CC BY
28
УДК 616.832.-004.2-08
А.В. БОРОДИН
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского,
129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, 10 корпус
Трансиммунизация в лечении рассеянного склероза
Бородин Александр Валерьевич — врач-невролог отделения неврологии, тел. +7-909-699-87-11, e-mail: [email protected], ORCID ID:000-0002-8439-7783
Цель работы — провести анализ имеющейся отечественной и зарубежной литературы по применению трансиммунизации и фотофереза в лечении аутоиммуных заболеваний в неврологии.
Результаты. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭКФХТ) или фотоферез (ФФ) — это метод ультрафиолетового облучения (УФО) мононуклеаров периферической крови вне организма человека. Для повышения чувствительности клеток крови к УФО применяют 8-метоксипсорален. Впервые методика была опубликована Edelson R.L в 1984 г. и была использована для лечения лимфомы. В обзоре приводятся данные о применении методики в различных областях медицины, в том числе в неврологии для лечения миастении и рассеянного склероза. Рассеянный склероз — это аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалением и демиелинизацией, приводящих к утрате аксонов, в патогенезе которого установлена роль Т-лимфоцитов. В настоящее время существует большое количество препаратов, оказывающих иммуномодулирующий эффект. Однако, лечение не всегда эффективно. Возможны побочные эффекты, непереносимость, образование антител к этим препаратам. Поэтому актуальным является поиск новых методов лечения. Рассматривается механизм действия УФО лимфоцитов периферической крови на течение заболеваний.
Ключевые слова: нервные болезни, аутоиммунные заболевания, лечение, экстракорпоральная фотохимиотерапия.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-10-35-38
(Для цитирования: Бородин А.В. Трансиммунизация в лечении рассеянного склероза. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 10, C. 35-38)
A.V. BORODIN
Moscow Regional Research and Scientific Clinical Institute named after M.F Vladimirsky,
61/2 Schepkin Str., buld. 10, Moscow, Russian Federation, 129110
Transimmunization
method in the treatment of multiple sclerosis
Borodin A.V. — Neurologist of the Department of Neurology, tel. +7-909-699-87-11, e-mail: [email protected], ORCID ID: 000-0002-8439-7783
Objective — to analyze the available domestic and foreign literature on the use of transimmunization and photopheresis in the treatment of autoimmune diseases in neurology. Results. Extracorporeal photochemotherapy (ECP) or photopheresis is a method of ultraviolet (UV) irradiation of peripheral blood mononuclear cells outside the body. To increase the sensitivity of blood cells to UV irradiation, 8-methoxypsoralen is used. The technique was first published by Edelson R.L in 1984 and was used to treat lymphoma. The review presents data on application of the technique in various fields of medicine, including neurology for the treatment of myasthenia and multiple sclerosis. Multiple sclerosis is an autoimmune disease of the central nervous system characterized by inflammation and demyelination, leading to the loss of axons, in the pathogenesis of which the role of T-lymphocytes is established. Currently, there are a lot of drugs which cause an immunomodulatory effect. However, treatment is not always effective. Such side effects as intolerance, formation of antibodies to these drugs, are possible. Therefore, the
NEUROLOGY
search for new methods of treatment is relevant. The mechanism of action of UV irradiation of lymphocytes of peripheral blood on the course of diseases is considered.
Key words: nervous diseases, autoimmune diseases, treatment, extracorporeal photochemotherapy.
(For citation: Borodin A.V. Transimmunization method in the treatment of multiple sclerosis. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 10, P. 35-38)
Рассеянный склероз — это аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалением и демиелинизацией, приводящих к утрате аксонов, в патогенезе которого имеется явная роль Т-лимфоцитов [1, 2]. В настоящее время существует большое количество препаратов, оказывающих иммуномодулирующий эффект. Однако, лечение не всегда эффективно. Возможны побочные эффекты, непереносимость, образование антител к этим препаратам. Поэтому актуальным является поиск новых методов лечения.
Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭКФХТ) или фотоферез (ФФ) — это метод ультрафиолетового облучения (УФО) мононуклеаров периферической крови вне организма человека. Для повышения чувствительности клеток крови к УФО применяют 8-метоксипсорален [3]. Впервые методика была опубликована Edelson ЯЛ в 1984 г. [4]. А в 1987 г. она была предложена им для лечения Т-клеточной лимфомы кожи [5]. В настоящее время данный метод является наиболее успешным в лечении этого заболевания [6]. В 1995 г. Международным кон-сенсусным комитетом рекомендовано применение ЭФХТ в качестве метода первой линии терапии эритродермией больных Т-клеточной лимфомой. В настоящее время этот метод лечения используется примерно в 200 крупнейших медицинских центрах мира [7]. Он успешно применяется для профилактики и лечения развития реакции «трансплантант против хозяина» [8, 9].
ЭФХТ широко используется в дерматологии при Т-клеточной лимфоме кожи, саркоме Капоши, при эозинофильном фасцилите, пузырчатке, склеродермии, красной волчанке, атопическом дерматите, псориазе, красном плоском лишае, болезни Рейтера, всего более 30 заболеваний [10-12]. УФО лимфоцитов периферической крови является методом выбора для лечения больных эритродермической формой грибовидного микоза и синдрома Сеза-ри [13, 14], вульгарной пузырчатки и гигантского акантолитического себорейного кератоза, ането-дермии, распространенном красном плоском лишае [14]. В настоящее время в США ЭФХТ — единственный метод лечения грибовидного микоза, одобренный Агентством по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами^Ьд) [15].
ЭКФХТ применяется также для лечения других аутоиммунных заболеваний. В гастроэнтерологии ЭКФХТ применяют при неспецифическом язвенном колите [1б], в ревматологии при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, псориатиче-ском артрите [17]. Методика ЭКФХТ применяется во многих страх мира (США, Италия, Германия, Россия и др.) [18]. Многоцентровыми исследованиями, проводимых в различных мировых центрах, была доказана высокая клиническая эффективность в отдаленном периоде и безопасность метода.
В неврологии этот метод применяется при таких аутоиммунных заболеваниях, как миастения и рас-
сеянный склероз [18-20]. При миастении положительный результат был достигнут в 87% случаев.
В эксперименте был показан положительный эффект ЭКФХТ на течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) у животных [20-23].
Poehlau D. и соавт. [24] сообщили о применении фотофереза у двух больных. Rostami A. соавт. [25] проводили терапии фотоферезом у 16 пациентов с рассеянным склерозом с хроническим прогрессирующим течением. Пациенты получали фотоферез в течение 1 года и наблюдались затем от 6 до 12 месяцев. При данной форме заболевания не было выявлено существенного влияния на течения болезни. Besnier D. и соавт. [26] показали, что при вторичном хроническом прогрессирующем течении рассеянного склероза применение фотофереза было эффективно только во время лечения. В исследование было включено пять пациентов. Один пациент был исключен из-за повторяющихся атак в самом начале лечения. У одного было клиническое улучшение, а три остались стабильными в течение первых 6 месяцев лечения. После прекращения лечения у всех отмечался рецидив или обострение заболевания.
Cavaletti и др. [23] показали, что ЭКП может быть эффективным при лечении рецидивирующего рассеянного склероза, но существенно не изменяет ход прогрессирующей формы РС. В этом исследовании мы сообщаем данные о безопасности и некоторые предварительные данные об эффективности, полученные с помощью ECP, при лечении пяти пациентов с рефрактерной рецидивирующей ремиссией (RR): в большинстве случаев ECP индуцировала снижение частоты рецидивов и стабилизацию EDSS, явная общая стабилизация МРТ. В заключение наши результаты подтверждают безопасность и переносимость ECP и предполагают, что эта терапия может быть полезной в качестве терапевтической альтернативы в подгруппе пациентов RRMS, не отвечающих или не имеющих право на традиционное иммуномодулирующее или иммуносупрес-сивное лечение.
Неретин В.Я. и соавт. [27] в 1999 г. впервые в России применили метод УФО лимфоцитов крови при рассеянном склерозе. Было использовано сочетание плазмафереза и УФО лимфоцитов крови, выделенных во время процедуры плазмафереза после выделения и реинфузии эритроцетарной массы. Учитывался уровень антител к основному белку миелина (АТ ОБМ). Если он был ниже 500 мкг/л, выделенная плазма со взвесью лимфоцитов подвергалась облучению и реинфузировалась. При уровне антител 500-800 мкг/л извлекалось 250450 мл венозной крови. При уровне антител более 800 мкг/л извлекали 500-800 мл венозной крови. При уровне АТ ОБМ плазму с лимфоцитами, оставшуюся после центрифугирования и выделения эри-троцитарной массы, повторно центрифугировали. Взвесь лимфоцитов после облучения сразу же ре-инфузировали. Осуществляли 1-3 процедуры че-
НЕВРОЛОГИЯ
рез день. У больных отмечено улучшение в виде уменьшение на 1-2 балла по шкале EDSS. Титр АТ ОБМ уменьшался в 2 раза по сравнению с исходными данными. В последующем Неретиным В.Я. и соавт. [18] было показано на примере другого аутоиммунного заболевания — миастении, что без проведения плазмафереза методика УФО лимфоцитов крови (экстракорпоральная фотохимиотерапия, ЭКФХТ) также эффективна. Она приводит к улучшению состояния больных. В данном наблюдении взвесь лимфоцитов сразу же реинфузировали больным. Проводится поиск адекватных комбинаций с другими методами ЭГК и медикаментозной терапии, который может привести к увеличению эффективности лечения аутоиммунных заболеваний.
При стандартной ЭКФХТ лимфоциты, подверженные УФО возвращаются сразу обратно пациенту. Однако было показано, что инкубация этих клеток позволяет повысить эффективность лечения. Это привело к развитию трансиммунизации, названной так потому, что она вызывает иммунными клетками. Трансляционная клеточная иммунотерапия (трансиммунизация) представляет собой модифицированный метод ЭКФХТ. Мононуклеары (лимфоциты и моноциты) периферической крови подвергают УФ-А облучению в течение 90 мин. и последующей инкубации в течение 20 часов при температуре 37°С. При ЭКФХТ мононуклеары после облучения сразу реинфузируют больному без дополнительной инкубации.
Механизм действия УФО на мононуклеары периферической крови до сих пор до конца не ясен. ЭКФХТ изменяет активность мононуклеаров периферической крови (МПК), происходит снижения количество мононуклеарных клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины [28]. КФхТ способствует апоптозу лимфоцитов, но не моноцитов. ЭКФХ индуцирует дифференциацию моноцитов в антиген-представляющие дендритные клетки. Незрелые дендритные клетки, трансформированные из моноцитов, подвергались апоптозу в результате ЭКФХ, также как лимфоциты, в течение 72 ч. и даже раньше. УФО щадящего биологического спектра подавляет редупликацию ДНК в лимфоцитах крови (преимущественно Т-клетках), что предупреждает образование АТ ОБМ. УФО патогенных Т-клеток, вызывающих пассивный экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, не приводит к развитию заболевания у экспериментальных животных. УФО мононуклеаром периферической крови сокращает жизнеспособность клеток, позитивно регулирует производство определенных ци-токинов. Существует теория механизма действия ЭКФ, согласно которой после УФО лейкоцитов продуцируются антиидиотипические антитела, развивается клон специфических анти идиотипических Т-супрессоров. Увеличивается количество клеток, подвергшихся апоптозу через сутки после воздействия ЭКФХ, снижался ИЛ-2 и ИФН-гамма, повышается продукция ИЛ-4 при воздействии УФО, указывающие на подавления хелперов первого и стимуляцию хелперов второго типа. При воздействии УФО снижается функция дендритных клеток (снижена экспрессия CD54 (1САМ-1), CD40 и CD86) при воздействии лимфоцитов, подвергшихся ЭКФХ, на культуру дендритных клеток. При совместном культивировании лимфоцитов, подвергшихся УФО, и дендритных клеток, повышалась продукция ИЛ-10, противовоспалительного цитокина, а продукция ИЛ-12 и ФНО не изменялась.
Хотя механизм активации полностью не известен, ясно, что ЭКФХТ индуцирует иммуномодули-рующий эффект также на необлученных Т-клетках Тем не менее, несмотря на то, что происходит действие, как иммуномодулирующей процедуры, следует отметить, что эКФх совершенно щадит общую иммунокомпетентность леченных больных. В эксперименте ЭКФХТ модифицирует нормальный паттерн распределения циркулирующих CD3+, CD4+ и CD8+-лимфоцитов у крыс ЭЭМ. G. Cavaletti и соавт. [24], используя модель ЭАЭ, показали уменьшение клинических проявлений, снижение фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) in vivo, выделяемый из МПК после стимуляции липополисахаридами в культуре ткани. Отсутствовало нарастание АТ ОБМ в отличие от крыс, не подвергшихся ЭКФХТ. Было выявлено некоторое снижение среднего значения относительного показателя лимфоцитов (с 81,8% до 74,6%) и увеличение среднего значения относительного показателя моноцитов (16,7% и 21,3%). УФО МОП вызывало снижение уровня TNF-a. Отсутствовало изменение провоспалительных цито-кинов (IL-4, IFN-y, трансформирующий фактор роста - в). Был сделан вывод, что ЭКФХТ изменяет активность МПК при ЭЭМ и, возможно, что один из противовоспалительных механизмов ЭКФХТ — это снижение активности Т-хелперов в лимфоцитах. В предыдущих экспериментах авторы сообщали, что ЭКФХТ может изменять распределение циркулирующих CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, уменьшать тяжесть активности патологического процесса и рецидивирование ЭЭМ. Суммарные результаты, наблюдаемые в исследовании G. Cavaletti и соавт. [22] (2004) показали, что ЭКФХТ эффективна в отношении изменения тяжести и клинического течения ЭЭМ. Происходит уменьшение инфильтратов МПК. ЭКФХТ также изменяет некоторые показатели гуморального иммунитета. Более того, это исследование согласуется с предыдущими наблюдениями, в которых был получен положительный клинический эффект ЭКФХТ на ЭЭМ.
ЭКФХ имеет тенденцию к подавлению активности Т-хелперов-1 (большинство провоспалительные). Это эффект, которого добиваются при лечении рассеянного склероза у человека. ЭКФХТ вызывает изменение активности молекул эндотелиальной адгезии. Этот механизм может объяснить снижение миграции Т-лимфоцитов из крови в сторону воспаления, как описано в модели, представленной авторами статьи. Другие исследования показывают, что мононукле-арные клетки, леченные ЭКФХТ, могут стимулировать генерацию популяции клон-специфических супрессорных Т-клеток. ЭКФХТ может видоизменять рецепторы Т-клеток активированного расширенного клона, таким образом, делая клетки ближе к их нормальной иммунной системе. Один из механизмов действия ЭКФХТ связан со снижением провоспали-тельной активности Т-хелперов-1 лимфоцитов.
Предполагается, что в основе метода трансляционной иммунотерапии (трансиммунизации) лежит воздействие ультрафиолетового (УФ) облучения клеток крови (моноцитов), в результате чего происходит их трансформация в дендритные клетки. Дендритные клетки регулируют Т-лимфоциты и нормализуют цитолитические процессы, нарушенные при аутоиммунных заболеваниях.
Таким образом, методики УФО лимфоцитов периферической крови эффективны при различных аутоиммунных заболеваниях, при лимфоме, онкологических заболеваниях в дерматологии.
NEUROLOGY
литературы
1. Hitzen R., Polman C.H., Lucas C.J., van Lier R.A. Multiple sclerosis: immunological findings and possible implications for therapy // J. Neuroimmunol. — 1992. — Vol. 39. — P. 1-10.
2.Martin R.,ClabresiP.,McFarlandH.F. Experimentalimmunotherapies of multiple sclerosis. In Zhang J., Hafler D., Hohfeld R., Miller A., eds. — London: Martin Dunitz, 1998. — P. 29-73.
3. Budde H., Berntsch U., Riggert J., Legler T.J. In vitro effects of different 8-methoxypsoralen treatment protocols for extracorporeal photopheresis on mononuclear cells // Cent. Eur. J. Immunol. — 2017. — Vol. 42, №1. — P. 1-9.
4. Edelson R.L. Extracorporeal photopheresis // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. — 1984. — Vol. 30. — P. 674-5.
5. Edelson R.L., Berger C.L., Gasparro F.P. et al. Treatment of leukemic cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeally photoactivated 8-methoxypsoralen // N. Engl. J. Med. — 1987. — Vol. 316. — P. 297-303.
6. Alfred A., Taylor P.C., Dignan F. et al. The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutaneous T-cell lymphoma, graft-versus-host disease and organ transplant rejection: a consensus statement update from the UK Photopheresis Society // Br. J. Haematol. — 2017. — Vol. 177, №2. — P. 287-310.
7. Sanyal S., Child F., Alfred A. et al. U.K. national audit of extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma // Br. J. Dermatol. — 2018. —Vol. 178, №2. — P. 569-570.
8. Pretagostini R., Poli L., Gozzer M. et al. Plasmapheresis, Photopheresis, and Endovenous Immunoglobulin in Acute Antibody-mediated Rejection in Kidney Transplantation // Transplant Proc. — 2015. — Vol. 47, №7. — P. 2142-4.
9. Moniodis A., Townsend K., Rabin A. et al. Comparison of extracorporeal photopheresis and alemtuzumab for the treatment of chronic lung allograft dysfunction // J. Heart Lung Transplant. — 2017. — Vol. 36, №10. — P. 1070-1079.
10. Liszewski W., Omland S.H., Gniadecki R. The successful use of extracorporeal photopheresis in a 12-year-old patient with refractory epidermolysis bullosa acquisita // Pediatr. Dermatol. — 2015. — Vol. 32, №2. — P. 60-1.
11. Молочков А.В., Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В., Багапш Л.С. Клиническая эффективность экстракорпоральной фотохимиотерапии при красной волчанке // Альманах клинической медицины. — 2014. — 34. — С. 15-19.
12. Фотоферез в дерматовенерологии / Под ред. Молочкова В.А., Кильдюшевского А.В., Молочкова А.В. — Бином, 2014. — 152 с.
13. Atilla E., Atilla P.A., Bozdag S.C. et al. Extracorporeal photochemotherapy in mycosis fungoides // Transfus Clin. Biol. — 2017. — Vol. 24, №4. — P. 454-457.
14. Hanel W., Briski R., Ross C.W. et al. A retrospective comparative outcome analysis following systemic therapy in Mycosis fungoides and Sezary syndrome // Am. J. Hematol. — 2016. — Vol. 91, №12. — P. 491-495.
15. Kuzmina Z., Stroncek D., Pavletic S.Z. Extracorporeal photopheresis as a therapy for autoimmune diseases // J. Clin. Apher.
— 2015. - Vol. 30, №4. - P. 224-37.
16. Visser O., Schoordijk M.C. Extracorporeal photopheresis, the Dutch experience // Transfus Apher Sci. — 2013. — Vol. 48, №2. — P. 167.
17. Comi G. Extracorporeal phototherapy in multiple sclerosis // Neurol Sci. — 2006. — Apr. 27 (1). — P. 3-4.
18. Неретин В.Я., Кильдюшевский А.В., Агафонов Б.В. и др. Фотоферез — новый метод лечения миастении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2003. — Т. 103, №6. — С. 11-14.
19. Lolli F., Liuz G.M., Wergelli M. et al. Antibodies specific for the lipid-bound form of myelin basic protein during experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. — 1993. — Vol. 44. — P. 69-75.
20. Cavaletti G., Perseghin P., Dassi M. et al. Extracorporeal photochemopherapy reduces the incidence of relapses in experimental allergic encephalomyelitis in DA rats // J. Neurol. — 2001. — 248. — P. 535-6.
21. Cavaletti G., Perseghin P., Buscemi F. et al. Immunomodulationg effects of extracorporeal photochemotherapy (ECP) in rats experimental allergic encephalomyelitis (EAE) // Int. J. Tissue React.
— 2001. — Vol. 23. — P. 21-31.
22. Cavaletti G., Perseghin P., Dassi M. et al. Extracorporeal photochemotherapy reduces the severity of Lewis rat experimental allergic encephalomyelitis through a modulation of the function of peripheral blood mononuclear cells // J. of Biological Regulation and Homeostatic Agents. — 2004. — Vol. 18, №1. — P. 9-17.
23. Cavaletti G., Perseghin P., Dassi M. et al. Extracorporeal photochemotherapy: a safety and tolerability pilot study with preliminary efficacy results in refractory relapsing-remitting multiple sclerosis // Neurol. Sci. — 2006 Apr. — 27 (1). — P. 24-32.
24. Poehlau D., Rieks M., Postert T. et al. Photopheres is a possible treatment of multiple sclerosis?: report of two cases // J. Clin. Apher.
— 1997. — 12 (3). — P. 154-5.
25. Rostami A.M., Sater R.A., Bird S.J. et al. A double-blind, placebo-controlled trial of extracorporeal photopheresis in chronic progressive multiple sclerosis // Mult Scler. — 1999 Jun. — 5 (3). — P. 198-203.
26. Besnier D.P., Chabannes D., Mussini J.M. et al. Extracorporeal photochemotherapy for secondary chronic progressive multiple sclerosis: a pilot study // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed.
— 2002. — Vol. 18, №1. — P. 36-41.
27. Неретин В.Я., Кильдюшевский А.В., Лзерова И.В., Голенков Ф.К. Способ лечения аутоиммунных заболеваний. Патент на изобретение РФ N 2159635 от 27.11.2000.
28. Cervio M., Scudeller L., Viarengo G. et al. Quality control on mononuclear cells collected for extracorporeal photochemotherapy: comparison between two UV-A irradiation devices // Vox Sang. — 2015. — Vol. 109, №4. — P. 403-5.
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
В КАТАЛОГЕ «ПРЕССА РОССИИ» АГЕНСТВА «КНИГА-СЕРВИС» 37140
НЕВРОЛОГИЯ
