CC BY
205
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Эффективная и безопасная терапия лихорадочного синдрома у детей комбинированным лекарственным препаратом «Ибуклин»
Жерносек В.Ф.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Беларусь
Zhernosek V.F
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk, Belarus
Effective and safe therapy of feverish syndrome for children by the combined medicinal preparation of Ibuklin
Резюме. Представлен обзор литературных данных по эффективности и безопасности жаропонижающей терапии у детей. Обоснована целесообразность комбинации парацетамола и ибупрофена. Описана современная технология применения в педиатрической практике комбинированного лекарственного препарата «Ибуклин». Ключевые слова: парацетамол, ибупрофен, Ибуклин, дети.
Summary. In the article the review of literary information is presented on efficiency and safety of antifever therapy for children. Expedience of combination of paracetamol and Ibufrofen is grounded. Modern technology of application in pediatric practice of the combined medicinal preparation of Ibuklin is described. Keywords: paracetamol, ibuprofen, Ibuklin, children.
В амбулаторной практике врача-педиатра лихорадка - один из наиболее частых клинических симптомов, являющихся причиной обращения родителей больного ребенка за медицинской помощью. Выбор эффективного и в то же время безопасного жаропонижающего лекарственного средства актуален для пациента любого возраста. В клинической практике чаще всего применяются два лекарственных препарата - ацетаминофен (парацетамол) и ибупрофен.
Какая технология отличается наибольшей эффективностью и безопасностью в купировании ли-
хорадки у детей: монотерапия или комбинированное лечение? Настоящая публикация призвана дать аргументированный ответ на этот вопрос.
Парацетамол и ибупрофен обладают схожестью по темпам снижения лихорадки, времени начала и пику жаропонижающего эффекта. Однако для ибупрофена характерна большая продолжительность жаропонижающего действия, что позволяет уменьшить кратность его применения (табл. 1).
Парацетамол является неизбирательным блокатором циклоокси-геназы типов 1 и 2. Показанием для
Выбор эффективного и в то же время безопасного жаропонижающего лекарственного средства актуален для пациента любого возраста. В клинической практике чаще всего применяются два лекарственных препарата - парацетамол и ибупрофен
его применения является лихорадка выше 39 °С, реже - температурная реакция более низких цифр, если состояние ребенка неудовлетворительное или имеется неблагоприятный коморбидный фон. Парацетамол рекомендуется для применения каждые 4-6 ч, он понижает температуру тела в среднем на 1-2 °С. Ибу-профен также является неселективным блокатором циклооксигеназы типов 1 и 2. Он наиболее эффективен при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом и на-
личии болевого синдрома. Препарат уменьшает проницаемость сосудов, улучшает микроциркуляцию, снижает выход из клеток медиаторов воспаления и подавляет его энергетическое обеспечение. Ибупрофен в настоящее время позиционируется как препарат выбора для купирования лихорадочного синдрома у детей. Продолжительность его действия значительно дольше, чем парацетамола. По данным метаанали-за, непосредственно после приема обезболивающий и жаропонижаю-
ОабЗШаП Сравнительная характеристика парацетамола и ибупрофена [2, 11, 13]
Параметр Парацетамол Ибупрофен Ибупрофен + парацетамол
Средняя величина снижения лихорадки от исходного уровня 1,48 °С 1,87 °С 2,19 °С
Время начала действия <1 ч <1 ч < 30 мин
Время достижения пика жаропонижающего действия 3-4 ч 3-4 ч 2 ч
Продолжительность жаропонижающего эффекта 4-6 ч 6-8 ч 6-8 ч
Режим дозирования в педиатрической практике 10-15 мг/кг каждые 4 ч 10 мг/кг каждые 6 ч 4.5 мг/кг ибупрофена 5.6 мг/кг парацетамола каждые 6-8 ч
Максимальная суточная доза для детей 90 мг/кг 40 мг/кг 18 мг/кг ибупрофена 22,4 мг/кг парацетамола
Максимальная суточная доза для взрослых 4 г/сутки 2,4 г/сутки 1200 мг ибупрофена, 975 мг парацетамола
Минимальный возраст, рекомендуемый для терапии 3 месяцев 6 месяцев 2 года
Результаты исследования подтверждают, что комбинация парацетамола и ибупрофена вызывает более быстрое снижение температуры тела, чем каждое из лекарственных средств по отдельности. В связи с этим комбинация парацетамола с ибупрофеном признается оправданной и обоснованной
щий эффекты ибупрофена в дозе 4-10 мг/кг и ацетаминофена в дозе 7-15 мг/кг оказываются практически одинаковыми. Однако через 2, 4 и 6 ч после приема жаропонижающий эффект ибупрофена выражен сильнее. По результатам клинических наблюдений, эффективность ибупрофена при лихорадке выше, чем парацетамола. Ибупрофен снижает температуру эффективнее, чем другие жаропонижающие лекарственные средства, поддерживает сниженную температуру дольше и назначается реже, чем иные препараты [1].
В силу различных характеристик парацетамола и ибупрофена представляет интерес вопрос: существует ли дополнительный жаропонижающий эффект при комбинации парацетамола с ибупрофеном? В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании сравнили эффективность и безопасность двух схем терапии лихорадки у детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет жизни. Первая схема включала однократный прием ибупрофена в дозе 10 мг/кг и последующий (через 4 ч) - в дозе 15 мг/кг внутрь. Вторая схема состояла из однократного приема
ибупрофена в дозе 10 мг/кг и последующего (через 4 ч) приема плацебо. Исследование убедительно продемонстрировало, что комбинированная терапия ибупрофеном и парацетамолом оказывает более выраженный жаропонижающий эффект по сравнению с монотерапией ибупрофеном. Речь идет о суммации жаропонижающего эффекта при последовательном применении обоих лекарственных средств. В то же время авторы исследования указывают на необходимость детального анализа безопасности комбинированной терапии лихорадки у детей [7].
В руководстве Американской академии педиатрии для клиницистов, оказывающих неотложную помощь детям, подчеркивается, что парацетамол и ибупрофен при использовании в рекомендуемых дозах эффективны и безопасны в большинстве клинических ситуаций. Альтернативой им является комбинированная терапия лекарственными средствами на основе парацетамола и ибупрофена. Комбинированная терапия позволяет снизить риск неблагоприятных реакций, так как фармакологический и клинический эффекты достигаются более низкими дозами обоих жаропонижа-
ШЛЭ Почечные осложнения
терапии нестероидными противовоспалительными препаратами [8]
№ п/п Осложнение
1 Преренальная азотемия
2 Острый тубулярный некроз
3 Острый папиллярный некроз
4 Острый интерстициальный нефрит
5 Хронический тубулоинтерстици-альный нефрит (анальгетическая нефропатия)
6 Мембранозная нефропатия
7 Гиперкалиемия и метаболический ацидоз
8 Гипонатриемия
9 Гипертензия
ющих препаратов, антипиретическое действие которых суммируется [11].
Вопрос об эффективности и безопасности комбинированной терапии лихорадки наиболее актуален у детей раннего возраста. Результаты клинических исследований, основанные на принципах доказательной медицины, должны стать обоснованием выбора тактики жаропонижающей терапии у данного контингента детей. Сравнительно недавно проведено рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии парацетамолом и ибупрофеном по сравнению с монотерапией указанными препаратами у детей в возрасте 6 месяцев - 3 лет. Пациенты групп
сравнения получали в течение 3 дней жаропонижающую терапию по одной из схем: парацетамол (12,5 мг/кг каждые 6 ч), ибупрофен (5 мг/кг каждые 8 ч), комбинированная терапия парацетамолом и ибупрофеном (в тех же дозах каждые 4 ч). Лечение осуществлялось в течение 3 дней после приема первоначальной дозы. Результаты исследования свидетельствуют о том, что комбинированная терапия парацетамолом и ибупрофеном является более эффективной и безопасной при снижении лихорадки у детей раннего возраста. Однако нельзя не согласиться с мнением исследователей, что полученные результаты нельзя автоматически экстраполировать на детей в возрасте до 6 месяцев жизни, пациентов с синдромом ма-льабсорбции, нарушениями функции почек и печени, метаболическими, эндокринными и неопластическими заболеваниями, язвенной болезнью, с известными побочными реакциями на противовоспалительные и жаропонижающие средства [10].
Результаты еще одного рандомизированного контролируемого исследования эффективности терапии лихорадки у детей комбинацией парацетамола и ибупрофена представлено A.D. Hay и соавт. [5]. Исследование получило название PITCH (парацетамол плюс ибупро-фен в лечении лихорадки у детей) и проведено у детей с более широким возрастным диапазоном - от 6 месяцев до 6 лет жизни. Показанием
для назначения антипиретиков была лихорадка по уровню аксиллярной температуры от 37,8 °С до 41,0 °С. Пациентам предлагались три схемы терапии: комбинация парацетамола и ибупрофена; только парацетамол; только ибупрофен.
Проводился мониторинг уровня аксиллярной температуры, возможные побочные эффекты различных схем терапии. Было зафиксировано с помощью объективных критериев, что комбинация парацетамола и ибупрофена оказывает более выраженный жаропонижающий эффект по темпам снижения лихорадки в первые 4 ч после приема препарата по сравнению с монотерапией как парацетамолом, так и ибупрофеном. Кроме того, наблюдался лучший эффект комбинированной терапии по такому критерию, как продолжительность безлихорадочного периода в течение первых 24 ч после приема препарата. Необходимо отметить, PITCH-исследование не выявило различий в частоте развития побочных эффектов у детей, получавших комбинированную и монотерапию вышеназванными жаропонижающими средствами.
В 2011 году был опубликован систематический обзор исследований, посвященных сравнительной оценке эффективности и безопасности лечения лихорадки комбинацией парацетамола и ибупрофена по сравнению с монотерапией парацетамолом
и ибупрофеном [9]. В основном обзор включает анализ публикаций из баз данных Medline (с 1948 по май 2011 г.) и Embase (с 1980 по май 2011 г.). В качестве основного критерия включения в систематический обзор было выдвинуто требование о том, что публикация должна быть основана на результатах рандомизированного контролируемого исследования. В результате было выделено 7 публикаций. Надо отметить, что публикации неоднородны по дизайну исследования и в целом трудно сопоставимы. Тем не менее, автор обзора приходит к заключению, что доказательств пользы или вреда комбинированного лечения по сравнению с монотерапией мало. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
В настоящее время продолжают предприниматься попытки окончательно решить вопрос об эффективности и безопасности комбинированной антипиретической терапии в сравнительном аспекте с монотерапией. Так, в 2014 г. были опубликованы результаты рандомизированного сравнительного исследования эффективности парацетамола, ибупро-фена и комбинации парацетамола с ибупрофеном в лечении лихорадки у детей [12]. Это исследование выполнено у детей широкого возрастного диапазона - от 6 месяцев до 12 лет. Пациентов разделили на три группы. Дети первой группы принимали парацетамол в дозе 15 мг/кг второй - ибупрофен в дозе 10 мг/
кг пациенты третьей получали оба лекарственных препарата одновременно. Все лекарственные средства назначались в один прием внутрь. Осуществлялся динамический контроль над температурой тела через 1, 2, 3 и 4 ч после приема антипиретика. Результаты исследования подтверждают, что комбинация парацетамола и ибупрофена вызывает более быстрое снижение температуры тела, чем каждое из лекарственных средств по отдельности. В связи с этим комбинация парацетамола с ибупрофеном признается оправданной и обоснованной.
При несомненной и доказанной пользе комбинированной жаропонижающей терапии остается актуальным вопрос, чем могут быть обусловлены возможные побочные эффекты парацетамола и ибупрофена. Наиболее активно обсуждаются вопросы гепатотоксичности и нефротоксич-ности нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Возможные почечные осложнения при приеме НПВС представлены в табл. 2. Однако нефротоксические реакции развиваются, как правило, у пациентов группы риска. Описаны так называемые пациент-специфические факторы риска нефротокси-ческих реакций: исходно сниженный уровень гломерулярной фильтрации, гипоальбуминемия, дегидратация вследствие рвоты и/или диареи, терапия мочегонными средствами,
гипербилирубинемия, врожденные заболевания почек [8].
M.S. Dag и соавт. называют анти-биотикотерапию и лечение НПВС самыми частыми причинами развития медикаментозного поражения печени [4]. Недавно опубликован обзор литературы по применению анальгетиков у пациентов с циррозом печени. В обзор включены публикации, основанные на рандомизированных клинических исследованиях, анализе серии случаев, описании случаев и метаанализе (база данных Medline за 2004-2014 гг.). В результате сформулировано заключение о том, что парацетамол является безопасным у пациентов с хроническими заболеваниями печени, но для взрослых врачи советуют уменьшение дозы до 2-3 г/сутки при необходимости длительного применения препарата. Не рекомендуется назначать НПВС из-за риска повреждения почек, гепа-торенального синдрома и желудочно-кишечного кровотечения [6].
Особенно важен вопрос: влияют ли только НПВС и их доза на развитие побочных эффектов или существуют иные независимые факторы риска, повышающие риск нефро- и гепатотоксичности? Ответ представлен в исследовании по гепато- и нефротоксичности НПВС, проведенном в Китае [3]. Авторы публикации проанализировали 59 клинических случаев с острым повреждением почек и печени в период с 2004 по 2013 г. Выявлено, что с применением
НПВС было связано 11,8% (7 пациентов) всех случаев. Развитие острой гепатонефотоксичности у подавляющего большинства пациентов было обусловлено превышением рекомендуемых доз НПВС (5 (71,4%) из указанных 7 пациентов). Кроме того, у большинства выявлены дополнительные факторы риска: при остром повреждении печени - возраст старше 60 лет (57,1%), злоупотребление алкоголем (71,4%), положительные маркеры на вирус гепатита В (85,7%). При остром повреждении почек к таким факторам отнесли возраст старше 60 лет (57,1%), обезвоживание (71,4%), совместный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (57,1%).
Таким образом, в мировой практике накоплен достаточный научный и клинический опыт применения комбинированной терапии парацетамолом и ибупрофеном лихорадки у детей. Наиболее важные аспекты свидетельствуют о следующем:
1) парацетамол и ибупрофен -эффективные жаропонижающие лекарственные средства у детей;
2) комбинированная терапия имеет явные преимущества по сравнению с монотерапией парацетамолом и ибупрофеном, а именно более быстрый и более выраженный жаропонижающий эффект;
3) комбинированная терапия указанными жаропонижающими
препаратами так же безопасна, как и монотерапия ими;
4) при назначении комбинированных лекарственных средств нужно учитывать коморбидные пациент-ас-социированные факторы риска развития побочных эффектов, что поможет снизить их частоту.
В настоящий момент в арсенале жаропонижающих лекарственных средств имеются комбинированные препараты: Ибуклин для детей, предназначенный для пациентов в возрасте от 2 до 12 лет, Ибуклин для пациентов старше 12 лет. В одной таблетке Ибуклина для детей содержится 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола.
Ибуклин для детей может быть рекомендован при высокой лихорадке, сочетающейся с костными, суставными и мышечными болями
[1]. В 2012 г. выполнено многоцентровое исследование по сравнительному анализу эффективности и безопасности применения Ибуклина для купирования лихорадочного и болевого синдрома различного происхождения у взрослых пациентов
[2]. Авторы пришли к заключению, что Ибуклин - эффективное и безопасное лекарственное средство для купирования и лечения лихорадочного и болевого синдромов различного происхождения в амбулаторно-по-ликлинических условиях, имеющее благоприятный спектр безопасности.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Коровина, Н.А. Лихорадка. Многообразие причин и сложность решения / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Е.М. Овсянникова // Медицинский совет. - 2013. - №2. - С.82-90.
2. Стремоухов, А.А. Сравнительный анализ клинической эффективности и безопасности применения препарата «Ибуклин» при купировании лихорадочного и болевого синдромов различного происхождения в амбулаторно-поликлинических условиях / А.А. Стремоухов [и др.]. - М., 2012. - 31 с.
3. Cao, Y.-L. Characteristics and clinical outcome of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced acute hepato-nephrotoxicity among Chinese patients / Y-L. Cao [et al.]. // J. Gastroenterology. - 2014. -Vol.20, Issue 38. - P.13956-13965.
4. Dag, M.S. Drug- and herb-induced liver injury: A case series from a single center / M.S. Dag [et al.] // Turk. J. Gastroenterology. - 2014. - N25. - P.41-45.
5. Hay, A.D. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomized controlled trial / A.D. Hay [et al.] // BMJ. - 2008. -Vol.337. - P.1490-1497.
6. Imani, fThe therapeutic use of analgetics in patients with liver cirrhosis: a literature review and evidence-based recommendations / F Imani [et al.] // Hepatitis Monthly. - 2014. - Vol.14, Issue 10. - P.14-21.
7. Nabusli, MM. Alternating ibuprofen and acetaminophen in the treatment of febrile children: a pilot study / M.M. Nabusli [et al.] // BMC medicine. - 2006. - Vol.4. - P.4-12.
8. Pazhayattil, G.S. Drug-induced impairment of renal function / G.S. Pazhayattil, A. Shirali // Int. J. nephrology and renovascular disease. - 2014. -N7. - P.457-468.
9. Pursell, E. Systematic review of studies comparing combined treatment with paracetamol and ibuprofen, with either drug alone / E. Pursell // Arch. Dis. Child. -2011. - Vol.96. - P.1175-1179.
10. Sarrell, E.M. Antipyretic treatment in young children with fever / E.M. Sarrell, E. Wielunsky, H.A. Cohen // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2006. -Vol.160. - P.197-202.
11. Sullivan, J.E. Clinical report - fever and antipyretic use in children / J.E. Sullivan, H.C. Farrar // Pediatrics. - 2011. - Vol.127, N3. - P.580-587.
12. Vyas, F. Randomized comparative trial of efficacy of paracetamol-ibuprofen combination for treatment of febrile children / FI. Vyas [et al.] // Perspect. Clin. Res. - 2014. Vol.5, N1. - P.25-31.
13. Falgun Indravadan Vyas. Randomized comparative trial of efficacy of paracetamol, ibuprofen and paracetamol-ibuprofen combination for treatment of febrile children. - Municipal Medical College, Ahmed-abad, Gujarat, India.
Поступила 21.10.2015 г.
