CC BY
1928
УДК 616.995.122-08
ЛЕЧЕНИЕ ОПИСТОРХОЗА И КЛОНОРХОЗА: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ, ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Байкова О.А., Николаева Н.Н., Грищенко Е.Г., Николаева Л.В.
ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого», г. Красноярск, Российская Федерация
Аннотация. В статье освещены актуальность проблемы трематодозов печени (описторхоза и клонорхоза) и современные подходы к их терапии в мировой клинической практике. Возбудители данных заболеваний являются канцерогенами I группы, способствуют развитию холангиокарциномы и желчнокаменной болезни. Отражена стратегия ВОЗ относительно описторхидозов (лечебная и профилактическая концепция). Рассмотрены проблемные аспекты вопросов лечения: вариабельность курсовых доз празиквантела, риск резистентности к препарату, несовершенство контроля эффективности терапии, представлены данные об увеличении вероятности развития холангиокарциномы в результате повторных назначений празиквантела, а также о его положительном влиянии на гепатобилиарную систему. Обсуждаются новые лекарственные препараты (трибендимидин) и растительные средства.
Ключевые слова: описторхоз, клонорхоз, лечение, празиквантел, холангиокарцинома
Актуальность. Описторхоз и клонорхоз - паразитарные заболевания, представляющие серьезную проблему современной клинической практики. Длительная описторхозная (клонорхозная) инвазия вызывает иммунные нарушения в организме, способствует формированию желчнокаменной болезни (ЖКБ) и холангиокарциномы (ХКН), является причиной тяжёлых рецидивирующих панкреатитов и эрозивных гастродуодени-тов. Близкородственные возбудители опистор-хоза и клонорхоза относятся к классу Trematodes, одному семейству Opisthorchiidae и роду Opisthorchis: Opisthorchis felineus (О. felineus), Opisthorchis viverrini (О. viverrini), Clonorchis (synonym: Opisthorchis) sinensis (C. sinensis), близки генетически, морфологически и вызывают идентичные поражения гепатобилиарной системы и панкреатодуоденальной области. Заражение человека происходит при употреблении в пищу инвазированной речной рыбы семейства карповых (линь, лещ, карась и др.). Международным агентством по изучению рака O. viverrini и C. sinensis классифицированы как канцерогены I
группы [1]. Экспериментальных данных по изучению канцерогенности О. felineus пока недостаточно, хотя есть сведения о его большей патоген-ности по сравнению с O. viverrini и C. Sinensis. Для описторхоза характерна активация пигментного литогенеза, что обусловлено тенденцией к деконъюгации прямого билирубина в желчи в условиях хронического паразитарного воспаления [2]. Обсуждается возможная роль опи-сторхоза как промоутера гастроканцерогенеза
Самым крупным ареалом О. felineus в мире является Обь - Иртышский регион (Новосибирская, Томская, Тюменская, Кемеровская (Юр-гинский район) области, Коми-Пермяцкий, Ханты-Мансийский, Ямало-Ненецкий автономные округа). Очаги О. felineus зафиксированы также на территории Волго-Камского бассейна, бассейнов рек Днепр, Дон, Северная Двина и Неман. В Красноярском крае описторхоз регистрируется в 57 административных территориях, однако самый высокий уровень заболеваемости (от 63,2 до 70,6 %) приходится на регионы края,
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 14 ~
—--—
расположенные в бассейне реки Чулым - правого притока Оби. В Западной Европе очаги О. felineus зарегистрированы в Италии (озёра Боль-сена, Тразимено) и Германии. Описторхоз и кло-норхоз являются серезной проблемой Юго-Восточной Азии. Эндемичными регионами по кло-норхозу (C. sinensis) являются южная часть Китая, Корея, Япония, Северный Вьетнам, Дальний Восток России (бассейн р.Амур); О. viverrini -эндемик бассейна р. Нижний Меконг: Таиланд, Лаос, Камбоджа, Южный Вьетнам.
Характерные для сегодняшнего времени миграция населения и развитие туризма в страны Восточной и Юго-Восточной Азии способствуют распространению описторхоза (кло-норхоза) далеко за пределы эндемических очагов, а также появлению проблемы заражения нехарактерными для России «азиатскими» печёночными сосальщиками - O. viverrini и C. sinensis. [3]
Распространенность трематодозов печени (описторхоза и клонорхоза), разнообразие их «клинических масок», грозные исходы заболевания диктуют необходимость эффективных методов лечения.
Подходы к терапии описторхидозов (опи-сторхоза и клонорхоза) в Западной Европе и Юго Восточной Азии.
Стратегия Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) по лечению и профилактике трематодозов печени
В мировой клинической практике препаратом выбора для лечения описторхоза (О. felineus, О. viverrini) и клонорхоза (C. Sinensis) является празиквантел (ПЗК). Варьирует лишь лечебная курсовая доза препарата (75мг / кг / день в три приема (25 мг/кг х 3 раза в день) в течение либо одного, либо двух последовательных дней).
В Западной Европе описторхоз встречается значительно реже, в основном, за счет миграции населения и наличия эндемических очагов О. felineus в Италии (озёра Больсена, Тразимено). Этим обстоятельством вызваны определенные проблемы и несогласованность в подходах к терапии описторхидозов (использование альбенда-зола (АБД) в случае отсутствия ПЗК, вариабельность курсовой дозы ПЗК). Так, несколько вспышек описторхоза (О. felineus) отмечено в 2000-х годах в Италии при употреблении рыбы (линя) из озер Больсена и Тразимено (Центральная Италия). Во время вспышки 2007 года, заболевшие были госпитализированы в городские больницы
(региона Лацио) г. Витербо (20 человек) и г. Ри-ети (1 человек) в августе и ноябре 2007г. В г. Витербо лечение описторхоза проводилось ПЗК в дозе 25 мг / кг перорально 3 раза / день в течение 1 дня (9 человек) или АБД - 10 мг / кг / сутки перорально в 2 приема в течение 7 дней (11 человек). При контроле эффективности терапии яйца паразита в кале были обнаружены у одного пациента, который получал терапию АБД, хотя лабораторные показатели при этом (эозинофилия, лейкоцитоз) нормализовались. Данный пациент был дополнительно пролечен ПЗК с хорошим результатом. В больнице г. Риети пациентке с опи-сторхозом тоже был назначен АБД в дозе 400 мг / сут перорально в 2 приема в течение 7 дней. Через пять дней было отмечено клиническое улучшение, положительная лабораторная динамика, и больная была выписана из стационара. После лечения яиц паразита в кале обнаружено не было. Авторы представленных наблюдений (Armignacco О et а1., 2008) характеризуют ПЗК и АБД, как действенные методы лечения опи-сторхоза, признавая более высокую эффективность ПЗК, полагая, однако, что применение АБД оправдано в случае отсутствия ПЗК [4]. Едва ли последнее утверждение выглядит убедительно, т.к. контроль эффективности терапии у данных пациентов осуществлялся только копро-овоскопически, молекулярно - генетическое исследование (ПЦР) проводилось лишь для осуществления видовой идентификации паразитов на начальном диагностическом этапе, для решения эпидемиологических задач, больные не обследовались в отдаленные сроки, а потому судить об излечении описторхоза на фоне приема АБД можно весьма условно. К тому же в России ПЗК является препаратом абсолютно доступным в широкой клинической практике! Однако удивительно, но по данным литературы складывается впечатление, что такая ситуация в странах Европы, вероятно, не везде. Например, НирреГг-Hauss G. et а1. (2014) отмечают, что «празикван-тел для лечения двуусток печени не зарегистрирован в Норвегии и должен был быть заказан из-за рубежа». Возможно, подобная ситуация не только в Норвегии, чем и вызвано высказывание Armignacco О et а1. (2008) о допустимости применения АБД в случае отсутствия ПЗК. В то же время и в Норвегии пациенту с выявленным кло-норхозом был назначен ПЗК в дозе 75мг / кг / день в три приема в течение двух последовательных дней [5]. В 2012 году в Италии вновь было
—--—-
зарегистрировано 45 случаев описторхоза у посетителей фешенебельного ресторана недалеко от г. Аоста в итальянских Альпах, употреблявших в пищу карпаччо из линя, выловленного в озере Больсена. Заболевшие были госпитализированы в больницы г. Аоста, где им проводилась терапия ПЗК по 25 мг / кг 3 раза в день в течение одного дня [6]. Среди пострадавших оказались туристы из Нидерландов, которые были пролечены у себя на родине (в Нидерландах) ПЗК в дозе 75 мг/кг в день, разделенной на 3 приема, но в течение 2-х последовательных дней. [7]. Описан случай описторхоза (О. felineus) в Греции у пилота гражданской авиации. При госпитализации в больницу в г. Афины пациенту была проведена терапия ПЗК в дозе 75 мг/кг разделенной на три приема в течение одного дня [8]. В Юго Восточной Азии контроль за заболеваемостью хроническим описторхозом осуществляется, можно сказать, на государственном уровне в силу высокой заболеваемости трематодозами печени (O. Viverrini, C. Sinensis) в данном регионе. O. viverrini является одной из основных причин ХКН в Таиланде. Так, провинция Кхонкэн на северо-востоке Таиланда имеет самый высокий показатель распространенности инфекции O. viverrini и самый высокий уровень заболеваемости ХКН в мире! [1]. В связи с этим, факультетом тропической медицины университета Махи-дол в 1950 году была разработана и принята в Таиланде национальная программа по контролю за описторхозом (O. Viverrini), включающая в себя три направления: паразитологический анализ кала, просветительская работа по профилактике заболевания (обработка рыбы и т.д.) и лечение инвазированных ПЗК. [9], В представленных в литературе клинических случаях заболевания клонорхозом / описторхозом в Корее, Вьетнаме, Тайланде в качестве противогельминтного средства используется только ПЗК [10, 11]. Choi MH et al. (2010) при лечении клонорхоза в Китае назначали ПЗК в дозе 25 мг / кг 3 раза в день с 5-часовыми интервалами в течение одного дня [12].
Согласно основным программным документам ВОЗ по ведению пациентов с инвазией O. Viverrini и C. Sinensi ПЗК является единственным препаратом выбора для лечения описторхи-дозов (описторхоза и клонорхоза). [13,14, 15]. Рекомендуемая ВОЗ лечебная доза ПЗК - 25 мг/кг
три раза в день в течение 2-3 последовательных дней, назначается для лечения всех подтвержденных случаев описторхоза/клонорхоза, а также всех предполагаемых случаев - в эндемических зонах. Кроме лечения инфицированных, ВОЗ рекомендует проведение превентивной (профилактической) терапии описторхидозов ПЗК. Профилактическую терапию ПЗК в дозе -40 мг/кг однократно рекомендуется проводить среди жителей в районах, где распространенность инфекции > 20% каждые 12 месяцев; в районах с распространенностью инфекции <20% -каждые 24 месяца или только среди тех людей, которые сообщают о привычке употреблять в пищу сырую рыбу [13,14]. На сегодняшний день стратегия превентивной терапии ПЗК демонстрирует убедительное снижение заболеваемости описторхидозами в странах Азии и западной части Тихого океана! [16,12]. Следует заметить, что проблема неподтвержденных случаев опи-сторхоза (клонорхоза) чрезвычайно актуальна для клинической практики в эндемических регионах, в частности, среди населения Красноярского края. Обнаружить яйца паразита в желчи или в кале не всегда удается в силу многих объективных (и субъективных) причин, тем более при низком уровне инвазии. В связи с чем при наличии клиники (рецидивирующие панкреатиты, эрозивные гастродуодениты, аллергические реакции), анамнеза, но отсутствии лабораторного подтверждения диагноза, приходится проводить терапию ПЗК ех juvantibus, поэтому рекомендуемая стратегия ВОЗ по лечению не только подтвержденных, но и всех предполагаемых случаев описторхидохов в эндемических зонах нам видется абсолютно оправданной и востребованной.
Празиквантел в лечении описторхидозов (характеристики препарата). Особенности применения препарата в России
ПЗК - способ действия до конца не изучен. Препарат быстро повреждает тегумент паразита, вызывает сокращение его мускулатуры и спастический паралич, приводящий к гибели, вероятно, за счет подавления глутатион S-трансферазы, изменения уровня внутриклеточного кальция с последующим высвобождением антигенов паразита. Хорошо переносится, хотя возможны побочные эффекты: дискомфорт в животе, тош-
—--—
нота, головная боль и головокружение. Уменьшает явления хронического пролиферативного холангита, являющегося этапом, предшествующим развитию ХКН. Таблетки по 600 мг.
Показания к применению: трематодозы (кишечные, печеночные, легочные двуустки), це-стодозы, шистосомоз. Противопоказания:
глазной цистицеркоз. Может нарушить способность выполнять квалифицированные задачи. Не рекомендуется вождение автомобиля. Абсорбируется 75-100% от пероральной дозы. Максимальная концентрация в организме человека достигается через 3-4 часа. Пища, богатая углеводами, усиливает абсорбцию. Из организма человека метаболиты полностью выводятся в течение четырех дней после применения перораль-ной дозы препарата. Около 80% дозы выводится с мочой. [13]. Фармакинетика празиквантела определяется его энантиомерами и S-PZQ) и основным метаболитом R-транс-4-ОН-PZQ. Период полураспада для R-PZQ, S-PZQ и R-транс-4-ОН составляет: 1,1; 3,3; и 6,4 ч соответственно, а максимальные концентрации в плазме для PZQ энантиомеров - 7 ч., для метаболита R-транс-4-ОН-PZQ - 8,7ч. [17, 18] Мутагенного потенциала нет. Канцерогенного эффекта в экспериментах на животных не обнаружено, однако лабораторных исследований по изучению данного вопроса недостаточно. Вредного воздействия ПЗК на фертильность, репродуктивную функцию и плод не выявлено [19].
ВОЗ особо рассматривает вопрос о назначении празиквантела во время беременности и лактации у женщин, страдающих шистосомозом в силу широкой распространенности данной патологии в Африке, Азии, Северной Америке и странах Карибского бассейна и негативного влияния заболевания на течение беременности и плод (массивное разрушение эритроцитов, снижение веса плода и высокий риск детской смертности). В связи с этим с 2002 года, при наличии экспериментальных данных по отсутствию негативного влияния ПЗК на плод и организм беременной женщины, экспертами ВОЗ принято решение о том, что все беременные и кормящие женщины с шистосомозом подлежат лечению ПЗК. Количество ПЗК в грудном молоке составляет 25-30% от концентрации в сыворотке крови матери. Не смотря на то, что не выявлено какого либо токсического влияния на ребенка того небольшого количества препарата, находящегося в грудном молоке, рекомендуется, тем не менее, грудное вскармливание отменить на 24-48 часов, если
мать проводит лечение. Эксперты ВОЗ заключаются, что терапия ПЗК при шистосомозе в первом триместре беременности не противопоказана. В то же время производители не рекомендуют использовать препарат в течение первых трех месяцев беременности. [19]. При хроническом описторхозе/клонорхозе также не рекомендуется назначение ПЗК женщинам в 1 триместре беременности, детям до 2 лет, кормящим женщинам не рекомендуется в день лечения и следующий день кормить ребенка грудью. При отсутствии необходимости немедленного лечения целесообразно отсрочить его и провести после родов [20]. В данной ситуации следует взвешивать риск и пользу от приема препарата.
В России существует тенденция к уменьшению курсовой дозы ПЗК. Согласно рекомендациям Росздравнадзора (2010г) [20] ПЗК назначается в суточной дозе 40-75 мг/кг сразу после еды, в 2-3 приема 1 день (а не в течение 2-3 последовательных дней). Максимальная разовая доза - 2 г, максимальная суточная доза - 6 г. Учитывая фармакокинетику данного препарата (быстрое всасывание в кишечнике и расщепление на метаболиты, не обладающие антигельминтной активностью), рекомендуется делать перерыв между приемами лекарства не более 4-5 ч. При этом дозу в 60-75 мг/кг массы тела назначают в три приема (в завтрак, обед и ужин), дозу 40 мг/кг - в 2 приема (в обед и ужин). Считается целесообразным курсовую дозу ПЗК назначать в зависимости от интенсивности инвазии: до 1000 яиц в 1 г фекалий - 40 мг/кг массы тела в два приема во время еды; при более высокой интенсивности инвазии - 60 мг/кг в три приема во время еды. С целью улучшения отхождения погибших в результате лечения паразитов пациентам с высокой интенсивностью инвазии на следующий день рекомендуется принимать желчегонные препараты или проводить тюбажи. Однако определение степени интенсивности инвазии у больных в широкой клинической практике, можно сказать, не реально, или весьма относительно! Перед назначением ПЗК рекомендуется проведение подготовительной терапии: спазмолитики, желчегонные, противовоспалительные, гепатопротекторы, антибиотики, антигистаминные.
С профилактической концепцией ВОЗ согласуются и рекомендации Росздравнадзора (2010), согласно которым целесообразно проводить "подлечивающую" (щадящую) терапию ПЗК в дозе 30 мг/кг массы тела при клинической выра-
женности инвазии в случаях, если предотвратить повторные заражения не удается. Прежде всего, это относится к лицам коренных национальностей: ханты, манси и другим, которые в силу пищевых традиций не могут полностью отказаться от употребления в пищу сырой рыбы. Такое "подлечивание" ведет к существенному снижению интенсивности инвазии и улучшению состояния больного.
Проблемные аспекты терапии описторхидо-зов
Оценка эффективности терапии является, пожалуй, самой болезненной точкой в вопросах лечения описторхидозов. На этом этапе несовершенство паразитологической диагностики особенно чувствительно! Для контроля эффективности терапии проводится копроовоскопия (КОС) (методами Като - Миура и формалин-эфирного осаждения (ФЭО) и/или дуоденальное зондирование через 3, 6 и 12 месяцев после лечения [20]. Для повышения достоверности КОС рекомендуется исследование двух-четырёх образцов кала в течение последующих двух-четырёх дней или с интервалом в 2-4 дня, с микроскопией до двух и более мазков из каждого образца. Если результаты анализов являются отрицательными, повторить КОС через несколько недель. Чем больше проб кала и мазков из них исследуется, тем выше вероятность определения яиц. Целесообразна комбинация методик (Като и ФЭО) [21,22]. Однако наибольшей диагностической точностью обладают молекулярные методы исследования кала - полимеразно-цепная реакция (ПЦР) с различными её модификациями и петлевая изотермическая амплификация - Loop mediated isothermal amplification (LAMP). Поэтому лишь широкое внедрение в клиническую практику методов молекулярно-генетической диагностики -ПЦР и LAMP -даст возможность адекватно оценить эффект от терапии в каждом конкретном клиническом случае заболевания описторхидо-зом! [3]. При контроле эффективности терапии следует учитывать, что жизнедеятельность паразитов протекает по законам симбиоза: наличие активных и пассивных особей. После гибели активных паразитов, активизируются пассивные, что может являться причиной обнаружения яиц в кале или желчи после проведенного курса ПЗК. Кроме того, в эндемических очагах отмечается
поражение рыбы трематодами разных видов (па-разитоценоз) (O. felineus и Metorchis bilis в Обь -Иртышском регионе, O. viverrini и Haplorchis taichui в Северном Таиланде и Лаосе, O. viverrini и C. Sinensis в Таиланде, Лаосе, Вьетнаме и Камбодже), что также может влиять на исход терапии [23]. Видовую специфичность паразита в этом случае при оценке эффективности терапии можно также идентифицировать только с помощью молекулярно-генетических методик, т.к. морфологически яйца этих трематод очень схожи.
Уже в 2002 году экспертами ВОЗ не исключалась возможность резистентности ПЗК к трема-тодозной инфекции [13]. Проведение превентивной терапии ПЗК в эндемических регионах, с одной стороны, направлено на снижение заболеваемости описторхидозами, с другой стороны -чревато развитием лекарственной устойчивости к препарату. Существующая практика повторного назначения ПЗК при реинвазии также может рассматриваться, как фактор риска развития невосприимчивости к препарату [24]. Развитию резистентности к ПЗК способствует его широкое использование для лечения шистосомоза [21,22].
Кроме проблемы резистентности одним из предметов обсуждения является то, что повторные курсы ПЗК на фоне описторхидоза могут стимулировать развитие ХКН. Имеющиеся данные относительно этого положения немногочисленны и неоднозначны. Результаты исследований, проведенных на хомяках, противоречивы. С одной стороны, было показано, что повторяющиеся курсы лечения ПЗК на фоне повторных эпизодов инвазии O. Viverrini увеличивают риск развития ХКН [25, 26]. С другой стороны, получены результаты, утверждающие, что ПЗК, при многократном воздействии в дозе, достаточной для успешного лечения инфекции, не несет сам по себе канцерогенной опасности. Так, при пятикратном применении препарата (300 мг/кг) после пяти реинвазий O. Viverrini у сирийских хомячков через 40 недель не было обнаружено гистологических признаков опухолевых и предопухо-левых изменений в печени [27]. Аналогичные данные были получены Hanpanich P et al. (2016), когда в результате трехкратного инфицирования O. Viverrini нескольких групп хомячков, ХКН развивалась у животных, подвергшихся только
—--—
воздействию канцерогена N-нитрозодимети-ламина (НДМА) (12.5ppm) и комбинации инфекции O. Viverrini и НДМА. В группе подопытных, подвергшихся трехкратному инфицированию O. Viverrini с воздействием НДМА и трехкратным назначением ПЗК в дозе 300 мг/кг ХКН не развивалась [28].
Данных о влиянии повторных назначений ПЗК на развитие ХКН у людей с описторхозной инвазией пока недостаточно. Kamsa-ard еt al. (2015) в результате исследования, которое авторы позиционируют, как первое на сегодняшний день большое опубликованное исследование случай — контроль по изучению зависимости риска ХКН от частоты приема ПЗК, обнаружили, что, повторяющееся применение ПЗК увеличивает вероятность развития ХКН на 23,0% (ОШ = 1,23; 95% ДИ: 1,07 — 1,43). Отмечалась статистически значимая зависимость воспалительной реакции от дозы ПЗК (р <0,001). В то же время в группе обследуемых с ХКН частота отягошенно-сти семейного анамнеза онкопатологией была почти в два раза выше, чем в группе контроля (50% против 27,9%) и частота приема сырой рыбы (а значит риск реинвазии) также выше более, чем в 1,5 раза (61.4% против 38.3%). Таким образом, эффект, полученный при повторных назначениях препарата, вероятно, следует расценивать, как сочетанный (наличие инвазии O. viverrini, генетическая предрасположенность к онкопатологии, индивидуальные особенности иммунной системы), хотя статистически значимая зависимость воспалительной реакции от дозы ПЗК свидетельствует в пользу непосредственного влияния препарата на патологический процесс [29]. Есть данные о том, что лечение ПЗК индуцирует дисперсию паразитарных антигенов из мертвого паразита, что приводит к системным реакциям на умирающих паразитов и к увеличению окислительно-нитративного
стресса, способствующего риску развития ХКН [30,31,26,19]. В то же время имеются сведения о положительном влиянии ПЗК, проявляющемся в подавлении воспалительных процессов, обусловленных описторхозной инвазией, задержке развития фиброза печени и рака. Данные свидетельства получены при анализе лабораторной динамики уровня различных биомаркеров до и после лечения ПЗК. Установлено, например, что у пациентов с хроническим описторхозом уровень в моче microRNA-192 и microRNA-21, являющихся биомаркерами паразитарного воспаления в печени и предикторами фиброза и ХКН,
значительно снижается после лечения ПЗК [32]. А уровень биомаркеров паразитарного воспаления, фиброза и ХКН в плазме (коллаген I типа, матриксная металлопротеиназа (ММП) - 7, гид-роксипролин) уменьшается через два месяца после лечения ПЗК [33]. Pinlaor et al. (2009) в результате эксперимента на зараженных опи-сторхозом хомяках высказали предположение о возможном влиянии ПЗК на обратное развитие фиброза печени в результате убедительного снижения активности ММП после курса лечения
[34]. В лабораторных условиях получены данные о благоприятном противораковом и противовоспалительном эффекте комбинации ПЗК и аспирина у инвазированных O.viverrini и пораженных НДМА хомяков, проявляющемся более медленным развитием фиброза и ХКН, кроме того на фоне аспирина у подопытных отмечался более низкий уровень ядерного антигена пролифериру-ющих клеток (Proliferating Cell Nuclear Antigen -PCNA), цитокератина 19 (СК19), ракового антигена (cancer antigen) (СА19-9). [26] Альтернативная лекарственная терапия опи-сторхидозов
Итак, не смотря на признанный приоритет ПЗК в лечении описторхоза/клонорхоза, в программных документах ВОЗ, тем не менее, указывается, что способ действия препарата до конца не изучен, что трематодозы относятся к гельмин-тозам, для которых медикаментозная стратегия четко не определена, но разрабатываетс [13,15]. Учитывая риск развития резистентности к ПЗК и наличие возможных неблагоприятных побочных эффектов препарата, видется актуальным поиск альтернативных лекарственных препаратов для лечения описторхидозов. Так, предметом исследования в настоящее время является китайский противопаразитарный препарат Трибендимидин (Tribendimidine) (ТБД), представляющий собой аминофенилдимидиновое производное амидан-тела, впервые синтезированный в 1980 году в Китае и одобренный китайскими властями для внедрения в медицинскую практику в 2004 году.
[35]. Первый всеобъемлющий обзор по ТБД был опубликован в журнале Acta Tropica в 2005 году. Установлено, что препарат обладает широким антигельминтным спектром и высоким терапевтическим эффектом при аскаридозе (90.1-95.0%), нематодозах (82.0-88.4%), энтеробиозе (97,1%), описторхозе (O. Viverrini) (70,0%), клонорхозе (C. Синенсис) (40,0%), цепне Таета SPP. (53,3%), стронгилоидозе (36,4%). Фармакокинетика пре-
парата определяется его основными метаболитами: активный дезацетилирующий амидантел (active deacetylated amidantel) (dADT) и ацетили-рующий dADT (adADT) %) [36, 37, 38]. Одним из ведущих направлений исследования ТБД является поиск эффективной терапевтической дозы при лечении инвазии O. Viverrini и C. Sinensis.
Имеются не единичные свидетельства того, что наиболее высокие показатели эффективности лечения (>55%) наблюдаются при дозах ТБД >100 мг [39,40]. При сравнительном анализе эффективности терапии на фоне приема ПЗК и ТБД в одной и тройной дозе по результатам КОС статистически значимых различий не наблюдались [22]. Duthaler U et al. (2016) отметили не только дозозависимый эффект препарата, но и индивидуальные особенности его метаболизма у отдельных лиц и в зависимости от возраста [37, 39]
В странах Юго - Восточной Азии наблюдаются активные попытки изучения и использования растительных препаратов в качестве противовоспалительных и гепатопротективных средств: куркумин (Curcuma longa L.), тунбергия лавролистная (Thunbergia laurifolia Linn), плоды мангостана ( Garcinia mangostana). Препараты на основе этих растений популяризируются в Тай-ланде. Зарегистрирован их выраженный антиок-сидантный и противовоспалительный эффект, что позволяет использовать данные растения с целью снижения риска развития ХКН. Отмечается интерес к применению перечисленных растительных экстрактов в комбинации с ПЗК, с целью купирования его побочных эффектов, и отдельно при описторхозной инвазии для профилактики ХКН. Имеется даже липосомальная форма куркумина, которая в сочетании с ПЗК усиливает антиоксидантный эффект, тормозит перидуктальный фиброз и воспалительную инфильтрацию в желчных капиллярах [31,30,41,42,43,44]. Экстракт Garcinia
mangostana обладает не только антиоксидантным и противовоспалительным эффектом, но оказывает еще противогельминтное действие за счет того, что подавляет развитие (уменьшает размер особи) и репродуктивную функцию паразита (отмечается уменьшение выработки яиц), при этом не токсичен [45]. Описана возможность мангостана подавлять адипогенез (механизмы, лежа-
щие в основе этого свойства не ясны), что позволяет его использовать при лечении метаболического синдрома и ожирения. [46]. Эффект инги-бирования адипогенеза может быть востребован при лечении описторхоза на фоне стеатоза печени, а комбинация с антиоксидантным и противовоспалительным действием выглядит в этой ситуации очень благоприятно.
Вызывают особый интерес исследования, изучающие влияние преднизолона на паразитарное воспаление. Экспериментально было выявлено, что преднизолон уменьшает агрегацию воспалительных клеток в перидуктальнальных тканях, но стимулирует при этом развитие паразита (увеличение размера особи) и его репродуктивную функцию (увеличение выработки яиц) [47]. Нередки ситуации, когда хронический опи-сторхоз манифестирует различными тяжелыми аллергическими проявлениями, требующими назначение гормонов, а многократные КОС и анализ желчи не приносят результатов. В связи с чем, для клинической практики представляют интерес полученные данные о том, что назначение преднизолона повышает вероятность успешной паразитологической диагностики. Наш личный клинический опыт располагает случаем тяжелого гиперэозинофильного энтероколита не-уточненного генеза у мужчины из Тюхтетского района, эндемичного по описторхозу, назначение ГКС при котором позволило купировать тяжесть заболевания (уровень эозинофилов снизился с 68% до 12%), а при паразитологическом обследовании на этом фоне удалось обнаружить яйца O. felineus в кале. С другой стороны, в исследованиях, проведенных на сирийских хомяках, было показано, что иммуносупрессивный эффект, вызываемый преднизолоном при определенном режиме дозирования, на фоне сочетания инвазии O. Viverrini и интоксикации НДМА быстрее способствует развитию ХКН, чем в отсутствие экспериментально вызванной иммуно-супрессии. [48]. Целью данного эксперимента было показать, насколько развитие ХКН определяют особенности иммунной системы организма, в частности, наличие иммуносупрессии. Поэтому можно говорить лишь об опосредованном влиянии ГКС (через иммуносупрессию) на развитие ХКН при прочих других факторах риска .
—--—
Таким образом, препаратом выбора в лечении описторхоза и клонорхоза в мировой клинической практике является празиквантел. Известно его положительное влияние на ингибирование воспалительного процесса в гепатобилиарной системе на фоне описторхидозной инвазии, однако чрезвычайно актуальными видятся сегодня проблемы несовершенства контроля эффективности терапии, риска резистентности к празиквантелю. Предметом научного исследования является вероятность развития холангиокар-циномы в результате повторных назначений препарата. Обсуждаются новые лекарственные препараты (трибендимидин) и растительные средства для применения их в лечении описторхидо-зов.
ЛИТЕРАТУРА
1. The tumorigenic liver fluke Opisthorchis viverrini - multiple pathways to cancer / B. Sripa, P. J. Brindley, J. Mulvenna [et al.] // Trends in Parasitology. 2012. vol. 28. № 10. P. 395-407.
2. Коркин А.Л. Общие закономерности, особенности развития и течения желчнокаменной болезни на фоне описторхоза : автореферат дис. ... д-ра мед. наук. Тюмень, 2010. 43 с.
3. Трематодозы печени - описторхоз и клонорхоз: актуальность проблемы и принципы диагностики в современной клинической практике (обзор литературы) / О.А. Байкова, Н.Н. Николаева, Е.Г. Грищенко, Л.В. Николаева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2016. Т. 1, № 6 (112). С. 182-190.
4. Human Illnesses Caused by Opisthorchis felineus Flukes, Italy / O. Armignacco, L. Caterini, G. Marucci [et al.] // Emerging Infectious Diseases. 2008. vol. 14. № 12. P. 1902-1905.
5. A man in his thirties with icterus and itching / G. Huppertz-Hauss, H. Brekke, M. Holmberg, H. Skudal // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2014. vol. 134. № 17. P. 16651668.
6. A large outbreak of Opisthorchis felineus in Italy suggests that opisthorchiasis develops as a febrile eosino-philic syndrome with cholestasis rather than a hepatitislike syndrome / A. Traverso, E. Repetto, S. Magnani [et al.] // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2012. vol. 31. № 6. P. 1089-1093.
7. Fever, malaise and eosinophilia after consumption of raw fish in Italy: infection by a liver fluke (Opisthorchis felineus) / A.M. Vondeling, S. Lobatto, L.M. Kortbeek [et al.] // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2012. vol. 156. № 5. P. A3873.
8. A case of Opisthorchis felineus infestation in a pilot from Greece / E. Tselepatiotis, E. Mantadakis, S. Papoulis [et al.] // Infection. 2003. vol. 31. № 6. P. 430-432.
9. Kaewpitoon N., Kaewpitoon S.J., Pengsaa P. Opisthorchiasis in Thailand: review and current status // World J. Gastroenterol. 2008. vol. 14. № 15. P. 2297-2302.
10. Park D.H., Son H.-Y. Images in clinical medicine Clonorchis sinensis // New England Journal of Medicine. 2008. vol. 358. № 16. P. e18.
11. Opisthorchis viverrini infections and associated risk factors in a lowland area of Binh Dinh Province, Central Vietnam / T. T. H. Dao, T. V. Bui, E. N. Abatih [et al.] // Acta Tropica. 2016. vol. 157. P. 151-157.
12. Effect of control strategies on prevalence, incidence and re-infection of clonorchiasis in endemic areas of China / M.-H. Choi, S. K. Park, Z. Li [et al.] // PLoS Neglected Tropical Diseases. 2010. vol. 4. № 2. P. e601.
13. WHO. Joint WHO/FAO Workshop on Food-borne Trematode Infection in Asia, Ha Noi, Viet Nam, 2628 November 2002 : report. Report series № RS/2002/GE/40(VTN)Manila : WHO Regional Office for the Western Pacific, 58 p.
14. Трематодные инфекции пищевого происхождения // Информационный бюллетень. 2014. № 368. URL: http://www.who.int/mediacentre/fact-sheets/fs368/ru/ (дата обращения: 08.11.2016).
15. First WHO report on neglected tropical diseases: working to overcome the global impact of neglected tropical diseases / WHO. Geneva, 2010. 184 p.
16. Large-Scale Preventive Chemotherapy for the Control of Helminth Infection in Western Pacific Countries: Six Years Later / A. Montresor, D. T. Cong, M. Sin-uon [et al.] // PLoS Neglected Tropical Diseases. 2008. vol. 2. № 8. P. e278.
17. Development and validation of an enantioselective LC-MS/MS method for the analysis of the anthelmintic drug praziquantel and its main metabolite in human plasma, blood and dried blood spots / I. Meister, A. Le-onidova, J. Kovac [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2016. vol. 118. P. 81-88.
18. Pharmacokinetic Study of Praziquantel Enantio-mers and Its Main Metabolite R-trans-4-OH-PZQ in Plasma, Blood and Dried Blood Spots in Opisthorchis vi-verrini-Infected Patients / I. Meister, J. Kovac, U. Duthaler [et al.] // PLOS Neglected Tropical Diseases. 2016. vol. 10. № 5. P. e0004700.
19. Report of the WHO Informal Consultation on the use of Praziquantel during Pregnancy/Lactation and Al-bendazole/Mebendazole in Children under 24 months / WHO. Geneva, 2002.
20. Профилактика описторхоза. Методические указания. МУ 3.2.2601-10 : утв. Роспотребнадзором 21.04.2010. М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. Документы (Приказы, ГОСТы, Медико-санитарные правила, Методические указания, Положения и т.д.) нужно указывать не в списках литературы, а сносками в тексте (см. требованиям к оформлению).
21. Increased detection of schistosomiasis with Kato-Katz and SWAP-IgG-ELISA in a Northeastern Brazil Low-intensity transmission area / T. R. Carneiro, M. C. C.
Pinheiro, S. M. de Oliveira [et al.] // Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2012. vol. 45. № 4. P. 510-513.
22. Accuracy of the Kato-Katz method and formalinether concentration technique for the diagnosis of Clonor-chis sinensis, and implication for assessing drug efficacy / M.-B. Qian, P. Yap, Y.-C. Yang [et al.] // Parasites & Vectors. 2013. vol. 6. № 1. P. 314.
23. Бычков В.Г., Крылов Г.Г., Плотников А.О. Описторхоз в Обь - Иртышском бассейне (вопросы этиологии и патогенеза) // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2007. № 4. С. 3-5.
24. Saengsawang P., Promthet S., Bradshaw P. Reinfection by Opisthorchis Viverrini after Treatment with Praziquantel // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2016. vol. 17. № 2. P. 857-862.
25. Association between praziquantel and cholangio-carcinoma in patients infected with Opisthorchis viverrini: a systematic review and meta-analysis / S. Kamsa-Ard, M. Laopaiboon, V. Luvira, V. Bhudhisawasdi // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2013. vol. 14. № 11. P. 7011-7016.
26. Combination of Praziquantel and Aspirin Minimizes Liver Pathology of Hamster Opisthorchis viverrini Infection Associated Cholangiocarcinoma / P. Sudsarn, T. Boonmars, W. Ruangjirachuporn [et al.] // Pathology & Oncology Research. 2016. vol. 22. № 1. P. 57-65.
27. Repeated exposure to Opisthorchis viverrini and treatment with the antihelminthic Praziquantel lacks carcinogenic potential / W. Thamavit, M. A. Moore, S. Ruchirawat, N. Ito // Carcinogenesis. 1992. vol. 13. № 2. P. 309-311.
28. Decreased risk of cholangiocarcinogenesis following repeated cycles of Opisthorchis viverrini infection-praziquantel treatment: Magnetic Resonance Imaging (MRI) and histopathological study in a hamster model / P. Hanpanich, T. Laha, B. Sripa [et al.] // Parasitology International. 2016. Pii: S1383-5769(16)30101-5.
29. Association between praziquantel treatment and cholangiocarcinoma: a hospital-based matched case-control study / S. Kamsa-ard, V. Luvira, A. Pugkhem [et al.] // BMC Cancer. 2015. vol. 15. P. 776.
30. Nanoencapsulated curcumin and praziquantel treatment reduces periductal fibrosis and attenuates bile canalicular abnormalities in Opisthorchis viverrini-in-fected hamsters / S.L. Charoensuk, P. Pinlaor, S. Wanichwecharungruang [et al.] // Nanomedicine: Nano-technology, Biology and Medicine. 2016. vol. 12. № 1. P. 21-32.
31. Curcumin induces a nuclear factor-erythroid 2-re-lated factor 2-driven response against oxidative and nitra-tive stress after praziquantel treatment in liver fluke-infected hamsters / L. Charoensuk, P. Pinlaor, S. Prakob-wong [et al.] // International Journal for Parasitology. 2011. vol. 41. № 6. P. 615-626.
32. Urinary microRNA-192 and microRNA-21 as potential indicators for liver fluke-associated cholangiocarcinoma risk group / R. Silakit, W. Loilome, P. Yongvanit [et al.] // Parasitology International. 2015. pii: S1383-5769(15)00165-8.
33. Plasma hydroxyproline, MMP-7 and collagen I as novel predictive risk markers of hepatobiliary disease-associated cholangiocarcinoma / S. Prakobwong, L. Charoensuk, Y. Hiraku [et al.] // International Journal of Cancer. 2012. vol. 131. № 4. P. E416-E424.
34. Effect of praziquantel treatment on the expression of matrix metalloproteinases in relation to tissue resorption during fibrosis in hamsters with acute and chronic Opisthorchis viverrini infection / S. Pinlaor, S. Prakobwong, T. Boonmars [et al.] // Acta Tropica. 2009. vol. 111. № 2. P. 181-191.
35. Джафаров М.Ф. Эволюция химиотерапии гель-минтозов животных и человека // Сельскохозяйственная биология. 2013. № 4. С. 26-44.
36. Advances with the Chinese anthelminthic drug tribendimidine in clinical trials and laboratory investigations / S.-H. Xiao, J. Utzinger, M. Tanner [et al.] // Acta Tropica. 2013. vol. 126. № 2. P. 115-126.
37. Single-Ascending-Dose Pharmacokinetic Study of Tribendimidine in Opisthorchis viverrini-Infected Patients / U. Duthaler, S. Sayasone, F. Vanobbergen [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2016. vol. 60. № 10. P. 5705-5715.
38. Duthaler U., Keiser J., Huwyler J. LC-MS/MS method for the determination of two metabolites of tribendimidine, deacylated amidantel and its acetylated metabolite in plasma, blood and dried blood spots // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2015. vol. 105. P. 163-173.
39. Population Pharmacokinetic Modeling of Tribendimidine Metabolites in Opisthorchis viverrini-In-fected Adults / F. Vanobberghen, M.A. Penny, U. Duthaler [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2016. vol. 60. № 10. P. 5695-5704.
40. Efficacy and safety of tribendimidine against Opisthorchis viverrini: two randomised, parallel-group, single-blind, dose-ranging, phase 2 trials / S. Sayasone, P. Odermatt, Y. Vonghachack [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. 2016. vol. 16. № 10. P. 1145-1153.
41. Curcumin reduces oxidative and nitrative DNA damage through balancing of oxidant-antioxidant status in hamsters infected with Opisthorchis viverrini / S. Pinlaor, P. Yongvanit, S. Prakobwong [et al.] // Molecular Nutrition & Food Research. 2009. vol. 53. № 10. P. 13161328.
42. Turmeric reduces inflammatory cells in hamster opisthorchiasis / S. Boonjaraspinyo, T. Boonmars, C. Aromdee [et al.] // Parasitology Research. 2009. vol. 105. № 5. P. 1459-1463.
—--—
43. A combination of praziquantel and the traditional medicinal plant Thunbergia laurifolia on Opisthorchis viverrini infection and cholangiocarcinoma in a hamster model / N. Wonkchalee, T. Boonmars, P. Laummaunwai [et al.] // Parasitology Research. 2013. vol. 112. № 12. P. 4211-4219.
44. Anti-inflammatory, antioxidant and hepatoprotec-tive effects of Thunbergia laurifolia Linn. on experimental opisthorchiasis / O. Wonkchalee, T. Boonmars, C. Aromdee [et al.] // Parasitology Research. 2012. vol. 111. № 1. P. 353-359.
45. Anthelmintic, anti-inflammatory and antioxidant effects of Garcinia mangostana extract in hamster opisthorchiasis / R. Aukkanimart, T. Boonmars, P. Sriraj [et al.] // Experimental Parasitology. 2015. vol. 154. P. 5-13.
46. Liu Q.Y., Wang Y.T., Lin L.G. New insights into the anti-obesity activity of xanthones from Garcinia mangostana // Food Funct. 2015. vol. 6. № 2. P. 383-393.
47. Anti-inflammatory effect of prednisolone on the growth of human liver fluke in experimental opisthorchiasis / A. Juasook, T. Boonmars, S. Kaewkes [et al.] // Parasitology Research. 2011. vol. 110. № 6. P. 2271-2279.
48. Immunosuppressive Prednisolone Enhances Early Cholangiocarcinoma in Syrian Hamsters with Liver Fluke Infection and Administration of N-nitrosodimethylamine / A. Juasook, T. Boonmars, Z. Wu [et al.] // Pathology & Oncology Research. 2012. vol. 19. № 1. P. 55-62.
OPISTHORCHIASIS AND CLONORCHIASIS TREATMENT: MODERN APPROACH, CONCERNS AND PERSPECTIVES
Baykova O.A., Nikolaeva N.N., Grishchenko E.G., Nikolaeva L. V.
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University», Krasnoyarsk, Russian Federation
Annotation. The article covers the importance of liver distomiasis (opisthorchiasis and clonorchiasis) and modern approaches to its treatment according to global practical experience. Distomiasis causative agents are the 1st group carcinogens; they conduce cholangiocarcinoma and cholelithiasis. We reviewed WHO strategy, therapeutic and preventive conception on opisthorchiasis, concerns of treatment (such as praziquantel dosage variability, medication resistance risk and treatment efficiency control inadequacy), and presented data on cholangiocarcinoma onset probability increment due to praziquantel administration. This medication's positive influence on hepatobiliary system, new medications (such as tribendimidine) and herbal treatment are also under discussion.
Key words: opisthorchiasis, clonorchiasis, treatment, praziquantel, cholangiocarcinoma.
REFERENCES
1. The tumorigenic liver fluke Opisthorchis viverrini - multiple pathways to cancer / B. Sripa, P. J. Brindley, J. Mulvenna [et al.] Trends in Parasitology, vol. 28, № 10, pp. 395-407.
2. Korkin A.L. Obshchie zakonomernosti, osoben-nosti razvitiya i techeniya zhelchnokamennoy bolezni na fone opistorkhoza : avtoreferat dis. ... d-ra med. nauk. Tyumen', 2010. 43 s. (in Russian)
3. Liver trematode infection - opisthorchiasis and clonorchiasis: actual problems and principles of diagnosis in modern clinical practice (review of literature) / O.A. Baykova, N.N. Nikolaeva, E.G. Grishchenko, L.V. Nikolaeva. Bulletin of the East Siberian Scientific Center SBRAMS, 2016, vol. 1, № 6, pp. 182-190. (in Russian)
4. Human Illnesses Caused by Opisthorchis felineus Flukes, Italy / O. Armignacco, L. Caterini, G. Marucci [et al.] Emerging Infectious Diseases, 2008, vol. 14, № 12, pp. 1902-1905.
5. A man in his thirties with icterus and itching / G. Huppertz-Hauss, H. Brekke, M. Holmberg, H. Skudal. Tidsskr. Nor. Laegeforen., 2014, vol. 134, № 17, pp. 1665-1668.
6. A large outbreak of Opisthorchis felineus in Italy suggests that opisthorchiasis develops as a febrile eosino-philic syndrome with cholestasis rather than a hepatitislike syndrome / A. Traverso, E. Repetto, S. Magnani [et al.] European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 2012, vol. 31, № 6, pp. 1089-1093.
7. Fever, malaise and eosinophilia after consumption of raw fish in Italy: infection by a liver fluke (Opisthorchis felineus) / A.M. Vondeling, S. Lobatto, L.M. Kortbeek [et al.] Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 2012, vol. 156, № 5, pp. A3873.
8. A case of Opisthorchis felineus infestation in a pilot from Greece / E. Tselepatiotis, E. Mantadakis, S. Papoulis [et al.] Infection, 2003, vol. 31, № 6, pp. 430-432.
9. Kaewpitoon N., Kaewpitoon S.J., Pengsaa P. Opisthorchiasis in Thailand: review and current status. World J. Gastroenterol, 2008, vol. 14, № 15, pp. 2297-2302.
10. Park D.H., Son H.-Y. Clonorchis sinensis // New England Journal of Medicine. 2008. vol. 358. № 16. P. e18.
11. Opisthorchis viverrini infections and associated risk factors in a lowland area of Binh Dinh Province, Central Vietnam / T. T. H. Dao, T. V. Bui, E. N. Abatih [et al.] Acta Tropica, 2016, vol. 157, pp. 151-157.
12. Effect of control strategies on prevalence, incidence and re-infection of clonorchiasis in endemic areas of China / M.-H. Choi, S. K. Park, Z. Li [et al.] PLoS Neglected Tropical Diseases, 2010, vol. 4, № 2, pp. e601.
13. WHO. Joint WHO/FAO Workshop on Food-borne Trematode Infection in Asia, Ha Noi, Viet Nam, 2628 November 2002 : report. Report series № RS/2002/GE/40(VTN). Manila : WHO Regional Office for the Western Pacific, 58 p.
14. Foodborne trematodiases. Fact sheet, 2014, № 368. URL: http://www.who.int/mediacentre/fact-sheets/fs368/ru/ (Accessed 8th November 2016) (in Russian)
15. First WHO report on neglected tropical diseases: working to overcome the global impact of neglected tropical diseases / WHO. Geneva, 2010. 184 p.
16. Large-Scale Preventive Chemotherapy for the Control of Helminth Infection in Western Pacific Countries: Six Years Later / A. Montresor, D. T. Cong, M. Sin-uon [et al.] PLoS Neglected Tropical Diseases, 2008, vol. 2, № 8, pp. e278.
17. Development and validation of an enantioselective LC-MS/MS method for the analysis of the anthelmintic drug praziquantel and its main metabolite in human plasma, blood and dried blood spots / I. Meister, A. Le-onidova, J. Kovac [et al.] Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2016, vol. 118, pp. 81-88.
18. Pharmacokinetic Study of Praziquantel Enantio-mers and Its Main Metabolite R-trans-4-OH-PZQ in Plasma, Blood and Dried Blood Spots in Opisthorchis vi-verrini-Infected Patients / I. Meister, J. Kovac, U. Duthaler [et al.] PLOS Neglected Tropical Diseases, 2016, vol. 10, № 5, pp. e0004700.
19. Report of the WHO Informal Consultation on the use of Praziquantel during Pregnancy/Lactation and Al-bendazole/Mebendazole in Children under 24 months / WHO. Geneva, 2002.
20. Profilaktika opistorhoza. Metodicheskie ukaza-nija. MU 3.2.2601-10 : utv. Rospotrebnadzorom 21.04.2010. M. : Federal'nyj centr gigieny i jepidemi-ologii Rospotrebnadzora, 2010.
21. Increased detection of schistosomiasis with Kato-Katz and SWAP-IgG-ELISA in a Northeastern Brazil Low-intensity transmission area / T. R. Carneiro, M. C. C. Pinheiro, S. M. de Oliveira [et al.] Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 2012, vol. 45, № 4, pp. 510-513.
22. Accuracy of the Kato-Katz method and formalinether concentration technique for the diagnosis of Clonor-chis sinensis, and implication for assessing drug efficacy / M.-B. Qian, P. Yap, Y.-C. Yang [et al.] Parasites & Vectors, 2013, vol. 6, № 1, pp. 314.
23. Bychkov V.G., Krylov G.G., Plotnikov A.P. Opis-thorcniasis in the Ob-Irtysh river basin: issues of its etiology and pathogenesis. Meditsinskaya Parazitologiya i Parazitarnye Bolezni, 2007, № 4, pp. 3-5. (in Russian)
24. Saengsawang P., Promthet S., Bradshaw P. Reinfection by Opisthorchis Viverrini after Treatment with Praziquantel. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2016, vol. 17, № 2, pp. 857-862.
25. Association between praziquantel and cholangio-carcinoma in patients infected with Opisthorchis viver-rini: a systematic review and meta-analysis / S. Kamsa-Ard, M. Laopaiboon, V. Luvira [et al.] Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013, vol. 14, № 11, pp. 70117016.
26. Combination of Praziquantel and Aspirin Minimizes Liver Pathology of Hamster Opisthorchis viverrini Infection Associated Cholangiocarcinoma / P. Sudsarn, T. Boonmars, W. Ruangjirachuporn [et al.] Pathology & Oncology Research, 2016, vol. 22, № 1, pp. 57-65.
27. Repeated exposure to Opisthorchis viverrini and treatment with the antihelminthic Praziquantel lacks carcinogenic potential / W. Thamavit, M. A. Moore, S. Ruchirawat [et al.] Carcinogenesis, 1992, vol. 13, № 2, pp. 309-311.
28. Decreased risk of cholangiocarcinogenesis following repeated cycles of Opisthorchis viverrini infection-praziquantel treatment: Magnetic Resonance Imaging (MRI) and histopathological study in a hamster model / P. Hanpanich, T. Laha, B. Sripa [et al.] Parasitology International, 2016, pii: S1383-5769(16)30101-5.
29. Association between praziquantel treatment and cholangiocarcinoma: a hospital-based matched case-control study / S. Kamsa-ard, V. Luvira, A. Pugkhem [et al.] BMC Cancer, 2015, vol. 15, pp. 776.
30. Nanoencapsulated curcumin and praziquantel treatment reduces periductal fibrosis and attenuates bile canalicular abnormalities in Opisthorchis viverrini-in-fected hamsters / S.L. Charoensuk, P. Pinlaor, S. Wanichwecharungruang [et al.] Nanomedicine: Nano-technology, Biology and Medicine, 2016, vol. 12, № 1, pp. 21-32.
31. Curcumin induces a nuclear factor-erythroid 2-re-lated factor 2-driven response against oxidative and nitra-tive stress after praziquantel treatment in liver fluke-infected hamsters / L. Charoensuk, P. Pinlaor, S. Prakob-wong [et al.] International Journal for Parasitology, 2011, vol. 41, № 6, pp. 615-626.
32. Urinary microRNA-192 and microRNA-21 as potential indicators for liver fluke-associated cholangiocar-cinoma risk group / R. Silakit, W. Loilome, P. Yongvanit [et al.] Parasitology International, 2015, pii: S1383-5769(15)00165-8.
33. Plasma hydroxyproline, MMP-7 and collagen I as novel predictive risk markers of hepatobiliary disease-as-
—--—
sociated cholangiocarcinoma / S. Prakobwong, L. Char-oensuk, Y. Hiraku [et al.] International Journal of Cancer, 2012, vol. 131, № 4, pp. E416-E424.
34. Effect of praziquantel treatment on the expression of matrix metalloproteinases in relation to tissue resorption during fibrosis in hamsters with acute and chronic Opisthorchis viverrini infection / S. Pinlaor, S. Prakobwong, T. Boonmars [et al.] Acta Tropica, 2009, vol. 111, № 2, pp. 181-191.
35. Dzhafarov M.Kh. Evolution in chemotherapy of human and animalhelminthiases (review) Agricultural Biology, 2013, № 4, pp. 26-44. (in Russian)
36. Advances with the Chinese anthelminthic drug tribendimidine in clinical trials and laboratory investigations / S.-H. Xiao, J. Utzinger, M. Tanner [et al.] Acta Tropica, 2013, vol. 126, № 2, pp. 115-126.
37. Single-Ascending-Dose Pharmacokinetic Study of Tribendimidine in Opisthorchis viverrini-Infected Patients / U. Duthaler, S. Sayasone, F. Vanobbergen [et al.] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, vol. 60, № 10, pp. 5705-5715.
38. Duthaler U., Keiser J., Huwyler J. LC-MS/MS method for the determination of two metabolites of tribendimidine, deacylated amidantel and its acetylated metabolite in plasma, blood and dried blood spots. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2015, vol. 105, pp. 163-173.
39. Population Pharmacokinetic Modeling of Tribendimidine Metabolites in Opisthorchis viverrini-In-fected Adults / F. Vanobberghen, M.A. Penny, U. Duthaler [et al.] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, vol. 60, № 10, pp. 5695-5704.
40. Efficacy and safety of tribendimidine against Opisthorchis viverrini: two randomised, parallel-group, single-blind, dose-ranging, phase 2 trials / S. Sayasone, P. Odermatt, Y. Vonghachack [et al.] The Lancet Infectious Diseases, 2016, vol. 16, № 10, pp. 1145-1153.
41. Curcumin reduces oxidative and nitrative DNA damage through balancing of oxidant-antioxidant status in hamsters infected with Opisthorchis viverrini / S. Pinlaor, P. Yongvanit, S. Prakobwong [et al.] Molecular Nutrition & Food Research, 2009, vol. 53, № 10, pp. 1316-1328.
42. Turmeric reduces inflammatory cells in hamster opisthorchiasis / S. Boonjaraspinyo, T. Boonmars, C. Aromdee [et al.] Parasitology Research, 2009, vol. 105, № 5, pp. 1459-1463.
43. A combination of praziquantel and the traditional medicinal plant Thunbergia laurifolia on Opisthorchis vi-verrini infection and cholangiocarcinoma in a hamster model / N. Wonkchalee, T. Boonmars, P. Laummaunwai [et al.] Parasitology Research, 2013, vol. 112, № 12, pp. 4211-4219.
44. Anti-inflammatory, antioxidant and hepatoprotec-tive effects of Thunbergia laurifolia Linn. on experimental opisthorchiasis / O. Wonkchalee, T. Boonmars, C. Aromdee [et al.] Parasitology Research, 2012, vol. 111, № 1, pp. 353-359.
45. Anthelmintic, anti-inflammatory and antioxidant effects of Garcinia mangostana extract in hamster opisthorchiasis / R. Aukkanimart, T. Boonmars, P. Sriraj [et al.] Experimental Parasitology, 2015, vol. 154, pp. 5-13.
46. Liu Q.Y., Wang Y.T., Lin L.G. New insights into the anti-obesity activity of xanthones from Garcinia mangostana. Food Funct, 2015, vol. 6, № 2, pp. 383-393.
47. Anti-inflammatory effect of prednisolone on the growth of human liver fluke in experimental opisthorchiasis / A. Juasook, T. Boonmars, S. Kaewkes [et al.] Parasitology Research, 2011, vol. 110, № 6, pp. 2271-2279.
48. Immunosuppressive Prednisolone Enhances Early Cholangiocarcinoma in Syrian Hamsters with Liver Fluke Infection and Administration of N-nitrosodimethylamine / A. Juasook, T. Boonmars, Z. Wu [et al.] Pathology & Oncology Research, 2012, vol. 19, № 1, pp. 55-62.
