CC BY
23
НОВОСТИ ИЗ АМЕРИКИ
news from America
ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ИНГИБИТОРАМИ ПРОТЕАЗЫ: НАЧАЛО НОВОЙ ЭРЫ
Emmet B. Keeffe, MD
Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Stanford University Medical Center, Stanford, California, USA
Emmet B. Keeffe, MD
Stanford University Medical Center, 750 Welch Road, Suite 210
Palo Alto, CA 94304-1509
Tel: 650-498-5691
Fax: 650-498-5692
EM: emmet.keeffe@romark.com
Сегодня, будучи гепатологом со значительным опытом, я считаю себя свидетелем впечатляющего развития моей специальности. В то время, когда я начинал академическую практику и клинические исследования, вирусы гепатитов еще не были открыты, а вакцины и терапия против вирусных гепатитов были недоступны. Не были доступны также и такие современные методы визуализации, как УЗИ, компьютерная и магнитно-резонансная томография, а о трансплантации печени как методе лечения острой и хронической печеночной недостаточности можно было только мечтать.
За прошедшие 30 лет достигнут небывалый прогресс в диагностике и лечении многих заболеваний печени, в частности вирусных гепатитов. На настоящий момент идентифицировано 5 гепатотропных вирусов, являющихся причиной гепатитов A, B, C, D, и E. Первым из этой пятерки был идентифицирован вирус гепатита В, это произошло в 1965 году, за это открытие Baruch Blumberg [1] был удостоен Нобелевской премии. В 1973 году группой ученых во главе со Stephen Feinstone [2] был идентифицирован вирус гепатита А. Эти открытия в последующие два десятилетия привели к разработке и широкому использованию вакцин для профилактики гепатитов А и В и явили эру «ни А-, ни В-гепатита» — пост-трансфузионного гепатита, при котором маркеры гепатитов А и В были негативны. Только спустя 15 лет, в 1989 году, вирус гепатита С (HCV) был отделен из плазмы больного «ни А-, ни В-гепатитом» в лаборатории Michael Houghton в сотрудничестве с исследователями из Центра контроля и профилактики заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention), руководимого Daniel Bradley [3]. Это важное открытие послужило толчком к разработке точных методов диагностики гепатита С, составившегося в итоге 90-95% так называемого «ни А-, ни В-гепатита», а также мер скрининга донорской крови и кровезаменителей для профилактики посттрансфузионного гепатита, а впоследствии и методов лечения хронического гепатита С.
Другим значительным событием в гепатоло-гии можно назвать появление информативных методов визуализации: УЗИ, компьютерной и магнитно-резонансной томографии, которые расширили диагностические возможности при многих
№11/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
заболеваниях печени, а также другой патологии органов брюшной полости. Следует отметить и прогресс возможностей интервенционной радиологии — появление трансъюгулярного интрапеченочного шунтирования и химиоэмболизации гепатоцел-люлярной карциномы. Важным шагом вперед стало широкое распространение трансплантации печени одновременно с появлением эффективных иммуносупрессантов, что позволило излечивать многие острые и хронические заболевания печени. Безопасное и эффективное лечение хронического гепатита В стало возможным с одобрением FDA интерферона альфа-2Ь в (1992 году), и впоследствии, (в 1998-м), ламивудина — первого перорального препарата, а вскоре и улучшенных нуклеозидных аналогов с более высокой эффективностью и низкой частотой лекарственной резистентности к ним.
Хронический гепатит С — важнейшая проблема здравоохранения, поскольку данной патологией поражено, по приблизительным подсчетам, около 170 млн человек по всему миру. Хроническая HCV-инфекция способна прогрессировать в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, что делает хронический гепатит С основным показанием к трансплантации печени в США и во многих других странах [5; 6]. Широкое применение противовирусной терапии при хроническом гепатите началось в 1991 году после одобрения FDA интерферона альфа-2Ь. Позднее препараты интерферона были одобрены FDA и для лечения хронического гепатита С (интерферон альфа-2а в 1996 году и консенсус-интерферон, или интерферон альфакон-1, в 1997-м), однако эти препараты не получили широкого использования. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) при шестимесячной монотерапии интерфероном достигал 10-15% и ниже у больных с инфекцией 1-го генотипа [7]. Следующим важным шагом в лечении хронического гепатита С было одобрение FDA комбинации интерферон альфа-2Ь + рибавирин, что увеличило частоту УВО в пилотных исследованиях до 38-43% [7]. Эти исследования показали, что больные с HCV-инфекцией генотипа 1 имели более низкую частоту УВО (приблизительно 30%) и требовали 48-недельного курса терапии, тогда как больные с HCV генотипа 2 и 3 имели более высокую частоту УВО (приблизительно 65%) и требовали только 24-недельного курса терапии. И наконец разработка и одобрение FDA в 2001 году пегинтер-ферона альфа-2Ь и в 2002 году — пегинтерферона альфа-2а, которые стали новым стандартом лечения в комбинации с рибавирином, — это привело к еще большему увеличению частоты УВО.
Действующий стандарт лечения хронического гепатита С — пегинтерферон альфа-2а или пегин-терферон альфа-2Ь + рибавирин в дозах, рассчитанных по весу, — позволил добиться приблизительно 55-65% УВО с учетом всех генотипов [8]. Однако при генотипе 1 HCV-инфекции, являющемся на сегодняшний день самым распространенным вариантом, УВО достигает после 48 недель
комбинированной терапии лишь 42-52%. Таким образом, доступную на настоящий момент терапию нельзя считать адекватной, так как только чуть более половины больных, инфицированных генотипом 1, достигают УВО, кроме того, у многих больных проявляются побочные эффекты терапии, а существующие противопоказания ограничивают или не позволяют вовсе проводить терапию у большой группы больных.
Сейчас гепатология находится на пороге новой эры: появились противовирусные препараты, действующие напрямую на жизненный цикл вируса (DAA-direct acting agents), которые должны значительно повысить частоту УВО, сократить продолжительность курса лечения и сделать возможной терапию у больных всех подгрупп. Целая группа лекарственных препаратов, включая ингибиторы протеазы, ингибиторы полимеразы, ингибиторы циклофилина, иммунные модуляторы и др., сейчас проходит клинические испытания в качестве третьего компонента комбинированной терапии больных с генотипом 1 HCV-инфекции с целью увеличить частоту УВО [9; 10]. Есть надежда, что два новых препарата из группы DAA — телапревир (telaprevir) и боцепревир (boceprevir), являющиеся ингибиторами протеазы NS3/4A, — расширят возможности терапии хронического гепатита С в ближайшем будущем. Испытания третьей фазы, исследующие эти препараты, уже завершились, и ожидается, что FDA одобрит их в середине или в конце 2011 года.
Исследования второй фазы telaprevir (750 мг каждые 8 часов) в комбинации с пегинтерферо-ном альфа-2а и рибавирином позволят достичь УВО в 60-69% среди больных с HCV генотипом 1, не получавших до этого терапии, и УВО в 51% — у которых предшествующая терапия пегинтерфе-роном и рибавирином оказалась неудачной (включая 69-76% среди больных с рецидивом и 38-39% среди больных, не ответивших на лечение) [11-13]. В исследованиях третьей фазы, которые еще будут опубликованы, но результаты которых уже анонсированы в летнем пресс-релизе Vertex pharmaceuticals (www.vrtx.com), — в двух исследованиях УВО был достигнут в 72-75% случаев среди нелегальных больных, и в третьем исследовании — у 65% больных, которые не ответили на предшествующее лечение пегинтерфероном в комбинации с рибавирином.
Во втором пилотном исследовании с комбинацией пегинтерферон + рибавирин + телапревир участвовали больные, не проходили предварительную терапию. Тех, у кого РНК HCV не определялась на 4-й и 12-й неделях, рандомизировали для лечения пегинтерферон + рабивирин для общей продолжительности лечения в 24 либо 48 недель. В исследовании не было выявлено статистической разницы при сравнении двух курсов разной продолжительности. Эти результаты указывают, что существенной доле больных будет требоваться лишь 24-недельный курс терапии, что представляет очевидный прогресс в лечении хронического
гепатита С. В исследовании с больными, у которых предшествующая терапия была неудачной, УВО составил 86% среди тех, кто продемонстрировал возврат виремии, 57% — среди ответивших частично и 31% — среди ответивших незначительно (менее чем в 2 1о§ уменьшение концентрации РНК HCV на 12-й неделе).
В исследованиях третьей фазы использование телапревира дополнительно к комбинации пегин-терферона альфа-2а и рибавирина сопровождалось возрастанием частоты побочных эффектов, среди которых выделялись такие, как анемия и сыпь, среди этих больных отмечен и более частый отказ от лечения по сравнению с группой получающих стандартное лечение.
Тройная терапия пегинтерферон альфа-2Ь, ри-бавирин и боцепревир (800 мг 3 раза в день) увеличивала в исследовании фазы 2 частоту УВО до 75% против 38% по сравнению со стандартной двойной терапией [14]. В исследовании третьей фазы, результаты которого были анонсированы в августовском пресс-релизе Ыегск (www.merck.com), частота УВО достигала 66% среди как наивных больных, так и больных с предшествующей неудачной двойной терапией. Дизайн исследования предусматривал возможность сравнить частоту УВО среди белых американцев и афроамериканцев: УВО составил 69% и 53% соответственно. Использование боцепревира в той же мере ассоциировалось с повышенной частотой побочных эффектов, наиболее клинически значимой из которых была анемия.
Другие препараты — ингибиторы протеазы и новые ингибиторы HCV №5В и №5А — находятся на более ранних стадиях разработки и внедрения и ожидаются на рынке приблизительно в ближайшие 4-6 лет. Представляется, что эти лекарства обладают большим потенциалом, выражающимся меньшей частотой резистентности, меньшим количеством побочных эффектов, и более удобным однократным приемом (против трехкратного приема,
требуемого для телапревира и боцепревира) [9; 10]. Несколькими компаниями совсем недавно были инициированы клинические испытания по исследованию режимов терапии, не включающих интерферон: комбинаций ингибитора протеазы, ингибитора полимеразы и третьего препарата, в качестве которого, как правило, используется рибави-рин. Увеличение частоты УВО при добавлении DAA к пегинтерферону и рибавирину может обеспечить в долгосрочном плане пользу для многих больных, в особенности не ответивших на предшествующую двойную терапию, а будущие режимы лечения, не включающие интерферон, позволят лечить больных, имеющих противопоказания к интерферону либо проявивших интолерант-ность к нему. Все эти достижения позволят улучшить известные на сегодняшний день долгосрочные исходы терапии интерфероном, такие как замедление прогрессирования фиброза, уменьшение частоты гепатоцеллю-лярной карциномы и увеличение ожидаемой продолжительности жизни [15].
Остается нерешенным целый круг вопросов: кому из нелеченых пациентов должна быть сразу назначена тройная терапия; справятся ли практикующие врачи с возросшим числом побочных эффектов во избежание преждевременной отмены препарата и снижения частоты УВО; станет ли проблемой развитие резистентности к этим препаратам; будут ли привержены больные в реальной жизни к трехкратному приему телапревира или боцепревира; насколько больные и система здравоохранения справятся с ожидаемой высокой стоимостью этих препаратов. Несмотря на эти нерешенные вопросы, гепа-тологи и их больные с нетерпением ожидают начала новой эры, начинающейся в 2011 году.
See
а<
Ш Е 2 £
m с
s
s
I-
U
о
о
о
X
ЛИТЕРАТУРА
1. Blumberg B. S., Alter H. J., Visnich S. A «new» antigen in leukaemia sera // JAMA. — 1965. — Vol. 191. — P. 541-546.
2. Feinstone S. M., Kapikian A. Z., Purcell R. H. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness // Science. — 1973. — Vol. 182. — P. 1026-1028.
3. Choo Q. L., Kuo G., Weiner A. J. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. — 1989. — Vol. 244. — P. 359-362.
4. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C // Liver Int. — 2009. — Vol. 29 (suppl 1. — P. 74-81.
5. Perz J. F., Armstrong G. L., Farrington L. A. et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 45. — P. 529 - 538.
6. US Scientific Registry (UNOS). Richmond (VA): United Network for Organ Sharing. Available at: www.unos.org. Accessed September 10, 2010.
7. Ahmed A., Keeffe E. B. Overview of interferon therapy for chronic hepatitis C // Clin. Liver Dis. — 1999. — Vol. 3. — P. 757-773.
8. Ghany M. G., Strader D. B., Thomas D. L. et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: An update // Hepatology. — 2009. — Vol. 49. — P. 1335-1374.
9. Schinazi R. F., BassitL., Gavegnano C. HCV drug discovery aimed at viral eradication // J. Viral Hepat. — 2010. — Vol.
17. — P. 77-90.
10. Lemon S. M., McKeating J. A., Pietschmann T. et al. Development of novel therapies for hepatitis C // Antiviral Res. — 2010. — Vol. 86. — P. 79-92.
11. McHutchison J. G., Everson G. T., Gordon S. C. et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 1827-1838.
12. Hezode C., Forestier N., Dusheiko G. et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection // N. Engl J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 1839-1850.
13. McHutchison J. G., Manns M. P., Muir A. J. et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362. — P. 1292-1303.
14. Kwo P. Y., Lawitz E. J., McCone J. et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 trial // Lancet. — 2010. — Vol. 376. — P. 705-716.
15. Kagawa T., KeeffeE. B. Long-term effects of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C // Hepatitis Research and Treatment. In press.
