CC BY
839
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
clinical pharmacology
ОПИСТОРХОЗ: ТРАДИЦИИ И ИННОВАЦИИ Григорьева И.Н.1,2 1 НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск 2 ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Григорьева Ирина Николаевна
E-mail: igrigorieva@ngs.ru
РЕЗЮМЕ
В обзоре представлены новые данные о возбудителе, патогенезе, диагностике и лечении описторхоза. Согласно данным литературы, при генотипировании по маркер у Pm-int9 были доказаны различные свойства Opisthorchis viverrini, О. felineus и C. sinensis. При описторхозе происходит оксидантное повреждение ДНК инфицированных клеток желчного эпителия, повышается экспрессия гена клеточного протоонкогена c-Ski, гена фактора роста альфа, полученного из тромбоцитов, что в отдельных случаях приводит к развитию холангиокарциномы. Описаны инновации в диагностике описторхоза: праймеры OP1 и OP2 используют для амплификации региона ITS2 гДНК яиц и метацеркарий описторхиса в кале. Лечение описторхоза остается традиционным — празиквантелом, реже — альбендазолом. После лечения празиквантелом снижается степень воспалительных повреждений тканей и канцерогенеза. Ключевые слова: описторхоз, холангиокарцинома, протоонкоген c-Ski, ДНК-ПЦР-диагностика, празиквантел.
SUMMARY
The purpose of the review. Present new data on the causative agent, pathogenesis, diagnosis and treatment of opisthorchiasis.
Recent literature data. When samples of parasites were genotyped by novel nuclear marker Pm-int9, it was shown various properties of Opisthorchis viverrini, О. felineus and C. sinensis. It has been proven the oxidant damage to DNA of biliary epithelium cells infected with opisthorchiasis, and overexpressed of cellular proto-oncogene c-Ski, as well as platelet-derived growth factor alpha (Pdgfa) gene, which in some cases leads to the development of cholangiocarcinoma. Describes the innovations in the diagnosis of opisthorchiasis: primers OP1 and OP2 are used to amplify the ITS2 region rDNK eggs and metacercariae of Opisthorchis in feces. Opisthorchiasis treatment remains traditional — praziquantel, at least — with albendazole. Treatment of opisthorchiasis patients with praziquantel was shown to reduce inflammation-mediated tissue damage and carcinogenesis.
Keywords: Opisthorchiasis, cholangiocarcinoma, proto-oncogene c-Ski, DNA-PCR diagnosis, praziquantel.
Описторхоз — паразитарное заболевание, возбудителем которого является биогельминт из класса трематод семейства Opisthorchiidae, включающего Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis. Описторхоз — природно-очаговый зооантропоноз, поражающий преимущественно гепатобилиарную систему и поджелудочную железу (ПЖ), отличающийся длительным течением, протекающий с частыми обострениями, способствующий возникновению первичного рака печени и ПЖ [1].
По официальной статистике, описторхозом в мире болеют 17 млн человек, в России — более 2 млн человек [2]. Описторхоз распространен в бассейне реки Неман, в Западной Европе. В России самым крупным природным очагом описторхоза считается Обь-Иртышский бассейн, затем бассейн Днепра, третьим очагом считается Пермская область и Волго-Камский район, причем на большей части ареала Обь-Иртышского бассейна циркуляция возбудителя носит изначально эпизоотический характер, о чем свидетельствуют высокая зараженность населения (до 95%) и непрерывный характер нозоареала описторхоза в этом регионе [3].
Впервые O. felineus обнаружен итальянским ученым Rivolta в 1884 г. в печени кошек и назван «кошачьим сосальщиком». У человека этот паразит, названный «сибирской двуусткой», обнаружен в 1891 г. профессором Томского университета К. Н. Виноградовым [4].
При анализе нескольких локусов ядерной рибо-сомальной ДНК была доказана родственная близость трематод Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis [5]. Позже новосибирские ученые разработали новый ядерный маркер Pm-int9, включающий девятый интрон гена па-рамиозина и последовательности фланкирующих экзонов [6]. При генотипировании по маркеру Pm-int9 образцов O. felineus (из Западной Сибири), C. sinensis (с Дальнего Востока России) и O. viverrini (из Таиланда) и последующем филогенетическом анализе было доказано, что O. viverrini и C. sinensis ближе друг к другу, чем любой из них к O. felineus [6].
Взрослые особи описторхисов имеют длину 4 -13 мм и ширину 1 - 3 мм. Описторхисы — гермафродиты, за сутки могут выделять до 1000 яиц, локализуются во внутрипеченочных желчных протоках — в 100% инвазий, в желчном пузыре — в 60%, в ПЖ — в 35-40%. Срок жизни гельминта от 10-20 лет [1] до всей жизни больного [7]. Описторхисы питаются выделениями слизистых оболочек желчных протоков и ПЖ, эпителиальными
клетками, кровью. Описторхис в своем цикле развития меняет трех хозяев: промежуточным является пресноводный жаберный моллюск ВНкута т^А^а или ВНкута ¡гасЫ [8], затем дополнительным — рыбы семейства карповых (язь, сазан, лещ, вобла, линь, пескарь и др.) и окончательным хозяином — человек, кошки, собаки, свиньи и др. В настоящее время выявлено 67-73% фиксированных генетических различий между различными подвидами битиний, что играет важную роль в трансмиссии возбудителей описторхоза [9], поскольку в битиниях происходит стадийное развитие личинки — мирацидий, спороциста, редия, церкария. Затем церкарии превращаются в метацеркарии в рыбе семейства карповых [4], при ее употреблении в пищу заражаются человек и животные.
В патогенезе описторхоза выделяют две фазы: раннюю, или острую, фазу и позднюю, или хроническую. Описторхоз у жителей эндемичных очагов и «пришлых» существенно различается [10, 11]: у коренных жителей в отличие от «пришлых» возможна бессимптомная инвазия, и течение опи-сторхоза, как правило, первично-хроническое, а у «пришлых» чаще выявляют острую стадию описторхоза. Клинические проявления острой стадии описторхоза варьируют от стертой формы до тяжелой. При стертой форме отмечается непродолжительный субфебрилитет, эозинофилия в крови достигает 10-15%, при среднетяжелой форме — лихорадка до 39-39,5 °С, эозинофилия до 40% [23]. Тяжелая форма острого описторхоза протекает в нескольких клинических вариантах: тифоподобном, гепатохолангитическом, гастроэн-теритическом [10].
После завершения острой стадии болезни развивается хроническая стадия описторхоза, которая может длиться более 10-20 лет. Наиболее часто при описторхозе описывают признаки поражения желчного пузыря и желчных протоков [7, 10-12]. При описторхозе наблюдаются абдоминальные боли различного характера: постоянные тупые, давящие — у 84,3% больных; приступообразные режущие, колющие — у 12,4%, а также диспепсия: тошнота — в 76%, рвота — в 10,2% случаев (чаще после погрешности в диете) [7]. При хроническом описторхозе больных беспокоят боли в эпигастрии, правом подреберье, изжога, тошнота, возникающие чаще после приема пищи; желудочная секреция обычно снижена; при эзофагогастродуоденоскопии
Б >
ст
So
I- Е ft
^ а
га е 2|
а
га ■&
Б
га
й <и т S X
S
<
LЛ LЛ
1-Л
обнаруживают хронический антральный гастрит, эрозивно-язвенный дуоденит, деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки [10]. В клинике хронического описторхоза значительное место занимают астеноневротический синдром, например, длительное существование расстройств вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при хроническом описторхозе и отсутствие адекватной терапии приводят к формированию синдрома прогрессирующего вегетативного дисбаланса с активацией симпатического отдела и как следствие к развитию метаболических нарушений миокарда [13].
При хроническом описторхозе встречаются осложнения, требующие хирургического лечения, в частности, склерозирующий холедохит, папиллит и стеноз большого дуоденального сосочка, а также значительное сужение пузырного протока, вплоть до его полной облитерации с явлениями механического холестаза [14]. Механический холестаз, в свою очередь, приводит к развитию подкапсульных и внутрипеченочных холангиоэктазов, кист печени [12]. Холестаз является основой для инфицирования билиарного тракта с развитием гнойного описторхозного холангита, холециститов, холан-гитических абсцессов печени и холангиогенного сепсиса [14 - 16].
Описторхозная инвазия вызывает и поддерживает воспалительно-пролиферативные изменения и в ПЖ, что обусловлено не только паразитировани-ем гельминтов в протоках железы, их токсическим действием, но и нарушением оттока панкреатического сока при стриктурах, рефлюксах желчи в протоки железы. Морфологические изменения характеризуются продуктивным каналикулитом с очаговым или внутридольковым склерозом с нарушением дольчатого строения ПЖ, особенно в области головки [14, 15]. Все эти изменения создают условия для развития как острого, так и хронического панкреатита.
Описторхозная инвазия оказывает неблагоприятное влияние на все уровни морфофунк-циональной системы «мать — плацента — плод», что проявляется увеличением частоты недонашивания беременности (937,5 на 10 тыс. родов), гестозов (4296,9 на 10 тыс. родов), перинатальной заболеваемостью (70,3 на 1000 новорожденных) у больных из числа «пришлого» населения Обь-Иртышского бассейна, причем эти нарушения на фоне описторхоза более выражены (в 1,5-2 раза) у представительниц «пришлого» населения по сравнению с постоянно проживающими на данной территории [17].
Хотя не все авторы признают значение описторхоза в развитии желчнокаменной болезни (ЖКБ) [18, 19], так как камни при описторхозе обнаруживаются не чаще (1,7 - 5,8 % при патологоанатомиче-ском исследовании), чем у людей без описторхоза [20], однако при осложненных формах хирурги отмечают и большую частоту ЖКБ — от 23,8 [16]
до 83% [21], а также билиарного сладжа и нарушения сократительной функции желчного пузыря [22, 23]. В патогенезе описторхоза имеет значение увеличение активности проколлагенпролилги-дроксилазы в печени, что ведет к увеличению синтеза коллагена и соответственно к развитию фиброза, а также нарушению синтеза липидов и желчных кислот, что способствует развитию ЖКБ [24]. Другие авторы полностью отрицают возможность ЖКБ при хроническом описторхозе, объясняя это пониженной концентрационной функцией желчного пузыря из-за длительно существующего хронического холецистита. До сих пор нет единого мнения о связи ЖКБ с описторхозом.
В гиперэндемических по описторхозу очагах выявлена сильная связь с развитием рака [24]: частота холангиокарциномы (ХКЦ) выше в 3-13 раз, рака ПЖ — в 2 раза; считается, что у одной шестой части людей с описторхозом развивается ХКЦ, тогда как, например, Helicobacter pylori индуцирует рак менее чем у 1% инфицированных людей [26]. При развитии ХКЦ у больных описторхозом отмечается резкое повышение уровня интерлейки-на-6 [23]. В патогенезе описторхозиндуцированной ХЦК повреждение желчных клеток также связано с действием кислородных радикалов, таких как оксид азота (NO), который высвобождается из эффекторных клеток, активируемых провос-палительными цитокинами [27]. Эти радикалы могут вызвать оксидантное повреждение ДНК инфицированных описторхисами клеток желчного эпителия. Более того, избыток NO и других реак-ционноспособных кислородных радикалов, продуцируемых при инфицировании, может оказывать прямое цитотоксическое и мутагенное действие, приводя к росту клеточной пролиферации [4, 27, 28]. Доказано, что повторное инфицирование описторхисами приводит к увеличению степени повреждения ДНК холангиоцитов [27].
Экспрессия гена клеточного протоонкогена c-Ski, а также c-Ski протеина в цитоплазме эпителия печеночных желчных протоков резко повышена при O. viverrini-ассоциированной ХКЦ, причем, вероятно, этот путь канцерогенеза осуществляется посредством нарушения регуляции сигнального пути трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß) [29]. Экспрессия генов полученного из тромбоцитов фактора роста альфа (platelet-derived growth factor alpha (Pdgfa) и его рецептора (Pdgfra) повышена у 80 и 40% больных описторхозассоциированной ХКЦ соответственно, что позволило японским авторам предложить их в качестве кандидатов в биомаркеры для диагностики и контроля терапии при описторхозассоциированной ХКЦ [30].
Е. Н. Ильинских [4] отмечает, что под влиянием токсинов описторхиса возникают разнообразные цитогенетические нарушения: в теле опистор-хисов существуют генотоксические соединения, например 6,7-димеркаптопурин, который, включаясь в молекулу ДНК, ведет к нарушению ее
структуры. Показано, что хромосомные аберрации наблюдаются в основном в местах локализации онкогенов в хромосомах человека: во 2-й хромосоме — участок онкогена ^шус (р23), в 3-й хромосоме — участок онкогена гаМ и т. д., причем такие изменения у «пришлых» наблюдались в 10 раз чаще, чем у коренных жителей Сибири [4]. Анализ микрочипов показал, что при развитии описторхозассоциированной ХЦК экспрессия 130 генов, ответственных за клеточную пролиферацию, повышается, а экспрессия 145 генов, ответственных за супрессоры опухолевого роста, апоптоз и регуляцию окислительных процессов, напротив, снижается. Эти гены-кандидаты могут служить потенциальными биомаркерами для диагностики и терапии описторхозассоциированной ХКЦ [31]. Международным агентством по исследованию рака возбудитель описторхоза отнесен к канцерогенам человека первой группы. Однако некоторые авторы считают, что только присутствия О. fe¡ineus недостаточно для развития ХКЦ [32].
При описторхозе нарушены синтетическая, секреторная функции печени, нередко обнаруживается цитолитический синдром [7]. При УЗИ печени у больных хроническим описторхозом чаще всего выявляют перидуктальный фиброз (23,6%), особенно у мужчин, причем размер левой доли печени, объем желчного пузыря после пищевой нагрузки, билиарный сладж, внутрипеченочные желчные камни достоверно ассоциированы с усугублением перидуктального фиброза [33]. При дуоденальном зондировании более чем у половины больных описторхозом отмечают нарушение сократительной функции сфинктера Одди и желчного пузыря, а также снижение его концентрационной функции [34].
Таким образом, при описторхозе на фоне воспалительных и склеротических изменений желчного пузыря, общего желчного протока и большого дуоденального сосочка нарушается пассаж желчи в двенадцатиперстную кишку, что в свою очередь способствует усугублению патологии билиарного тракта.
Большое значение в диагностике описторхоза имеет эпидемиологический географический и пищевой анамнез (употребление зараженной рыбы за 2-6 нед до начала болезни). Традиционное паразитологическое исследование (в том числе методами обогащения), проводимое с целью выявления яиц гельминтов, личинок или взрослых особей в кале или дуоденальном содержимом, является единственным надежным методом диагностики описторхоза [35, 36]. При малоинтенсивной инвазии можно использовать пробное лечение с исследованием дуоденального содержимого и фекалий через 1-2 дня после однодневного назначения празиквантела (600 мг), что приводит к гибели или ослаблению части паразитов и их эвакуации вместе с выделяемыми с желчью яйцами [37]. Недостаточная чувствительность
и неспецифичность иммунологических тестов позволяет использовать их только в качестве вспомогательных тестов в комплексе с методами клинико-лабораторной паразитологической диагностики [36].
В последние годы за рубежом активно используется инновационная ДНК-диагностика описторхоза. Днк паразита выделяют из 200 мкл фекалий с помощью кита QIAamp DNA stool kit (QIAGEN, Hilden, Германия) [38]. Праймеры OP1 и OP2 используют для амплификации региона ITS2 гДНК яиц и метацеркарий описторхиса [39]. Последовательность внутреннего транскрибируемого спайсера [internal transcribed spacer (ITS2) sequences] из метацеркариев O. felineus сохраняется в GenBank (материал получен из рыб северных российских рек). Чувствительность выявления ДНК паразита методом полимеразной цепной реакции по сравнению с методом Столла (обнаружение яиц описторхисов при микроскопии) составляет 100; 68,5 и 50% при содержании в образце кала > 1000, 200-1000 и < 200 яиц на 1 г фекалий соответственно [39]. Однако для успешной ДНК-диагностики в образце из 100 мг фекалий должно быть не менее 2 яиц O. viverrini [40]. Для O. viverrini был выделен фрагмент глутатионтрансферазы с ДНК размером 893 bp и кодирующий 213 аминокислотных остатков (OV28GST) [41]. Хотя аллозимный анализ показал, что O. viverrini содержит от 2 до 6 морфологически подобных, но генетически различных вариантов ДНК [42].
Лечение описторхоза должно быть комплексным и наряду со специфическими препаратами включать патогенетическое лечение [7, 10, 35, 37]. Лечение больных хроническим описторхозом проводят в 3 этапа: 1-й — подготовительный, 2-й — специфической химиотерапии, 3-й — реабилитационный. 1-й этап — подготовительная терапия (10-14 дней): купирование аллергического синдрома; подавление воспаления, в том числе вызванного присоединением бактериальной инфекции; обеспечение адекватного оттока из жел-чевыводящих путей и протоков ПЖ, проведение дезинтоксикационной терапии; пре- и пробиотики; применение препаратов патогенетической терапии по ведущим синдромам [7].
Для специфической терапии описторхоза на 2-м этапе применяют празиквантел (производное изо-хинолина). Данный препарат действует на все формы гельминта, малотоксичен, является индуктором спастического паралича паразитов. Празиквантел назначают в дозе 60 мг на 1 кг массы тела в 3 приема в течение дня после еды с промежутком 4 - 6 ч. Возможна щадящая методика назначения празиквантела, при которой суточную дозу делят на 2 сут, антигельминтная эффективность при этом
Б >
ст
So
I- Е
О ги
h
V а
Л Е 2|
а
ID
■е
Б
га
V Ü Ш
т S X
S
<
Г^. LH
СО 1-Л
остается такой же. Таблетки празиквантела принимают внутрь, не разжевывая и, приняв небольшое количество пищи (50-100 г хлеба, каши и др.), запивают жидкостью (100-200 мл чая, киселя, молока и др.). При приеме празиквантела возможны нежелательные реакции: головная боль, головокружение, слабость, крапивница, повышение температуры, кожная сыпь и др. [37]. Эффективность празиквантела в суточной дозе 60 мг/кг составляет, по данным разных авторов, от 80 до 95,5% [10, 35-37]. После лечения празиквантелом отмечено снижение степени воспаления и канцерогенеза [28]. Сам празиквантел мутагенными потенциями не обладает, однако установлено, что в сочетании с малыми дозами веществ, содержащих бензол или бензолоподобные соединения, образующимися, например, при курении, празиквантел становится мутагеном [43], поэтому во время курса лечения рекомендуется отказ от курения. Альбендазол менее эффективен в лечении описторхоза, но может быть назначен в том случае, когда празиквантел противопоказан [38].
3-й этап — реабилитационный, его цель — восстановление моторных и секреторных нарушений, вызванных описторхозом, в частности, восстановление желчеоттока и кишечного пассажа. После лечения празиквантелом особое внимание уделяется беззондовому дуоденальному зондированию (тюбажи с ксилитом, сорбитом и др.) 3-4 раза в течение первой недели, далее 1-2 раза в неделю (до 3 мес). В течение всего этого периода контролируют стул, который должен быть ежедневным (при необходимости назначают слабительные средства, например лактулозу).
При описторхозе происходит поражение многих органов и систем, поэтому на фоне вынужденной полипрагмазии весьма ценны комбинированные препараты. Клиника хронической стадии опистор-хоза обусловлена главным образом поражением органов дуоденобилиарнопанкреатической зоны, и поэтому рекомендуется проводить комплексную терапию с использованием средств, влияющих на секрецию, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта, в частности комбинированный препарат омез Д («Д-р Редди'с Лаборторис Лтд.»), содержащий 10 мг омепразола и 10 мг домперидона, вследствие чего обладает двойственным эффектом: омепразол как ингибитор протонной помпы снижает базальную и стимулированную секрецию кислоты в желудке, а домперидон как прокинетик повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, нормализует моторно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Средняя рекомендуемая доза для взрослых по 1 капсуле 2-3 раза в сутки за 30 мин до еды. Курс лечения 4 - 8 нед.
По показаниям применяют спазмолитики (ме-беверин, пинаверий бромид, отилоний бромид, дротаверин, гиосцина бутилбромид, альверина цитрат и др.), ферментные препараты (панкреатин),
ингибиторы протонной помпы, желчегонные, де-сенсибилизаторы, гепатопротекторы (урсодезок-сихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды). Беременным с описторхозом, начиная с I триместра гестации, рекомендуется назначать профилактические курсы витаминов-антиоксидантов (Е — по 200 мг / сут, С — по 600 мг / сут, Р — по 10 мг / сут) по 7-10 дней через 10-14 дней, а во II и III триместрах при наличии осложнений беременности наряду с включением антиоксидантов показано назначение антиагрегантов — аспирин-кардио по 100 мг / сут в течение 7 - 10 дней или трентал по 100 мг / сут в течение 10 -14 дней [17].
В лечении описторхоза используют физиотерапевтические процедуры, в частности микроволны, оказывающие спазмолитическое, десенсибилизирующее, нейротрофическое действие, улучшающие кровообращение, а также аппликации пелои-да на область правого подреберья и эпигастрия по 10-15 мин (8-10 процедур), чередуя их с рапными ваннами с той же продолжительностью [44].
Контроль эффективности химиотерапии проводят не ранее чем через 2-3 мес после лечения больных с подострой стадией описторхоза и не ранее чем через 4-6 мес после лечения больных хроническим описторхозом путем копроовоскопии и /или исследования дуоденального содержимого [24]. Чаще всего через 3-6 мес после окончания специфического лечения проводят 3-кратное дуоденальное зондирование с 1-недельным интервалом (или 3-кратную копроовоскопию). После этого делают вывод о гельминтологическом выздоровлении. При повторном заражении вновь проводится курс лечения празиквантелом не ранее чем через 6 мес [37].
Основой личной профилактики описторхоза является исключение из пищи необеззараженной рыбы. Для обеззараживания рыбу необходимо варить не менее 20 мин с момента закипания или прожаривать в пластованном виде под закрытой крышкой также не менее 20 мин [36].
Профилактика описторхоза включает комплекс мероприятий:
1. лечебно-профилактические: выявление ин-вазированных, их дегельминтизация; контроль, обследование пролеченных лиц; диспансерное наблюдение;
2. санитарно-эпидемиологические: охрана водоемов от фекальных загрязнений (фенасал, его соли); контроль над соблюдением технологии обработки рыбы (засолки, копчения, вяления и др.);
3. санитарно-просветительная работа (памятки, индивидуальные беседы, выступления в СМИ, интернет-сайты и др.), особенно в неблагополучных по описторхозу местностях, проводится в сочетании с лечебными мероприятиями [36].
Такие меры не только приведут к устранению инфекционного агента, но и будут способствовать снижению общей заболеваемости населения в эндемичных по описторхозу районах России.
ЛИТЕРАТУРА
1. Плотников Н. Н. Описторхоз (гельминтоз печени и поджелудочной железы). — М.: Издательство АМН СССР, 1953.
2. Киселев В. С., Белозеров Е. С., Змушко Е.И. Распределение паразитарной заболеваемости по территории Российской Федерации. http://www.rusmedserv.com / misc /2002 /
3. Завойкин В. Д. Структура ареала описторхоза и задачи борьбы с инвазией // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. — 2000ю — № 3. — С. 54-56.
4. ИльинскихЕ. Н. Актуальные вопросы изучения проблемы описторхоза в Сибири // Бюлл. сибирской медицины. — 2002. — № 1. — С. 63-70.
5. Kang S., Sultana T., Loktev V. B. et al. Molecular identification and phylogenetic analysis of nuclear rDNA sequences among three opisthor-chid liver fluke species (Opisthorchiidae: Trematoda) // Parasitol Int. — 2008; 57 (2): 191-197.
6. Shekhovtsov S. V., Katokhin A. V., Romanov K. V. et al. A novel nuclear marker, Pm-int9, for phylogenetic studies of Opisthorchis felineus, Op-isthorchis viverrini, and Clonorchis sinensis (Opisthorchiidae, Trematoda) // Parasitol. Res. — 2009; 106 (1): 293-297.
7. Пальцев А. И. Хронический описторхоз с позиций системного подхода. Клиника, диагностика, патоморфоз, лечение // РМЖ. — 2005. — № 2. — С. 3-7.
8. Petney T., Sithithaworn P., Andrews R. et al. The ecology of the Bithynia first intermediate hosts of Opisthorchis viverrini // Parasitol. Int. — 2012; 61 (1): 38-45. Epub 2011 Jul 29.
9. Kiatsopit N., Sithithaworn P., Boonmars T. et al. Genetic markers for studies on the systematics and population genetics of snails, Bithynia spp., the first intermediate hosts of Opisthorchis viverrini in Thailand // Acta Trop. — 2011; 118 (2): 136-141.
10. Николаева Н. Н., Николаева Л. Н., Гигилева Н. П. Описторхоз (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение) // Врач. — 2005. № 7. — С. 17-21.
11. Озерецковская Н. Н., Зальцева Н. С., Тумольская Н. И. Клиника и лечение гельминтозов. — Ленинград: Медицина, 1985.
12. Зубков В. Г. Патогенез и морфология внутрипеченочных холангио-эктазов при описторхозе: Дисс.... канд. мед. наук. — Свердловск, 1983.
13. Тюкалова Л. И., Посохов И. Н., Белобородова Э. И., Алексеева А. С. Роль описторхоза в развитии вторичной нейроциркуля-торной дистонии и метаболических изменений миокарда // Тер. арх. — 2001. № 11. — С. 81-83.
14. Альперович Б. И., Бражникова Н. А., Ли А. Б. Хирургия осложнений описторхоза. — Томск, 1990.
15. Глумов В.Я. Описторхоз (вопросы эпидемиологии, патогенеза, патоморфологии, клиники, лечения): методические рекомендации. — Ижевск, 1981.
16. Зиганьшин Р. В., Бычков В. Г. Желчная гипертензия у больных описторхозом // Вестн. хир. — 1984. — № 12. — С. 29-33.
17. Соловьева А. В. Хронический описторхоз и беременность: Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
18. Яблоков Д. Д. Описторхоз человека. — Томск: Наука, 1979.
19. Elkins D. B., Mairiang E., Sithithaworn P. et al. Cross-sectional patterns of hepatobiliary abnormalities and possible precursor conditions of cholangiocarcinoma associated with Opisthorchis viverrini infection in humans // Am. J. Trop. Med. Hyg. — 1996; 55 (3): 295-301.
20. Зубов Н. А., Зубков В. Г. Гиперпластические изменения большого дуоденального сосочка при описторхозе человека // Арх. пат. — 1983. — № 1. — С. 34-38.
21. РевскойА. Ю. Хирургическое лечение стриктур желчевыводящих путей при описторхозе. Автореф. дисс.. канд. мед. наук. — Томск, 1981.
22. Mairiang E., Elkins D. B., Mairiang P. et al. Relationship between intensity of Opisthorchis viverrini infection and hepatobiliary disease detected by ultrasonography // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1992; 7 (1): 17-21.
23. Sripa B., Mairiang E., Thinkhamrop B. et al. Advanced periductal fibrosis from infection with the carcinogenic human liver fluke Opisthorchis viverrini correlates with elevated levels of interleukin-6 // Hepatology. — 2009; 50 (4): 1273-1281.
24. Hutadilok V., Thamavit W., Upatham E. S., Ruenwongsa P. Liver procollagen prolyl hydroxylase in Opisthorchis viverrini infected hamsters after praziquantel administration // Mol. Biochem. Parasitol. — 1983; 9: 289-294.
25. Sripa B., Kaewkes S., Sithithaworn P. et al. Liver fluke induces cholangiocarcinoma // PLoS Med. — 2007; 4: e201.
26. Smout M.J., Sripa B., Laha T. et al. Infection with the carcinogenic human liver fluke, Opisthorchis viverrini // Mol. Biosyst. — 2011; 7 (5): 1367-1375.
27. Pinlaor S., Ma N., Hiraku Y. et al. Repeated infection with Opisthorchis viverrini induces accumulation of 8-nitroguanine and 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanine in the bile duct of hamsters via inducible nitric oxide synthase // Carcinogenesis. — 2004; 25: 1535-1542.
28. Yongvanit P., Pinlaor S., Bartsch H. Oxidative and nitra-tive DNA damage: Key events in opisthorchiasis-induced carcinogenesis // Parasitol. Int. —2012; 61 (1): 130-135. Epub 2011 Jun 17.
29. Boonmars T., Wu Z., Boonjaruspinyo S. et al. Involvement of c-Ski oncoprotein in carcinogenesis of cholangiocacinoma induced by Opisthorchis viverrini and N-nitrosodimethylamine // Pathol. Oncol. Res. — 2011; 17 (2): 219-227.
30. Boonjaraspinyo S., Wu Z., Boonmars T. et al. Overexpression of PDGFA and its receptor during carcinogenesis of Opisthorchis viverrini-associated cholangiocarcinoma // Parasitol. Int. — 2012; 61 (1): 145-150. Epub 2011 July 14.
31. Wu Z., Boonmars T., Boonjaraspinyo S. et al. Candidate genes involving in tumorigenesis of cholangiocarcinoma induced by Opisthorchis viverrini infection // Parasitol. Res. — 2011; 109 (3): 657-673.
32. Watanapa P., Watanapa W. B. Liver fluke-associated cholangiocarcinoma // Br. J. Surg. — 2002; 89 (8): 962-970.
33. MairiangE., Laha T., Bethony J. M. et al. Ultrasonography assessment of hepatobiliary abnormalities in 3359 subjects with Opisthorchis viverrini infection in endemic areas of Thailand // Parasitol. Int. — 2012; 61 (1): 208-211. Epub 2011 July 14.
34. Бронштейн А. М., Миронов С. П., Силаев А. В., Пантелеева Е. Я. Радионуклидная и сонографическая диагностика поражения гепатобилиарной системы при описторхозе // Мед. паразитол. — 1989. — № 5. — С. 13-17.
35. Бронштейн А.М., Малышев Н. А., Лучшее В.И. Гель-минтозы органов пищеварения: проблемы диагностики и лечения // РМЖ: Болезни органов пищеварения. — 2005. — № 7 (2). — С. 67-70.
36. Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации: Санитарные правила и нормы. — М.: Минздрав России, 1997. — С. 50-82.
37. Озерецковская H. H., Сергиев В. П. Массовое лечение описторхоза празиквантелем с позиций клинициста и эпидемиолога // Мед. паразитол. — 1993. — № 5. — С. 6-13.
38. Armignacco O., Caterini L., Marucci G. et al. Human Illnesses Caused by Opisthorchis felineus Flukes // Italy Emerg. Infect. Dis. —2008; 14 (12): 1902 - 1905.
39. Müller B., Schmidt J., Mehlhorn H. PCR diagnosis of infections with different species of Opisthorchiidae using a rapid clean-up
procedure for stool samples and specific primers // Parasitol. Res. — 2007; 100: 905-909.
40. Janwan P., Intapan P.M., Thanchomnang T. et al. Rapid detection of Opisthorchis viverrini and Strongyloides stercoralis in human fecal samples using a duplex real-time PCR and melting curve analysis // Parasitol. Res. — 2011: 109 (6): 1593-1601. Epub 2011 May 3.
41. Kaewpitoon N., Kaewpitoon S., Pengsaa P., Sripa B. Opisthorchis viverrini: The carcinogenic human liver fluke // Wld J. Gastroenterol. — 2008; 14 (5): 666-674.
42. Saijuntha W. et al. Genetic markers for the identification and characterization of Opisthorchis viverrini, a medically important food borne trematode in southeast Asia // Acta Trop. — 2006; 100: 246-251.
43. Anwar W. A., Au W. W., Ramanujam V. W., LegatorM. S. Enhancement of benzene clastogenicity by praziquantel in mice // Mutat. Res. — 1989; 222 (3): 283-289.
44. Старичков А. А., Бондарева З. Г. Дифференцированное назначение пелоидобальнеотерапии при заболеваниях органов пищеварения // Бюлл. СО РАМН. — 2002. — № 4. — С. 89-94.
Б >
а
So L £
0 га
1 i
V а.
Л Е 2|
а
л ■&
Б Л
V Ü Ш
т S X
S
<
о
LH
