CC BY
98
Экстракорпоральная фотохимиотерапия в лечении лимфоматоидного папулеза и фолликулотропного варианта грибовидного микоза (описание случаев)
Кильдюшевский А.В. • Карзанов О.В. • Александрова Н.М.
Кильдюшевский Александр Вадимович - д-р мед. наук, профессор, вед. науч. сотр. отделения хирургической гемокоррекции и детоксикации1 Карзанов Олег Валерьевич -канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии1 * 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 631 46 54. Е-таИ: [email protected] Александрова Надежда Михайловна - канд. мед. наук, доцент кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии1
Цель - оценить клиническую эффективность на облучателе крови «Юлия» по прилагаемой
экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ) инструкции со скоростью 10-15 мл/мин и реин-в лечении редких типов лимфом - лимфомато- фузировали больному. Курс лечения состоял из идного папулеза и фолликулотропного варианта 4 процедур, проводимых через день.
ЭФХТ. Сроки наблюдения составили 9 и 12 лет.
Материал и методы. Представлены 2 клиниче- . , , ,
регресса высыпаний был получен у обоих боль-ских случая лимфоматоидного папулеза и фол- „ „
Методика ЭФХТ заключается в следующем: за Заключение. На примере 2 пациентов, наблю-
1,5-2 часа до процедуры больные принимали давшихся в течение 9 и 12 лет, продемонстриро-фотосенсибилизатор 8-метоксипсорален в дозе вана высокая клиническая эффективность ЭФХТ
0,6 мг на 1 кг массы тела. Затем они подверга- в лечении лимфоматоидного папулеза и фолли-лись процедуре выделения мононуклеарных кулотропного варианта грибовидного микоза.
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация
клеток в прерывисто-поточном режиме на кле-
точном сепараторе Наетопе^с5 МСБ+ по соот- Ключевые слова: лимфома, лимфоматоидный
ветствующему протоколу. Клеточную суспензию папулез, фолликулотропный вариант грибовид-
в течение 30 минут подвергали облучению уль- ного микоза, экстракорпоральная фотохимиоте-
трафиолетовым светом типа А (Л = 320-400 нм) рапия, фотоферез.
Лимфома кожи обычно представляет собой клональную пролиферацию озлока-чествленных Т- и В-лимфоцитов и лишь изредка - естественных киллеров или плазматических дендритных клеток [1]. Данная патология включает группу гетерогенных заболеваний, в основе которых лежат лимфопроли-феративные процессы, вызванные проникающими в кожу клональными лимфоцитами. Процесс начинается в коже и по мере прогрессирования вовлекает лимфатические узлы, периферическую кровь, внутренние органы. Самым распространенным заболеванием среди Т-клеточных лим-фом кожи (ТКЛК) является грибовидный микоз (70-93%); остальные формы встречаются значительно реже [2, 3, 4]. Если лечение грибовидного микоза не вызывает затруднений, то при редких формах ТКЛК все еще возникает много вопросов.
Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ, фотоферез) - метод, основанный на сочетании лейкафереза с облучением ультрафиолетовым светом типа А предварительно сенсибилизированных 8-метоксипсораленом лимфоцитов. Метод был предложен К..Ь. Edelson в 1987 г. для лечения ТКЛК [5]. Сегодня ЭФХТ используют также для лечения пациентов с эритродермиче-ской формой грибовидного микоза и синдромом Сезари [6]. У нас также есть опыт успешного применения ЭФХТ у больных ТКЛК [6, 7, 8].
Механизм положительного клинического эффекта ЭФХТ долгое время оставался невыясненным, пока не была уточнена роль дендритных клеток. В настоящее время известно, что в ходе ЭФХТ происходит не только индукция запрограммированной гибели опухолевых клеток, но и активация моноцитов с их трансформацией в агрессивные фагоцитарные незрелые дендритные клетки [6, 7, 9]. С индуцированными процессами апоптоза незрелые дендритные клетки вместе с большим количеством опухолевых клеток возвращаются в организм пациента, где они могут взаимодействовать между собой, что способствует наступлению клинической ремиссии заболевания.
Мы использовали ЭФХТ в комплексном лечении редких разновидностей лимфом кожи: фолликулотропного варианта грибовидного микоза и лимфоматоидного папулеза. Методика ЭФХТ заключалась в следующем: за 1,5-2 часа до фотофереза больные принимали 8-меток-сипсорален в дозе 0,6 мг/кг. Затем они подвергались процедуре выделения мононуклеар-ных клеток в прерывисто-поточном режиме на клеточном сепараторе Наетопе!^ ЫС8+ по
протоколу. Клетки выделяли из 2000 мл крови, что составляло в среднем 6,2 ± 0,8 х 109 клеток в 100 мл плазмы. Добавляли 100 мл физиологического раствора (МаС1). Гематокрит составлял не более 2%. Клеточную суспензию согласно прилагаемой инструкции в течение 30 минут подвергали облучению ультрафиолетовым светом типа А (X = 320-400 нм) на облучателе крови «Юлия» со скоростью 10-15 мл/мин, после чего реинфузировали больному. Курс лечения состоял из 4 процедур, проводимых через день. Приводим наши наблюдения.
Наблюдение 1
Больной В. 54 лет поступил в клинику с жалобами на зудящие высыпания по всему кожному покрову. Болен с 1998 г., когда при диспансеризации было обнаружено пятно в области правого бедра. С диагнозом «экзема» получал десенсибилизирующую терапию, использовал глюкокортикостероидные мази. На фоне лечения отмечалось уменьшение гиперемии, однако полностью кожный процесс не регрессировал. С мая 2002 г. после нервного стресса очаг перестал отвечать на лечение и увеличился в объеме. В августе 2003 г. стали появляться новые, в том числе крупные, очаги преимущественно в области лица, шеи, дистальных поверхностей конечностей, сопровождавшиеся выраженным зудом. Лечился у дерматолога по месту жительства с диагнозом «экзема» антигистаминными, десенсибилизирующими средствами, топическими глюкокор-тикостероидами, но эффект был незначительным: несколько уменьшился зуд. Кожный процесс продолжал прогрессировать и к ноябрю 2004 г. приобрел характер эритродермии. На лице в области бровей бляшки приобрели опухолевидный характер, волосы на них выпали. В марте 2005 г. больной обратился к дерматологу по месту жительства, который после исключения лепры направил его в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ).
При осмотре: кожный процесс носит характер эритродермии и представлен множеством мелких ак-неформных синюшно-розовых папул и узлов на фоне гиперемированной и инфильтрированной кожи; в области бровей - опухолевидные очаги и бляшки, волосы отсутствуют. На ладонях и подошвах - гиперкератоз. Ногти деформированы, утолщены. Подмышечные лимфатические узлы увеличены до 2 см.
Диагноз: на основании клинических, гистологических и иммуногистохимических данных, а также с учетом положительного анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) на Т-клеточную клональность по реаранжировке генов у-цепи Т-клеточного рецептора
82
Дерматоонкология
лимфоцитов установлен диагноз «Т-клеточная лим-фома кожи 2-й стадии, грибовидный микоз, фоллику-лотропный вариант».
Лечение: больному назначены десенсибилизирующая терапия, преднизолон 20 мг/сут, проспидия хлорид (Проспидин) 100 мг/сут (30 инъекций), 4 сеанса ЭФХТ (1 курс). На фоне проводимого лечения отмечалась выраженная положительная динамика со стороны кожного процесса. После курса терапии пропал зуд, уменьшились интенсивность гиперемии и инфильтрация в области бровей и верхних конечностей. Доза преднизолона была снижена до 10 мг/сут.
В последующем пациент прошел еще 2 курса ЭФХТ с интервалами в 1 и 3 месяца с хорошим эффектом. К концу 3-го курса значительно уменьшилась инфильтрация в области лица, конечностей, возобновился рост волос в области бровей, регрессировали лимфатические узлы в подмышечной области; оставались лишь участки гиперкератоза на ладонях и подошвах, которые разрешились через месяц после окончания лечения. Преднизолон был отменен. Побочных реакций и осложнений на фоне ЭФХТ не было.
На протяжении 9 лет 2-3 раза в год пациент получает поддерживающие курсы ЭФХТ. Периодически -каждые 6-8 месяцев - отмечались незначительные обострения кожного процесса в виде появления гиперемии в области лица, конечностей, умеренного зуда, которые быстро купировались при лечении.
Наблюдение 2
Больной Х. 55 лет поступил в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ с жалобами на высыпания на коже верхних и нижних конечностей. Из анамнеза известно, что пациент многие годы наблюдался в различных медицинских учреждениях, где выставлялись разные диагнозы. Высыпания носили узелковый характер (некоторые - с изъязвлением) и имели тенденцию к спонтанному регрессу. Лечился глюкокортикостероидными мазями, дважды получал бетаметазон (Дипроспан) без эффекта.
При осмотре: высыпания носят распространенный характер и располагаются на коже верхних конечностей, бедер, передней поверхности голеностопных суставов. Они представлены папулезными элементами, часть которых имеют на поверхности язвенные дефекты. В области предплечий - эритема и слабая инфильтрация. На местах регресса крупных узелковых элементов определяются рубцовые изменения.
Диагноз: на основании клинических, гистологических, иммуногистохимических данных, а также положительного ПЦР-анализа на Т-клеточную кло-нальность по реаранжировке генов Т-клеточного рецептора лимфоцитов установлен диагноз «лимфома-тоидный папулез».
Лечение: начата терапия с применением ЭФХТ. После 3 курсов (по 4 сеанса на курс) кожный процесс практически полностью регрессировал. В последующем в течение 12 лет больной 2 раза в год получал поддерживающие сеансы ЭФХТ в качестве монотерапии. На фоне лечения изредка появлялись единичные папулы, которые впоследствии регрессировали.
На примере двух описанных случаев мы продемонстрировали эффективность ЭФХТ в лечении редко встречающихся типов лимфомы кожи: лимфоматоидного папулеза и фолликулотропного варианта грибовидного микоза. Наши пациенты получали лечение методом ЭФХТ в качестве монотерапии в течение длительного времени (9 и 12 лет), что позволило избежать серьезных побочных эффектов и осложнений.
Механизм ассоциации опухолевых и дендритных антигенпрезентирующих клеток в жизненном цикле злокачественной опухоли при ТКЛК ранее не привлекал внимания исследователей, важность этого взаимодействия недооценивалась. Более ясные представления о механизмах взаимоотношений опухоли и иммунной системы позволяют глубже изучить этот вопрос.
По данным C.L. Berger, в результате ЭФХТ моноциты, культивированные без цитокинов, экспрессировали CD83 (маркер зрелых дендритных клеток) и молекулы 2-го класса главного комплекса гистосовместимости с сопоставимой интенсивностью и были морфологически неотличимы от дендритных клеток, полученных путем стандартного культивирования с гранулоцитар-но-макрофагальным колониестимулирующим фактором и интерлейкином-4 [9].
Ранее на примере больных с ТКЛК мы показали, что в процессе ЭФХТ создаются важные клеточные механизмы для реализации адекватного противоопухолевого иммунного ответа. С одной стороны, это некротическое разрушение нефункциональных дендритных клеток, содержащих полный набор опухолевых антигенов, с другой - образование активированных моноцитов, которые инициированы на путь перехода в дендритные антигенпрезентирующие клетки. Результатом этих процессов является активация цитолитических Т-клеток, которые в живом организме будут нацелены на уничтожение опухолевых клеток [6, 7].
Отметим, что метод ЭФХТ прост и не требует специализированных лабораторных средств обслуживания; он безопасен и эффективен, и потому заслуживает дальнейшего клинического изучения при лечении злокачественных и аутоиммунных заболеваний. ф
Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В., Александрова Н.М.
Экстракорпоральная фотохимиотерапия в лечении лимфоматоидного папулеза и фолликулотропного варианта грибовидного микоза (описание случаев)
Литература (References)
1. Вольф К, Голдсмит ЛА, Кац СИ, Джилкрест Б, Паллер ЭС, Леффель ДД. Дерматология Фиц-патрика в клинической практике. В 3 томах. М.: Издательство Панфилова / БИНОМ; 2012. (Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest B, Paller AS, Leffell DJ. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. In 3 vol. Moscow: Izda-tel'stvo Panfilova / BINOM; 2012. Russian).
2. Овсянникова ГВ. Т-клеточные лимфомы кожи: современные аспекты лечения. Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2010;(3):8-13. (Ovsyannikova GV. [T-cell lymphomas: current treatment aspects]. Consilium Medicum. Der-matologiya. 2010;(3):8-13. Russian).
3. Молочков АВ, Ковригина АМ, Кильдюшев-ский АВ, Караулов АВ. Лимфома кожи. М.: БИНОМ; 2012. 184 с.
(Molochkov AV, Kovrigina AM, Kil'dyushevs-kiy AV, Karaulov AV. Cutaneous lymphoma. Moscow: BINOM; 2012. 184 р. Russian).
4. Молочков ВА, Молочков АВ. Клиническая дерматоонкология. М.: Студия МДВ; 2011. 340 c.
Aim: To assess clinical efficacy of extra-corporeal photochemotherapy (EPCT) in the treatment of rare lymphomas - lymphomatoid papulosis and folliculotropic mycosis fungoides.
Materials and methods: This is a presentation of two cases of lymphomatoid papulosis and folliculotropic mycosis fungoides treated with EPCT with duration of follow-up 9 and 12 years. Extracorporeal photochemotherapy involved administration of 8-methoxypsoralen 0.6 mg/kg 1.5-2 hours before the initiation of intermittent flow separation of mononuclear cells using Haemonetics MCS+ blood cells separator and corresponding protocol. Cell suspension was exposed to UVA-radiation (X = 320-400 nm)
(Molochkov VA, Molochkov AV. Clinical Der-mato-Oncology. Moscow: Studiya MDV; 2011. 340 p. Russian).
5. Edelson R, Berger C, Gasparro F, Jegasothy B, Heald P, Wintroub B, Vonderheid E, Knobler R, Wolff K, Plewig G. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results. N Engl J Med. 1987;316(6):297-303.
6. Молочков ВА, Кильдюшевский АВ, Молоч-ков АВ. Фотофорез в дерматовенерологии. М.: БИНОМ; 2014. 52 с.
(Molochkov VA, Kil'dyushevskiy AV, Moloch-kov AV. Photopheresis in Dermatovenereolo-gy. Moscow: BINOM; 2014. 52 р. Russian).
7. Кильдюшевский АВ, Молочков ВА, Ольшанский АЯ, Молочков АВ, Фомин АМ, Гор-диевская МС, Карзанов ОВ, Петренко ЕВ. Адаптивная иммунотерапия Т-клеточных лимфом кожи на основе экстракорпорального фотофереза. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2010;(1):4-10.
using blood irradiator Julia (10-15 ml/min) during 30 minutes then re-infused. In total, 4 procedures were conducted every other day.
Results: Both patients demonstrated positive effect involving regression of the rashes after 3 EPCT cycles. Subsequently, the patients received maintenance EPCT 2-3 times a year.
Conclusion: High clinical efficacy of EPCT was demonstrated in 2 patients with lymphomatoid papulosis and folliculotropic mycosis fungoides after 9 and 12 years of follow-up.
Key words: lymphoma, lymphomatoid papulosis, folliculotropic mycosis fungoides, extra-corporeal photochemotherapy, photopheresis.
(Kil'dyushevskiy AV, Molochkov VA, Ol'shans-kiy AYa, Molochkov AV, Fomin AM, Gordie-vskaya MS, Karzanov OV, Petrenko EV. [Extra-corporeal photopheresis-based adaptive immunotherapy of T-cell skin lymphoma]. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney. 2010;(1):4-10. Russian).
8. Кильдюшевский АВ, Карзанов ОВ. Клиническое значение экстракорпоральной фотохимиотерапии в лечении Т-клеточных злокачественных лимфом кожи. Альманах клинической медицины. 2006;9:39-43. (Kil'dyushevskiy AV, Karzanov OV. [Clinical importance of extra-corporeal photochemothe-rapy in the treatment of malignant T-cell skin lymphomas]. Al'manakh klinicheskoy me-ditsiny. 2006;9:39-43. Russian).
9. Berger CL, Hanlon D, Kanada D, Dhodapkar M, Lombillo V, Wang N, Christensen I, Howe G, Crouch J, El-Fishawy P, Edelson R. The growth of cutaneous T-cell lymphoma is stimulated by immature dendritic cells. Blood. 2002;99(8):2929-39.
Kil'dyushevskiy Aleksandr
Vadimovich - MD, PhD, Professor, Leading Research Associate, Surgical Hemocorrection and Detoxication Department1
Karzanov Oleg Valer'evich - PhD, Senior Research Associate, Dermatovenereology and Dermato-Oncol-ogy Department1
* 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation.
Tel.: +7 (495) 631 46 54. E-mail: [email protected]
Aleksandrova Nadezhda Mikhaylovna - MD, PhD, Associate Professor, Dermatovenereology and Derma-to-Oncology Department1
1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation
Extra-corporeal photochemotherapy in the treatment of lymphomatoid papulosis and folliculotropic mycosis fungoides: case reports
Kil'dyushevskiy A.V. • Karzanov O.V. • Aleksandrovа N.M.
