CC BY
53
Лечение опухолевой стадии грибовидного микоза экстракорпоральной фотохимиотерапией (описание случая)
Молочков В.А.1 • Кильдюшевский А.В.1 • Карзанов О.В.1
Молочков Владимир Алексеевич -
д-р мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки, руководитель отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии1 Кильдюшевский Александр Вадимович - д-р мед. наук, профессор, вед. науч. сотр. отделения хирургической гемокоррекции и детоксикации1
Карзанов Олег Валерьевич -
канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии1 * 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2-2, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 631 46 54. Е-таИ: [email protected]
В статье представлен клинический опыт лечения больного опухолевой стадией грибовидного микоза методом экстракорпоральной фотохимиотерапии, продемонстрирована высокая клиническая эффективность метода. Положительный эффект в виде значительного регресса высыпаний получен после 2 курсов экстракорпоральной фотохимиотерапии. Срок
наблюдения составил 5 месяцев. Наблюдение и терапия продолжаются.
Ключевые слова: Т-клеточная лимфома кожи, грибовидный микоз, опухолевая стадия, экстракорпоральная фотохимиотерапия, фото-ферез
doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-1-103-106
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация
Лимфома кожи представляет собой преимущественно клональную пролиферацию озлокачествленных Ти В-лимфоцитов [1]. В основе данной патологии лежат лимфопролиферативные процессы, вызванные проникающими в кожу клональными лимфоцитами. Процесс начинается в коже, прогрессирует с течением времени, вовлекая периферическую кровь, лимфатические узлы и внутренние органы [2]. Грибовидный микоз и синдром Сезари - наиболее часто встречающиеся проявления Т-клеточной лимфомы кожи. Они характеризуются наличием злокачественных С04+/СЬА+/ ССВ.4+ Т-лимфоцитов, которые также вызывают недостаток обычных поверхностных маркеров Т-лимфоцитов, таких как СБ7 и/или СБ26. Злокачественные клетки при грибовидном микозе и синдроме Сезари являются преимущественно Т-хелперными клетками второго типа (^2), которые синтезируют цитокины, провоцирующие дальнейший рост опухолевых клеток [3].
В лечении Т-клеточной лимфомы кожи используют как системную, так и местную терапию. Широко применяются способы лечения с использованием кортикостероидных гормонов, а также цитостатиков различных фармакологических групп: синтетических, алкилирующих, растительного происхождения, антиметаболитов и противоопухолевых антибиотиков. Данные препараты не являются высокоизбирательными и не позволяют добиться полной ремиссии заболевания, что приводит к необходимости назначения повторных курсов лечения. Для оптимизации лечения разработаны многочисленные комбинированные схемы полихимиотерапии [1], однако множественная лекарственная устойчивость, возникающая при тяжелом прогрессирующем течении, а также осложнения, связанные с длительным применением вышеуказанных средств, делают чрезвычайно актуальной разработку новых подходов к лечению пациентов с Т-клеточной лим-фомой кожи.
Рис. 1. Больной В. до экстракорпоральной фотохимиотерапии: А - множественные узлы, местами с распадом, на коже груди и живота; Б - множественные узлы на коже спины и ягодиц
В связи с этим большой интерес во всем мире вызвали сообщения об эффективности предложенного R. Edelson метода терапии больных Т-клеточной лимфомой кожи - экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ) [4]. Сегодня ЭФХТ считается методом выбора для лечения пациентов с эритродермической формой грибовидного микоза и синдрома Сезари [4, 5]. Мы также сообщали о своем опыте успешного применения ЭФХТ при Т-клеточной лимфоме кожи [6, 7, 8].
Метод ЭФХТ основан на биологическом действии 8-метоксипсоралена и ультрафиолетового облучения А на мононуклеарные клетки, отобранные с помощью цитафереза и реинфузированные пациенту [4].
Механизм положительного клинического эффекта ЭФХТ долгое время оставался невыясненным, пока не была уточнена при этом роль дендритных клеток. Так, С. Berger и соавт. (2001) показали, что в процессе этой процедуры происходит не только индукция запрограммированной гибели опухолевых клеток, но и активация моноцитов с трансформацией их в агрессивные фагоцитарные незрелые дендритные клетки [9]. В результате ЭФХТ незрелые дендритные клетки вместе с большим количеством опухолевых клеток с индуцированными процессами апоптоза возвращаются в организм пациента, где они могут взаимодействовать между собой, что и обусловливает клиническую ремиссию заболевания.
Как правило, больные с эритематозно-сква-мозной и инфильтративно-бляшечной стадиями заболевания имеют относительно благоприятное течение процесса, а опухолевый и эритродермиче-ский варианты характеризуются низкой медианой выживания, в пределах 30-50 месяцев [10].
Мы применили ЭФХТ в лечении пациента с опухолевой стадией грибовидного микоза, ранее
получавшего полихимиотерапию с недостаточным эффектом. Методика ЭФХТ заключалась в следующем: за 1,5-2 часа до процедуры пациент принимает фотосенсибилизатор 8-метоксипсорален в дозе 0,6 мг на 1 кг массы тела. Затем он подвергается процедуре выделения мононуклеарных клеток в прерывисто-поточном режиме на клеточном сепараторе Haemonetics MCS+ по соответствующему протоколу. Клеточную суспензию в течение 30 минут подвергают облучению ультрафиолетовым светом типа А (X = 320-400 нм) на облучателе крови «Юлия» по прилагаемой инструкции со скоростью 10-15 мл/мин и реинфузируют больному. Курс лечения состоит из 4 процедур, проводимых через день.
Клиническое наблюдение
Больной В. 73 лет поступил с жалобами на слабость, лихорадку, поражение всего кожного покрова, выраженный кожный зуд. Болен около 5 лет, когда отметил появление высыпаний на коже туловища, сопровождавшихся зудом. Неоднократно обращался к дерматологу по месту жительства. С диагнозом хронической экземы получал лечение антигистаминными препаратами и кортико-стероидными мазями с незначительным эффектом. Два года назад отметил появление узлов на коже предплечий и бедер. Около года назад на основании клинической картины, гистологического и иммуногистохимического исследования был установлен диагноз «грибовидный микоз, опухолевая стадия». В течение года получил 4 курса полихимиотерапии по протоколу CHOP - без эффекта.
При осмотре больного: кожный процесс симметричный, локализуется на коже туловища, конечностей, представлен множественными узлами красно-фиолетового цвета, неправильной формы, плотно-эластической консистенции. На коже боковых поверхностей туловища, локтей, ягодиц - узлы разного размера, до 15 см в диаметре, в некоторых узлах отмечается некроз с формированием глубоких язв с подрытыми краями и гнойным отделяемым (рис. 1 А, Б). Выраженная лимфоаденопа-тия: аксиллярные лимфоузлы до 8 см, паховые до 10 см.
Было проведено 2 курса ЭФХТ по 4 сеанса (сроки наблюдения составили 5 месяцев). На фоне проводимого лечения отмечалась выраженная положительная динамика со стороны кожного процесса. После 1-го курса терапии значительно уменьшился зуд, уплостились узлы в области боковых поверхностей туловища, конечностей ягодиц, наметилась тенденция к эпителизации язвенных дефектов (рис. 2 А, Б).
После 2-го курса ЭФХТ улучшилось общее самочувствие, пациент перестал жаловаться на слабость, практически прекратился зуд, узлы в значительной мере уплостились, большинство язвенных дефектов заэпителизировалось (рис. 2 В; 3 А, Б). Лимфатические
104
Дерматоонкология
Рис. 2. Больной В. Поражение кожи в правой ягодичной области (динамика клинической картины в процессе лечения): А - до лечения, множественные узлы большого размера с глубокими язвенными дефектами; Б - после 1-го курса экстракорпоральной фотохимиотерапии наблюдается улучшение в виде уплощения узлов, отмечается тенденция к эпителизации язвенных дефектов; В - после 2-го курса отмечается значительное уплощение узлов, идет активная эпителизация язвенных дефектов
Рис. 3. Больной В. Узел в области правого локтевого сустава: А - до лечения, узел 13 см в диаметре с язвенным дефектом; Б - после 2-го курса экстракорпоральной фотохимиотерапии очаг поражения значительно уменьшился в размере (7 см в диаметре), идет активная эпителизация язвенного дефекта
узлы в аксиллярной и паховой области уменьшились до 4,5 см. Побочных реакций и осложнений на фоне проводимой терапии не отмечалось. Планируется продолжить лечение данного пациента методом ЭФХТ.
На данном примере мы продемонстрировали эффективность ЭФХТ в лечении пациента с опухолевой стадией грибовидного микоза, ранее безуспешно получавшего полихимиотерапию (4 курса) в течение года. Механизм взаимодействия опухолевых и дендритных антигенпрезентирующих клеток в жизненном цикле злокачественной опухоли ранее не привлекал внимания исследователей. Более глубокие представления о механизмах взаимоотношения опухоли и иммунной системы раскрывают перед нами перспективные пути поиска новых подходов к лечению Т-клеточной лимфомы кожи.
По данным С. Berger, в результате ЭФХТ моноциты экспрессировали маркер зрелых дендритных клеток (CD83) и молекулы II класса главного комплекса гистосовместимости и были морфологически неотличимы от дендритных клеток, полученных в результате стандартного культивирования моноцитов в среде, содержащей
колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (ОЫ-С8Б) и интерлейкин 4 [9].
Ранее на примере больных с различными формами и стадиями Т-клеточной лимфомы кожи было продемонстрировано, что в процессе ЭФХТ создаются важные клеточные механизмы для реализации адекватного противоопухолевого иммунного ответа. С одной стороны, происходит разрушение нефункциональных дендритных клеток, содержащих полный набор опухолевых антигенов, с другой стороны, активированные моноциты инициируются на путь перехода в дендритные антигенпрезентирующие клетки. Результатом этих процессов является активация цитолитических Т-лимфоцитов, которые нацелены на уничтожение опухолевых клеток [7, 8].
Следует отметить, что эта методика проста и не требует специализированных лабораторных средств обслуживания. Поскольку метод ЭФХТ безопасен и достаточно эффективен, он заслуживает дальнейшего клинического изучения при лечении злокачественных и аутоиммунных заболеваний. ф
Литература
1. Вольф К, Голдсмит ЛА, Кац СИ, Джилкрест Б, Паллер ЭС, Леффель ДД. Дерматология Фиц-патрика в клинической практике. В 3 томах. М.: Издательство Панфилова / БИНОМ; 2012.
2. Казаков ДВ, Кемпф В, Самцов АВ, Бург Г. Злокачественные опухоли лимфоидной ткани с поражением кожи: современные принципы диагностики и краткая характеристика основных нозологических форм. Часть 1. Вестник дерматологии и венерологии. 2002;(1):23-33.
3. Girardi M, Berger CL, Wilson LD, Christensen IR, Thompson KR, Glusac EJ, Edel-son RL. Transimmunization for cutaneous T cell lymphoma: a Phase I study. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1495-503. doi: 10.1080/10428190600581419.
4. Edelson R, Berger C, Gasparro F, Jegasothy B, Heald P, Wintroub B, Vonderheid E, Knobler R, Wolff K, Plewig G. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photo-chemotherapy. Preliminary results. N Engl
J Med. 1987;316(6):297-303. doi: 10.1056/ NEJM198702053160603.
5. Zic JA. The treatment of cutaneous T-cell lymphoma with photopheresis. Dermatol Ther. 2003;16(4):337-46. doi: 10.1111/j.1396-0296.2003.01646.x.
6. Кильдюшевский АВ, Карзанов ОВ, Александрова НМ. Экстракорпоральная фотохимиотерапия в лечении лимфомато-идного папулеза и фолликулотропного варианта грибовидного микоза (описание
Молочков В.А., Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В.
Лечение опухолевой стадии грибовидного микоза экстракорпоральной фотохимиотерапией (описание случая)
Almanac of Clinical Medicine. 2016 January; 44 (1): 103-106
Ф
случаев). Альманах клинической медицины. 2014;34:81-4.
7. Кильдюшевский АВ, Молочков ВА, Ольшанский АЯ, Молочков АВ, Фомин АМ, Гор-диевская МС, Карзанов ОВ, Петренко ЕВ. Адаптивная иммунотерапия Т-клеточных лимфом кожи на основе экстракорпорального фотофереза. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2010;( 1): 4-10.
References
1. Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Pallet AS, Leffell DJ, editors. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: McGraw Hill Medical; 2008. 1768 p.
2. Kazakov DV, Kempf W, Samtsov AV, Burg G. Zlokachestvennye opukholi limfoidnoy tkani s porazheniem kozhi: sovremennye printsipy diagnostiki i kratkaya kharakteristika os-novnykh nozologicheskikh form. Chast' 1 [Malignant tumors of lymphoid tissue with skin involvement: current diagnostic principles and short characteristic of the main nosolog-ical forms. Part 1]. Vestnik dermatologii i ven-erologii. 2002;(1):23-33 (in Russian).
3. Girardi M, Berger CL, Wilson LD, Christensen IR, Thompson KR, Glusac EJ, Edel-son RL. Transimmunization for cutaneous T cell lymphoma: a Phase I study. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1495-503. doi: 10.1080/10428190600581419.
4. Edelson R, Berger C, Gasparro F, Jegasothy B, Heald P, Wintroub B, Vonderheid E, Knobler R, Wolff K, Plewig G. Treatment of cutaneous
The article describes treatment experience with a tumor stage of mycosis fungoides patient treated with extracorporeal photochemo-therapy that showed high clinical efficacy. The patient responded with significant regression of the skin elements after two courses of extracorporeal photochemotherapy. The follow-up
8. Кильдюшевский АВ, Карзанов ОВ. Клиническое значение экстракорпоральной фотохимиотерапии в лечении Т-клеточ-ных злокачественных лимфом кожи. Альманах клинической медицины. 2006;9: 39-43.
9. Berger CL, Xu AL, Hanlon D, Lee C, Schech-ner J, Glusac E, Christensen I, Snyder E, Holloway V, Tigelaar R, Edelson RL. Induction of human tumor-loaded dendritic
T-cell lymphoma by extracorporeal photo-chemotherapy. Preliminary results. N Engl J Med. 1987;316(6):297-303. doi: 10.1056/ NEJM198702053160603.
5. Zic JA. The treatment of cutaneous T-cell lymphoma with photopheresis. Dermatol Ther. 2003;16(4):337-46. doi: 10.1111/j.1396-0296.2003.01646.x.
6. Kil'dyushevskiy AV, Karzanov OV, Aleksandro-va NM. Ekstrakorporal'naya fotokhimioterapi-ya v lechenii limfomatoidnogo papuleza i fol-likulotropnogo varianta gribovidnogo mikoza (opisanie sluchaev) [Extra-corporeal photo-chemotherapy in the treatment of lymphoma-toid papulosis and folliculotropic mycosis fungoides: case reports]. Al'manakh klinicheskoy meditsiny. 2014;34:81-4 (in Russian).
7. Kil'dyushevskiy AV, Molochkov VA, Ol'shans-kiy AYa, Molochkov AV, Fomin AM, Gordievska-ya MS, Karzanov OV, Petrenko EV. Adaptivnaya immunoterapiya T-kletochnykh limfom kozhi na osnove ekstrakorporal'nogo fotofereza [Adoptive immunotherapy of T-cell skin lym-
period was 5 months and is ongoing, as is the treatment.
Key words: T-cell skin lymphoma, mycosis fungoides, tumor stage, extracorporeal photochemotherapy, photopheresis
doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-1-103-106
cells. Int J Cancer. 2001 ;91(4):438-47. doi: 10.1002/1097-0215(200002)9999:9999<::AID-IJC1073>3.0.CO;2-R.
10. Kim YH, Bishop K, Varghese A, Hoppe RT. Prognostic factors in erythrodermic mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Arch Dermatol. 1995;131(9):1003-8. doi: 10.1001/arch-derm.1995.01690210033005.
phomas based on extracorporeal photopheresis]. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2010;(1):4-10 (in Russian).
8. Kil'dyushevskiy AV, Karzanov OV. Klinicheskoe znachenie ekstrakorporal'noy fotokhimioter-apii v lechenii T-kletochnykh zlokachestven-nykh limfom kozhi [Clinical importance of extracorporeal photochemotherapy in the management of malignant T-cell skin lymphomas]. Al'manakh klinicheskoy meditsiny. 2006;9:39-43 (in Russian).
9. Berger CL, Xu AL, Hanlon D, Lee C, Schech-ner J, Glusac E, Christensen I, Snyder E, Holloway V, Tigelaar R, Edelson RL. Induction of human tumor-loaded dendritic cells. Int J Cancer. 2001;91(4):438-47. doi: 10.1002/1097-0215(200002)9999:9999<::AID-IJC1073>3.0.C0;2-R.
10. Kim YH, Bishop K, Varghese A, Hoppe RT. Prognostic factors in erythrodermic mycosis fungoides and the Sézary syndrome. Arch Dermatol. 1995;131(9):1003-8. doi: 10.1001/arch-derm.1995.01690210033005.
Molochkov Vladimir A. - MD, PhD, Professor, Merited Scientist, Head of the Dermatovenereology and Dermato-oncology Department1 Kil'dyushevskiy Aleksandr V. - MD, PhD, Professor, Leading Research Fellow, Surgical Hemocorrection and Detoxication Department1
Karzanov Oleg V. - MD, PhD, Senior Research Fellow, Dermatovenereology and Dermato-oncology Department1
* 61/2-2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 631 46 54. E-mail: [email protected]
1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation
Treatment of the tumor stage of mycosis fungoides with extracorporeal photochemotherapy (a case description)
Molochkov V.A.1 • Kil'dyushevskiy A.V.1 • Karzanov O.V.1
