая сахара, разрешенная к безрецептурному применению у детей в возрасте с 3-х месяцев. Фармакокинетика. При пероральном приеме ибупрофен хорошо абсорбируется из ЖКТ, частично всасываясь в желудке, а полностью — в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах) при приеме внутрь таблеток ибупрофена или детской суспензии ибупрофена составляет натощак от 45 минут до 1 часа, при приеме после еды — от 1,5 до 2,5 часов. По некоторым данным, у младенцев в возрасте 6-18 месяцев наблюдается более высокий показатель Ттах (3 часа). В плазме человека ибупрофен более чем на 90% связан с белком. Хотя ибупрофен активно связывается с альбумином, это не влияет на лекарственные взаимодействия.
Ибупрофен метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы, обладает относительно коротким периодом полувыведения (около 2 часов). В метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2C9. Выводится почками и в меньшей степени — печенью с желчью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 часов с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозы препарата.
Жаропонижающий эффект. Ибупрофен обладает двойным противовоспалительным и антипиретическим действием — центральным и периферическим. Центральное жаропонижающее действие ибупрофена возникает вследствие подавления синтеза и высвобождения простагландинов в центральной нервной системе. Это ведет к нормализации уровня терморегуляции в гипоталамусе, и таким образом способствует уменьшению лихорадки.
Периферическое антипиретическое действие ибупрофена обусловлено ингибированием синтеза простагланди-нов в поврежденных тканях, что снижает активность воспаления и продукцию эндогенных пирогенов, в частности ИЛ 1.
Ибупрофен вызывает быстрое и эффективное снижение высокой температуры тела. Терапевтическое действие препарата начинается с дозы ибупрофена, равной 5 мг/кг. Однако наибольший клинический эффект вызывает доза от 7 до 10 мг на 1 кг массы тела; причем ибупрофен в дозе 7-7,5 мг/кг оказывает жаропонижающее действие, аналогичное парацетамолу в дозе 10 мг/кг.
Антипиретический эффект при приеме ибупрофена начинается так же быстро, как и при использовании парацетамола, то есть в течение 30-40 минут с момента приема. Однако у некоторых пациентов температура тела снижается уже через 15-20 минут.
Сравнение эффективности парацетамола и ибупрофена показало, что оба препарата эффективны при лихорадочных состояниях, однако ибупрофен действует более мощно и длительно.
98
н
Для
амИН1
детей
или
г^6
апельсин
О Препарат первого выбора при лечении жара и боли у детей*
О Разрешен для детей с 3 месяцев без контроля врача
О Предназначен для снижения температуры тела
О Применяется при головной боли, мигрени, зубной боли, боли в ушах и горле, боли при растяжениях и ушибах
О Без сахара, алкоголя и красителей О Действует до 8 ЧОСОв
Облегчение Жара, боли и... Жизни родителей
* Методические рекомендации ФГУ “Московский НИИ педиатрии п и детской хирургии Росмедтехнологий
www.nurofen.ru
Одобрено и рекомендовано "Российской Ассоциацией Педиатрических Центров"
-Є-
Page* 1 00
И
a
It
x
и
a
с
ca
Это наблюдение подтверждено результатами большого рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах при неоднократном приеме, в котором действие ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг сравнивали с действием парацетамола в дозе 10 мг/кг [1]. У пациентов, лечившихся ибупрофеном, показатели средней температуры тела были ниже, чем у пациентов, получавших парацетамол.
Обнаружено также, что ибупрофен является более эффективным, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела (выше 39,2°С) у детей. Это действие также было продемонстрировано в двойном слепом исследовании [2]. Изучался эффект однократных доз ибупрофена 5 мг/кг и 10 мг/кг, парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижал температуру тела, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг как в подгруппе детей с очень высокой температурой, так и у детей всей группы в целом.
Таким образом, ибупрофен у детей обеспечивает:
• быстрое снижение высокой температуры тела при лихорадке;
• длительный жаропонижающий эффект, продолжающийся до 8 часов;
• снижение температуры тела при лихорадке на более продолжительный период времени, чем при приеме суспензии парацетамола.
Это позволяет рекомендовать ибупрофен в качестве оптимального жаропонижающего препарата как при лихорадке инфекционного генеза, так и для купирования поствакцинальных реакций.
Обезболивающий и противовоспалительный эффекты.
При выборе НПВС следует также учитывать тот факт, что лихорадка при ОРВИ, ангине, отите довольно часто сопровождается развитием воспаления и болей различной локализации: в горле, ухе, голове.
Воспалительная реакция в верхнем отделе респираторного тракта возникает в результате повреждения вирусами и бактериями эпителия дыхательных путей и презентации их антигенов макрофагами и другими клетками иммунной системы. В связи с этим желательно, чтобы жаропонижающий препарат также уменьшал воспалительную реакцию и облегчал болевой синдром. Ибупрофен ослабляет боль посредством подавления ферментов циклооксигеназы, что препятствует превращению арахидоновой кислоты в простагландины в очаге воспаления. Это снижает действие простагландинов на болевые рецепторы, уменьшая воспалительную реакцию и возникающее при этом поражение тканей. Периферическое действие считается главным механизмом, посредством которого ибупрофен облегчает боль. Особенно эффективен данный препарат при клинических состояниях, связанных с воспалением, которые сопровождаются усилением синтеза простагландинов. Причем необходимо учитывать, что парацетамол периферического противовоспалительного действия не имеет.
С учетом этого факта ряд национальных педиатрических обществ рекомендует применять ибупрофен как жаропонижающее лекарство при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом; а также в случаях, когда температура у детей сопровождается болевыми реакциями. Различные исследования также показывают, что ибупрофен является эффективным средством лечения сла-
бой и умеренной боли у детей. В частности, препарат эффективен при зубной боли, острой боли в горле при тонзиллите и фарингите.
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности ибупрофена (10 мг/кг), парацетамола (10 мг/кг) или плацебо проводилось у детей с тонзиллитом и фарингитом [3]. Пациенты получали препараты ежедневно 3 раза в сутки в течение 7 дней нарядус приемом антибиотиков.
После проведения лечения в течение 48 часов 80% детей, получавших ибупрофен, не жаловались на наличие какой-либо боли. В группе пациентов, получавших парацетамол, боль прошла у 70% детей, а в группе плацебо этот показатель составил 55%. Схожая тенденция прослеживалась в отношении исчезновения боли при глотании: 76%, 64% и 43% соответственно.
Эффективность ибупрофена для снижения боли в ухе при острых средних отитах изучалась в многоцентровом двойном слепом и контролируемом исследовании у детей [4]. В его результатах отмечается, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг оказался эффективным в снижении боли при среднем отите. Он значительно превосходил по действию плацебо, причем по переносимости никаких значимых различий между парацетамолом и плацебо не отмечалось. Таким образом, ибупрофен представляет собой эффективное средство для кратковременной терапии болевого синдрома, сопровождающего острый средний отит, тонзиллит и фарингит.
Безопасность у детей. Кратковременное лечение ибупрофеном лихорадки и боли хорошо переносится детьми. По безопасности у детей ибупрофен считается одним из лучших нестероидных противовоспалительных препаратов. Таковы данные исследования, включавшего 84 192 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет [5]. В исследовании оценивали повышение риска госпитализации детей, получавших по поводу лихорадки ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг, по сравнению с детьми, получавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг.
Результаты свидетельствуют, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем при использовании парацетамола. Серьезные неблагоприятные явления со стороны ЖКТ возникали очень редко. Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риск госпитализации, связанный с одним из 4 серьезных исходов лечения, таких как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе. Случаев смерти, связанных с побочным действием препаратов, также не было отмечено.
Другие неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта включали диспепсию, боль в животе, тошноту и рвоту. Количество амбулаторных посещений врача по поводу этих жалоб также не отличалось в группах сравнения [5].
Подробный анализ остальных неблагоприятных явлений со стороны различных органов и систем при использовании ибупрофена показал следующее:
• различий в частоте неблагоприятных явлений по возрастному или половому признаку не отмечено;
• нежелательные реакции во всех случаях имели незначительный характер и прекращались при отмене лечения;
100
Page* 1 01
J
• риск обращений в амбулаторные медицинские учреждения по поводу бронхиальной астмы был значительно ниже в группе ибупрофена.
Таким образом, это исследование продемонстрировало, что ибупрофен как минимум не уступает парацетамолу в плане безопасности применения у детей с бронхиальной астмой.
Данные по хорошей переносимости парацетамола и ибупрофена подтвердились и в других многоцентровых исследованиях [6-11]. Было показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами. Даже при их длительном использовании частота неблагоприятных явлений оказалась сравнима и составила приблизительно 8-9% как для ибупрофена, так и для парацетамола. Необходимо отметить и тот факт, что по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой ибупрофен имеет меньшую токсичность при передозировке и высокий порог безопасности. В отличие от парацетамола ибупрофен не образует токсичные метаболиты. Ибупрофен имеет относительно большой терапевтический индекс, который примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола.
Симптомы передозировки ибупрофена могут включать тошноту, рвоту, боль в животе, головную боль, гипотонию, головокружение, сонливость, нистагм, нарушение остроты зрения и шум в ушах. Редко встречается метаболический ацидоз, почечная недостаточность и потеря сознания. Четкой корреляции между принятыми дозами и клиническим эффектом нет. Поэтому пациентам проводят симптоматическое лечение. Можно использовать
активированный уголь в течение часа после приема высокой дозы или промывание желудка.
Ибупрофен в комбинированной терапии. Комбинированное использование двух препаратов из группы НПВС обычно не считается рациональным, так как возможны нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВС, когда при суммировании обезболивающего эффекта побочные явления не усиливаются.
Возможность комбинированного применения ибупро-фена и парацетамола в педиатрической практике оценивалась в рандомизированном исследовании у 146 детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет [12]. С целью снижения температуры детям назначался ибупрофен в дозе 10 мг/кг, парацетамол в дозе 15 мг/кг либо оба препарата.
Результаты свидетельствуют, что за первые 4 часа с момента приема препарата продолжительность фебрили-тета уменьшилась на 55 минут при комбинированной терапии по сравнению с парацетамолом. Ибупрофен оказался сопоставим с комбинированной терапией по этому показателю.
В целом за 24 часа комбинация ибупрофена и парацетамола снизила продолжительность фебрилитета на 4,4 часа по сравнению с парацетамолом и на 2,5 часа по сравнению с ибупрофеном. Побочные эффекты при всех вариантах терапии существенно не отличались. Таким образом, лечение лихорадки у детей рекомендуется начинать именно с ибупрофена. Причем возможно добавление в схему терапии парацетамола в первые сутки лечения лихорадочного синдрома.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Sidler J. et al. A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia // Br. J. Clin. Pract. — 1990. — V. 44 (Suppl. 70). — R 22-25.
2. Walson P.D. et al. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children // Clin. Pharmacol. Ther. — 1989. — № 46. — R 9-17.
3. Bertin L. et al. Randomised, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children // Journal of Pediatrics. — 1991. — V. 119, № 5. — R 811-814.
4. Bertin L. et al. A randomised, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children // Fundam. Clin. Pharmacol. — 1996. — № 10. — R. 387-392.
5. Lesko S.M. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children less than two years old // Pediatrics. — 1999. — V. 104, № 4. — R 1-5.
6. Lesko S.M., Louic C., Vezina R., Mitchell A.A. Asthma morbidity after he short-term use of ibuprofen in children // Pediatrics. — 2002. — V. 109, № 2. — R. 1-4.
7. Kauffmann R.E., Sawyer L.A., Scheinbaum M.L. Antipyretic Efficacy of Ibuprofen vs Acetaminophen // AJDC. — 1992. — № 146. — R 622-625.
8. Czaykowski D. et al. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children // Pediatric Research. — 1994. — V. 35, № 4. — Part 2, Abstr. 829.
9. Lesko S.M., Mitchell A.A. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children // Pediatrics. — 1997. — № 100. — R. 954-957.
10. Autret E. et al. Comparative efficacy and tolerance of ibuprofen syrup and acetaminophen syrup in children with pyrexia associated with infectious diseases and treated with antibiotics // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1994. — № 46. — R 197-201.
11. Wilson J.T. et al. Single-dose, placebo-controlled comparative study of ibuprofen and acetaminophen antipyresis in children // J. Pediatr. — 1991. — № 119. — R 803-811.
12. Alastair D.H. et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial // BMJ. — 2008. — № 337. — a1302.
О
101
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 6
