CC BY
17
УДК 616.832-004.2-07
С.В. КОТОВ, А.В. КИЛЬДЮШЕВСКИЙ, О.П. СИДОРОВА, А.В. БОРОДИН
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, 10 корпус
Динамика уровня мононуклеаров периферической крови у больных рассеянным склерозом при проведении трансиммунизции
Котов Сергей Викторович — доктор медицинских наук, руководитель отделения неврологии, заведующий кафедрой неврологии ФУВ, тел. +7-916-143-93-92, e-mail: kotovsv@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-8706-7317
Кильдюшевский Александр Вадимович — доктор медицинских наук, заведующий курсом клинической трансфузиологии при кафедре анестезиологии и реанимации ФУВ, тел. +7-903-614-86-65, e-mail: kildushev@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-7079-8383 Сидорова Ольга Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии ФУВ, тел. +7-968-913-12-30, e-mail: sidorovaop2008@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0003-4113-5700
Бородин Александр Валерьевич — врач-невролог отделения неврологии, тел. +7-909-699-87-11, e-mail: borodinonav@yandex.ru, ORCID ID: 000-0002-8439-7783
Введение. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭКФХТ) или фотоферез (ФФ) — это метод ультрафиолетового облучения (УФО) мононуклеаров периферической крови вне организма человека. Для повышения чувствительности клеток крови к УФО применяют 8-метоксипсорален. При ЭКФХТ мононуклеары после облучения сразу реинфузируют больному без дополнительной инкубации. Трансляционная клеточная иммунотерапия (трансиммунизация) представляет собой модифицированный метод ЭКФХТ. Мононуклеары (лимфоциты и моноциты) периферической крови подвергают УФ-А облучению в течение 90 мин. и последующей инкубации в течение 20 часов при температуре 37°С.
Материал и методы. 15 взрослых больных рассеянным склерозом обследованы ежемесячно в течение полугода при проведении трансляционной иммунотерапии (трансиммунизации). Клиническую оценку эффективности лечения проводили с использованием шкалы EDSS в динамике после каждого курса лечения и окончательно после 6 курса, то есть 6 месяцев. Мононуклеры (лимфоциты и моноциты) периферической крови определяли с помошью гематологического анализатора Pentra 60 C Plus. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием корреляционного анализа и t-критерия Стъюдента.
Результат исследования. При проведении трансиммунизации больным ремитирующим рассеянным склерозом получен положительный эффект в 87% (в 47% — улучшение и в 40% — стабилизация стояния) в течение полугода. Выявлено влияние возраста больных, длительности и тяжести заболевания на исходы лечения. У пациентов более молодого возраста получены лучшие результаты. Более короткая продолжительность болезни является фактором, определяющим более выраженный положительный эффект трансиммунизации при рассеянном склерозе. Более легкое состояние больных также определяет лучшие результаты лечения. В 3% случаях не было получено улучшения и стабилизации процесса. Поэтому необходимо индивидуально подходить к использованию имеющейся иммуномодуирующей терапии у больных рассеянным склерозом. В случае неэффективности одного метода лечения применять другие существующие методики лечения. Наличие многих методов лечения рассеянного склероза позволяет оказывать помощь пациентам с этим длительно текущим инвалидизирующим заболеванием. При изучении динамики показателей до и после одного курса лечения выявлено снижение среднего значения относительного и абсолютного уровня лимфоцитов периферической крови. При оценке динамики уровня моноцитов в периферической крови после одного курса лечения было показано, что среднее значение показателей повышается. При оценке динамики показателей через 6 месяцев ежемесячного проведения трансиммунизации, было показано, что среднее значение показателя лимфоцитов почти не менялось (33,9% до лечения и 33,6% после лечения). Уровень моноцитов несколько снижался при оценке среднего показателя. Эти результаты несколько отличаются от литературных данных, так как авторами они были получены при краткосрочной оценке показателей, а не при таком длительном периоде наблюдения, как в нашем исследовании, не изучались.
Выводы. Методика трансиммунизации эффективна и может использоваться для длительного лечения больных рассеянным склерозом наряду с другими иммуномодулирующими методами. При краткосрочной оценке (до и после одного курса лечения) выявлено снижение среднего значения показателей лимфоцитов и повышение уровня моноцитов в периферической крови. При длительном наблюдении в течение полугода не выявлено существенного изменения уровня лимфоцитов периферической крови. Среднее значение моноцитов снизилось с 7,5 до 6,9%.
Ключевые слова: фотоферез, ультрафиолетовое облучение лимфоцитов, экстракорпоральная фотохимиотерапия, трансляцитонная иммунотерапия, трансиммунизация, рассеянный склероз.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-10-70-74
(Для цитирования: Котов С.В., Кильдюшевский А.В., Сидорова О.П., Бородин А.В. Динамика уровня мононуклеаров периферической крови у больных рассеянным склерозом при проведении трансиммунизции. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 10, C. 70-74)
S.V. KOTOV, A.V. KILDYUSHEVSKIY, O.P. SIDOROVA, A.V. BORODIN
Moscow Regional Research and Scientific Clinical Institute named after M.F Vladimirsky, 61/2 Schepkin Str., buld. 10, Moscow, Russian Federation, 129110
Dynamics of the level of peripheral blood mononuclears in patients with multiple sclerosis during treatment of transimmunisation
Kotov S.V. — D. Sc. (medicine), Head of the Neurology Department, Head of the Department of Neurology at the Faculty of Advanced Medical Studies, tel. +7-916-143-93-92, e-mail: kotovsv@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-8706-7317
Kildyushevskiy A.V. — D. Sc. (medicine), Head of the course of clinical transfusiology at the Department of Anesthesiology and Resuscitation at the Faculty of Advanced Medical Studies, tel. +7-903-614-86-65, e-mail: kildushev@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-7079-8383 Sidorova O.P. — D. Sc. (medicine), Professor of the Neurology Department, tel. +7-968-913-12-30, e-mail: sidorovaop2008@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0003-4113-5700
Borodin A.V. — Neurologist of the Department of Neurology, tel. +7-909-699-87-11, e-mail: borodinonav@yandex.ru, ORCID ID: 000-0002-8439-7783
Introduction. Extracorporeal photochemotherapy (ECPhChT) or photopheresis (PhPh) is a method of ultraviolet irradiation (UVI) of peripheral blood mononuclears outside the human body. To increase the sensitivity of blood cells to UVI, 8-methoxypsoralen is used. After irradiation, mononuclear cells are reinfused to the patient without additional incubation. Translational cell immunotherapy (transimmunization) is a modified ECPhChT method. Mononuclears (lymphocytes and monocytes) of peripheral blood are subjected to UV-A irradiation for 90 minutes and incubated for 20 hours at 37°C.
Material and methods. 15 adult patients with multiple sclerosis were examined monthly during six months under translational immunotherapy (transimmunization). Clinical evaluation of treatment efficacy was performed using EDSS scale in dynamics after each course of treatment and finally after 6 courses, i.e. 6 months. Mononuclears (lymphocytes and monocytes) in peripheral blood were determined with Hematology analyzer Pentra 60 C Plus. Statistical processing of the results was carried out using correlation analysis and Student t-test.
Results. A positive effect of 87% (47% — improvement and 40% — stabilization of disease) was obtained in patients with remitting multiple sclerosis during the transimmunization for six months. The influence of patients' age, duration and severity of the disease on treatment outcomes was revealed. Younger patients showed better results. A shorter duration of the disease is a factor determining a more pronounced positive effect of transimmunization in multiple sclerosis. A lighter condition of patients also determines the best results of treatment. In 3% of cases there was no improvement and stabilization of the process. Therefore, it is necessary to apply individual approach to the use of immunomodulatory therapy in patients with multiple sclerosis. In case of ineffectiveness of one method, other methods of treatment should be applied. Availability of many methods of treatment of multiple sclerosis allows assisting patients with this long-term disabling disease. The study of the dynamics of indicators before and after one course of treatment revealed a decrease in the average value of the relative and absolute level of peripheral blood lymphocytes. When assessing the dynamics of the level of monocytes in the peripheral blood after one course of treatment, it was shown that the average value of the indicators increases. When assessing the dynamics of indicators after 6 months of monthly transimmunization, it was shown that the average value of the lymphocyte index remained almost unchanged (33.9% before treatment and 33.6% after treatment). The average level of monocytes slightly decreased. These results are somewhat different from the literature data, as the latter were obtained by short-term evaluation of indicators, while in our study a long period of observation was used.
Conclusion. The technique of transimmunization is effective and can be used for long-term treatment of patients with multiple sclerosis along with other immunomodulatory methods. A short-term assessment (before and after one course of treatment) revealed a decrease in the average value of lymphocytes and an increase in the level of monocytes in peripheral blood. Long-term follow-up within six months revealed no significant changes in the level of peripheral blood lymphocytes. The average value of monocytes decreased from 7.5% to 6.9%.
Key words: photopheresis, ultraviolet irradiation of lymphocytes, extracorporeal photochemotherapy, translational immunotherapy, transimmunization, multiple sclerosis.
(For citation: Kotov S.V., Kildyushevskiy A.V., Sidorova O.P., Borodin A.V. Dynamics of the level of peripheral blood mononuclears in patients with multiple sclerosis during treatment of transimmunisation. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 10, P. 70-74)
NEUROLOGY
Рассеянный склероз — это аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалением и демиелинизацией, приводящих к утрате аксонов, в патогенезе которого имеется явная роль Т-лимфоцитов [1, 2]. В настоящее время существует большое количество препар-тов, оказывающих иммуномодулирующий эффект. Однако, лечение не всегда эффективно. Возможны побочные эффекты, непереносимость, образование антител к этим препаратам. Поэтому актуальным является поиск новых методов лечения.
Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭКФХТ) или фотоферез (ФФ) — это метод ультрафиолетового облучения (уФо) мононуклеаров периферической крови вне организма человека. Впервые методика была опубликована Edelson R.L. в 1984 г. [3, 4].
В неврологии этот метод применяется при таких аутоиммунных заболеваниях, как миастения и рассеянный склероз [5-7]. При миастении положительный результат был достигнут в 87% случаев.
Цель исследования — определение патогенетических механизмов влияния УФ-облучения на мононуклеры периферической крови, возможный цитотоксический эффект у больных рассеянным склерозом.
Материал и методы
15 взрослых больных рассеянным склерозом обследованы ежемесячно в течение полугода при проведении трансляционной иммунотерапии (трансиммунизации).
Материально-техническое обеспечение метода:
1. Аппарат для цитоплазмафереза MSC+ (Heamonetics corporation, США).
Регистрационное удостоверение Минздрава России 2005/119/28.09.05.
Выделение мононуклеаров осуществляется по протоколу RBCP (выделение стволовых клеток).
Технические характеристики:
• Размеры: ширина 37 см, длина 57 см,
• Высота 44 см (в закрытом виде), б7 см (в рабочем состоянии),
• Масса: 28 кг,
• Источники питания: 220 Вт, 60 Гц,
• Скорость работы насоса: от 20 до 250 мл/ мин,
• Скорость вращения центрифуги: от 3000 до 7000 об/мин,
• Соотношение антикоагулянт/кровь: от 1:8 до 1:16.
Используемый антикоагулянт: Цитрат натрия 2,2%, лимонная кислота (моногидрат) 0,8%, глюкоза (моногидрат) 2,45%, вода для инъекций до 1000 мл.
2. Облучатель крови экстракорпоральный «Юлия» 0КУФКЭ-320/400-600/650-01 (ЗАО НПКФ «Метом», Россия).
Регистрационное удостоверение Минздрава России 29/01040502/4362-02/25.09.2002.
Технические характеристики:
• Диапазон длин волн:
• для кварцевой лампы ЛУФТ-6 - 320-400 нм,
• для лампы ЛК-6 - 600-650 нм,
• Величина энергетической освещенности на поверхности кюветы в пределах светового пятна, равного размерам проточной части кюветы, не менее 3 мВт/см2 от одной лампы,
• Работает от сети переменного тока напряжением 220 В,
• Потребляемая мощность, не более 50 ВА,
• Цикл режима работы — 20 мин. (работа), 10 мин. (перерыв),
• Вес, не более 2 кг.
Габаритные размеры 270х160х80 мм.
Побочные эффекты — не встречались.
3. Контейнер для крови и ее компонентов полимерный однократного применения ТУ 64-2-361-85.
Регистрационный номер 86/1027-12-1.
4. Фотосенсибилизирующий препарат Амми-фурин (8-метоксипсорален).
Регистрационный номер ЛС-002598 от 26.10.2011, таблетки по 20 мг.
Описание метода:
• за 2 часа до процедуры больные принимали аммифурин (8-метоксипсорален), МНН (Амми большой плодов фурокумарины)
• на клеточном сепараторе Haemonetics MCS+ по протоколу PBSC проводили выделение мононукле-арных клеток.
• Затем подвергли мононуклеары УФ-А облучению в течение 90 мин. и инкубации в течение 20 часов при температуре 37°С.
• На следующий день клетки реинфузировали больному.
• Процедуру проводили 2 раза в неделю ежемесячно на протяжении полугода.
Пациенты курс лечения перенесли удовлетворительно.
Клиническую оценку эффективности лечения проводили с использованием шкалы EDSS в динамике после каждого курса лечения и окончательно после 6 курса, то есть 6 месяцев. Расширенная шкала нетрудоспособности (EDSS)/
Мононуклеры (лимфоциты и моноциты) периферической крови определяли с помошью гематологического анализатора Pentra 60 C Plus. Аппарат управляется внешним компьютером, имеет программу обработки с использованием архивных данных и удобным интерфейсом. Проводили забор цельной крови в систему с закрытой пробиркой с автоматическим пробоотборником. В 55 мкл крови исследовали абсолютное и относительное содержание лимфоцитов и моноцитов.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием корреляционного анализа. Для оценки достоверности отличий сравниваемых величин использовали^критерий Стъюдента. Статистически значимым считалось р<0,05.
Результаты исследования
Обследовано 15 взрослых больных с ремитирующим течение рассеянного склероза. Всего было 13 женщин (87%) и 2 мужчин (13%). Средний возраст больных составил 35,26±3,09 лет. Длительность заболевания до начала проведения лечения — в среднем 6,34±1,5 лет. Средний балл при оценке клинического состояния больных по расширенной шкале нетрудоспособности (EDSS) до трансиммунизации составил 1,86±0,286. После 6 курсов проведения трансиммунизации средний показатель снизился до 1,567±0,267. В 47% отмечалось улучшение с уменьшением EDSS на 0,5 (5 случаев, 71,4%), 1 (в 1 случае, 14,3%) и 1,5 баллов (в 1 случае, 14,3%). Стабилизация течения заболевания отмечалась в 40% случаев. У 2/3 этих больных показатель EDSS до и после лечения составил 1 балл и у 1/3 он составил 2 балла до и после 6 курсов трансиммунизации. В целом положитель-
ный эффект трансиммунизации в виде улучшения состояния или стабилизации наблюдался в 87% случаев. Улучшение отмечалось после проведения 2-3 курсов трансиммунизации.
Был проведен корреляционный анализ для изучения влияния возраста больных на исходы лечения. Была выявлена сильная прямая корреляционная связь между более молодым возрастом больных и положительным исходом лечения (г=0,811, т=0,08). Улучшение отмечалось в большинстве случаев (71%, 5 из 7 больных) при возрасте пациентов до 35 лет. Стабилизация течения болезни была также в основном у молодых больных до 35 лет (5 из 6 больных со стабильным течением, 83%). У больной 54 лет с течением болезни на протяжении 11 лет также не было ухудшения состояния. По шале EDSS у нее было 2 балла до и после 6 курсов трансиммунизации.
Определяли влияние длительности течения болезни на результаты лечения. Выявлена высокая прямая корреляционная связь между более коротким периодом от начала болезни и проведением трансиммунизации (г=0,71, т=0,13). Улучшение было в большинстве случаев у больных с длительностью заболевания от 1 г до 6 лет. Но также было зарегистрировано и у пациентки с длительностью рассеянного склероза 16 лет. Некоторое ухудшение с увеличением показателя EDSS на 0,5 баллов было отмечено у 2 больных с продолжительностью болезни 20 лет и 4 года.
Проведена оценка взаимосвязи тяжести заболевания и влияния трансиммунизации на состояние больных. Определена средняя прямая корреляция между более легким состоянием больных по шале EDSS до лечения и положительным эффектом трансиммунизации (г=0,61; т=0,09).
Проанализирована динамика мононуклеаров периферической крови до и после шести курсов трансиммунизации. До трансиммунизации среднее значение относительного показателя уровня моноцитов составило 7,5±0,56%. После ежемесячного полугодового курса трансиммунизации средний показатель уменьшился до 6,9±0,66 (р>0,05). В 47% случаев показатель снизился, в 47% повысился и в 6% остался без изменения.
При оценке динамики абсолютного значения моноцитов периферической крови до после 6 ежемесячных курсов трансиммунизации было выявлено снижение среднего значения показателей с 0,453±0,058 до 0,387±0,045 (р>0,05). В 54% случаях абсолютное значение уровня моноцитов снижалось, в 40% повышалось. В 6% изменений показателя не было.
Исследовали также динамику показателей лимфоцитов периферической крови. Среднее значение относительного показателя до лечения составило 33,9±2,17% и 33,6±1,85% после 6 ежемесячных курсов трансиммунизации (р>0.05). В 67% случаев показатель снижался и в 33% повышался. Средний показатель абсолютного значения лимфоцитов пери-фериеской крови до лечения составил 2,04±0,146%, после лечения - 1,933±0,149 (р>0,05). У 60% больных показатель снижался и у 40% — повышался.
При определении среднего значения уровня моноцитов в периферической крови до и после одного курса трансиммунизации было выявлено повышение относительных показателей (4,767±0,445% до курса трансиммунизации и 5,783±0,919% — после). Отличие статистически не достоверно (р>0,05). В 67% относительный показатель увеличивался,
в остальных случаях — снижался. При оценке абсолютных значений уровня моноцитов в периферической крови средний показатель до курса трансиммунизации составил 0,2±0,02, после одного курса трансиммунизации — 0,283±0,052 (р>0,05). В 33% абсолютное значение уровня моноцитов не менялось, в 67% оно повышалось.
При анализе показателей уровня лимфоцитов в периферической крови отмечено снижение средних значений относительных показателей (34.2±5,l1l% до трансиммунизации и 30,033%±3,276 после одного курса трансиммунизации, р>0,05). В 83% случаев показатель снижался. В остальных случаях показатель почти не изменялся. Отмечалось некоторое увеличение десятой доли показателя (например, 24,5% до трансиммунизации и 24,8% — после). При оценке абсолютных значений уровня лимфоцитов в периферической крови было показано, что среднее значение показателя до курса трансиммунизации составило 1.8±0,139, после одного курса — 1,65±0,146, р>0,05. Следовательно, средний показатель также снижался. У 50% больных он снижался, у 33% не изменялся и у 17% было его повышение.
Приводим клинические наблюдения. Больной 26 лет поступил с жалобами на слабость и неловкость в правой руке. Месяца назад было покалывание в левой руке, которое самостоятельно прошло. 8 дней назад появилось онемение в пальцах правой кисти, неловкость в ней. Затем возникла слабость в правой кисти и постепенно стала появляться слабость всей руки. На МРТ головного мозга — в мозолистом теле и в белом веществе пе-ривентрикулярно у задних височных рогов боковых желудочков определялись очаги овальной и округлой формыс максимальными размерами в мозолистом теле 9х6 мм. Отсутствовало накопление контрастного вещества. Заключение: картина многоочагового поражения головного мозга. В неврологическом статусе по шкале EDSS было выявлено 1,5 балла. Диагностирован рассеянный склероз, ремиттирующее течение. Начато проведение трансиммунизации. В периферической крови до начала лечения относительный показатель лимфоцитов составил 29,4%, моноцитов — 6,6%. После 6 курсов трансиммунизации уровень лимфоцитов в крови несколько уменьшился до 27,1%, а моноцитов увеличился до 8,7%.
После двух курсов трансиммунизации показатель EDSS уменьшился до 1 балла. После 6 курсов трансиммунизации при проведении МРТ головного мозга не было выявлено отрицательной динамики. По шкале EDSS было улучшение показатель уменьшился с 1,5 до 1 балла.
Приводим второе наблюдение. Больная А. 29 лет жаловалась на незначительную слабость в ногах. Заболела год назад, когда периодически возникало «плавающее изображение» перед глазами. Через 3 месяца после этого было двоение и ограничение полей зрения с наружной стороны. Диагностировано расходящееся наружное косоглазие. На МРТ головного мозга выявлены очаги в белом веществе без нарушения целостности гематоэнце-фалического барьера. Через год появилась слабость в ногах. В неврологическом статусе по шкале EDSS было выявлено 1,5 баллов. Диагностирован рассеянный склероз, ремиттирующее течение. Начато проведение трансиммунизации. В перифери-
NEUROLOGY
ческой крови до начала лечения относительный показатель лимфоцитов составил 35,9%, моноцитов
— 10,8%. После 6 курсов трансиммунизации уровень лимфоцитов в крови уменьшился до 30,9%, а моноцитов — до 6,8%. При клинической оценке показатель EDSS уменьшился с 1 балла до 0.
Обсуждение
Таким образом, в полученном исследовании при проведении трансиммунизации больным ремитирующим рассеянным склерозом получен положительный эффект в 87% (в 47% — улучшение и в 40%
— стабилизация стояния) в течение полугода. Выявлено влияние возраста больных, длительности и тяжести заболевания на исходы лечения. У пациентов более молодого возраста получены лучшие результаты. Более короткая продолжительность болезни является предиктором более выраженный положительный эффект трансиммунизации при рассеянном склерозе. Более легкое состояние больных также определяет лучшие результаты лечения. В 3% случаях не было получено улучшения и стабилизации процесса. Поэтому необходимо индивидуально подходить к использованию имеющейся иммуномодулирующей терапии у больных рассеянным склерозом. В случае неэффективности одного метода лечения применять другие существующие методики лечения. Наличие многих методов лечения рассеянного склероза позволяет оказывать помощь пациентам с этим длительно текущим ин-валидизирующим заболеванием. Для оценки механизма действия трансиммунизации при рассеянном склерозе изучали динамику мононуклеаров перфи-рической крови на фоне проведения трансиммунизации. При изучении динамики показателей до и после одного курса лечения выявлено снижение среднего значения относительного и абсолютного уровня лимфоцитов периферической крови. Что согласуется с литературными данными [8].
При оценке динамики уровня моноцитов в периферической крови после одного курса лечения было показано, что среднее значение показателей повышается, что также согласуется с литературными данными.
Когда проводилась оценка длительного лечения больных в течение 6 месяцев, среднее значение показателя лимфоцитов почти не менялось (33,9% до лечения и 33,6% после лечения), хотя в отдельных случаях было как некоторое снижение, так и повышение показателя. Уровень моноцитов в пери-
ферической крови несколько снижался при оценке среднего показателя. Эти результаты несколько отличаются от литературных данных, так как авторами они были получены при краткосрочной оценке показателей, а не при таком длительном периоде наблюдения, как в нашем исследовании.
Выводы
Трансиммунизация при рассеянном склерозе оказывает положительный и стабилизирующий эффект в 87% случаев. Благоприятными факторами для исхода лечения является более молодой возраст, меньшая продолжительность болезни и более легкое состояние больных. Методика эффективна и может использоваться для длительного лечения больных рассеянным склерозом наряду с другими иммуномодулирующими методами. При краткосрочной оценке (до и после одного курса лечения) выявлено снижение среднего значения показателей лимфоцитов и повышение уровня моноцитов в периферической крови. При длительном наблюдении в течение полугода не выявлено существенного изменения уровня лимфоцитов периферической крови. Среднее значение моноцитов снизилось с 7.5% до 6,9%.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hitzen R., Polman C.H., Lucas C.J., van Lier R.A. Multiple sclerosis: immunological findings and possible implications for therapy // J. Neuroimmunol. — 1992. — Vol. 39. — P. 1-10.
2. Martin R., Clabresi P., Mc Farland H.F. Experimental immunotherapies of multiple sclerosis. In Zhang J., Hafler D., Hohfeld R., Miller A., eds. — London: Martin Dunitz, 1998. — P. 29-73.
3. Edelson R.L. Extracorporeal photopheresis // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. — 1984. — Vol. 30. — P. 674-5.
4. Edelson R.L. Extracorporeal photopheresis // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. — 1984. — 30. — P. 674-5. PubMed PMID: 6335934.
5. Неретин В.Я., Кильдюшевский А.В., Лзерова И.В., Голенков Ф.К. Способ лечения аутоиммунных заболеваний. Патент на изобретение РФ N 2159635 от 27.11.2000.
6. Неретин В.Я., Кильдюшевский А.В., Агафонов Б.В., Гехт Б.М., Сидорова О.П., Оспельникова Т.П. Фотоферез — новый метод лечения миастении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2003. — Т. 103, №6. — С. 11-14.
7. Cavaletti G., Perseghin P., Dassi M. et al. Extracorporeal photochemotherapy reduces the severity of Lewis rat experimental allergic encephalomyelitis through a modulation of the function of peripheral blood mononuclear cells // J. of Biological Regulation and Homeostatic Agents. — 2004. — Vol. 18, №1. — P. 9-17.
8. Cervio M., Scudeller L., Viarengo G., et al. Quality control on mononuclear cells collected for extracorporeal photochemotherapy: comparison between two UV-A irradiation devices // Vox Sang. — 2015 Nov. — 109 (4). — P. 403-5.
