CC BY
75
Вопросы ТЕРАПИИ
Лечение хронического
ЭПШТЕйНА-БАРР вирусного ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ
А. В. Смирнов1, С. Б. Чуелов1, Г. И. Волкова2, Ю. Н. Иванова2, И. Б. Брюсовд2,
Л. М. Карпина2, А. Л. РоссинА1, Т. А. Финогенова2, В. В. Малиновская3, В. Ф. УчАйкин1
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрдвд им. Н. И. Пироговд1,
Российская детская клиническая больница Росздрдвд2,
ГУУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи3, Москва
Под наблюдением в нашей клинике находился 21 ребенок, получающий виферонотерапию по поводу хронического Эпштей-на-Барр (EBV) вирусного гепатита. Среди них 12 детей с приобретенным и 9 — с врожденным EBV-гепатитом. На фоне проводимой виферонотерапии у детей с хроническим EBV-гепатитом первичная биохимическая ремиссия сформировалась у 9,5%, первичная вирусологическая — у 9,5%, стабильная полная — у 4,8%, длительная биохимическая — у 11,7%, длительная вирусологическая — у 4,8%, длительная полная ремиссия — у 33,3% детей. Какая-либо ремиссия отсутствовала в 38,1% случаев. Авторы рекомендуют Виферон в программе лечения хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей в качестве как монотерапии, так и в комбинации с внутривенными иммуноглобулинами.
Ключевые слова: хронический Эпштейна-Барр вирсный гепатит (EBV-гепатит), дети, интерферон альфа-2, виферон, ремиссия УДК 616.9:578.825.11-08
Контактная информация: Смирнов Андрей Викторович — д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней у детей РГМУ; 117049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1, Морозовская ДГКБ ; (495) 236-25-51
The Treatment of Chronic Epstein-Barr Virus Hepatitis in Children
A. V. Smirnov1, S. B. Chuelov1, G. I. Volkova2, Yu. N. Ivanova2, I. B. Bryusova2, L. M. Karpina2, A. L. Rossina1, T. A. Finogenova2, V. V. Malinovskaya3, V. F. Uohaykin1
Russian StAte MedicaL UNiversrry1, RussiAN ChiLdreN CuNicAL HospitAL of RussiAN FedeRAL AgeNcY of HeAuncAre ANd SociAL DeveiopmeNt2, Scientific Research Institute of EpidemioLogy ANd MicrobioLogy NAMed After N.F. GaMALeyA3, Moscow
21 children treated with Viferon for Chronic Epstein-Barr virus Hepatitis were under observation in hospital.12 children out of them were ailing acquired EBV-hepa-titis, 9 children with congenital EBV-hepatitis. At 4 children congenital EBV-hepatitis was accompanied by lesions of bile-excreting system (atresia at 3 patients and cysts of bile-excreting ways at 1 patient). As a result of treatment with Viferon primary biochemical remission developed in 9,5%, primary virological remission in 9,5%, sustainable complete remission in 4,8%, prolonged biochemical remission in 11,7%, prolonged virological remission in 4,8%, prolonged complete remission in 33,3% of children with chronic EBV-hepatitis. No remission was attained in 38,1% of cases. The authors recommend treatment with Viferon for chronic Epstein-Barr virus hepatitis in children as both monotherapy and combined with intravenous immunoglobulins. Key words: chronic Epstein-Barr virus hepatitis, children, interferon alfa-2, Viferon, remission
Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики инфекционных заболеваний показало, что этиологическая структура инфекционных поражений печени не ограничивается вирусами гепатита А, В, C, D, Е, G, TTV. Установлено, что острые и хронические гепатиты могут быть вызваны вирусами семейства герпеса и, в первую очередь, цитомегаловирусом и вирусом Эпш-тейна-Барр (EBV)[1—3].
В литературе по этой проблеме уже накоплен большой клинический материал. Однако, несмотря на обилие публикаций, количество работ, обобщающих имеющийся опыт, крайне ограничено [4].
Под термином EBV-гепатита следует понимать не вообще вовлечение печени в патологический процесс, как например, при инфекционном мононуклеозе, а самостоятельную форму EBV-инфекции, при которой поражение печени возникает изолированно и не сопровождается клиникой инфекционного мононуклеоза. Очевидно, что эта форма EBV-инфекции возникает в том случае, если EBV имеет тропизм не к эпителию желчевыводящих путей, а непосредственно к гепатоцитам.
Спектр EBV-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы. Все большее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать EBV
при проведении дифференциального диагноза у иммуно-компрометированных и иммунокомпетентных больных с различными поражениями печени. Это позволяет считать вирус Эпштейна-Барр несомненным гепатотропным патогеном и требует накопления и периодического переосмысления информации о его роли в гепатологии.
С учетом вышеизложенного, лечение Эпштейна-Барр вирусного гепатита является важной проблемой педиатрии. С этой целью наиболее широко используются препараты рекомбинантного интерферона альфа [5—7].
Существует опыт применения в качестве этиотропной терапии при EBV-инфекции ацикловира. L. A. Adams et al. (2006) сообщают об успешном лечении 2 больных, перенесших трансплантацию печени, у которых развился гепатит и энцефалит EBV-этиологии [8]. A. N. Langnas et al. (1994) комбинировали противовирусную терапию с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного EBV-гепатита у 11 реципиентов трансплантата печени. 8 из них выжили в течение 1 года, 2 погибли от прогрессирующей EBV-инфекции на фоне цитостатиче-ской терапии. L. Barkholt et al. (2005) также сообщают о формировании вирусологической ремиссии при Эпш-тейна-Барр вирусном гепатите на фоне лечения ганцик-ловиром у реципиента трансплантата печени [9].
B последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой анти-CD20 монокло-
нальные антитела, при хроническом ЕВУ-гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических В-лимфоцитов и клеток, продуцирующих EBV-кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормализация уровня гепатоцеллюлярных ферментов и улучшение морфологической картины в печени [10—12].
Целью нашей работы явилось изучение клинической эффективности лечения хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей препаратом Виферон, суппозитории ректальные, содержащим интерферон альфа-2 человеческий рекомбинантный (ИФН).
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находился 21 ребенок (13 мальчиков и 8 девочек), получающий терапию Вифероном по поводу хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита. Среди них 12 детей с приобретенным и 9 — с врожденным EBV-гепатитом. У 4 детей врожденный EBV-гепатит сочетался с поражением желчевыводящей системы (у 3 — атрезия и у 1 — кисты желчевыводящих путей). 17 детей были в возрасте до 1 года, 2 — от 1 до 3, 2 — более 3 лет.
У всех больных имела место клинико-лабораторная симптоматика гепатита продолжительностью более 6 месяцев, выявлялись антитела к вирусу Эпштейна-Барр (anti-EBV IgM — у 18 и anti-EBV IgG — у 21 больного) в сыворотке крови, ДНК ЕВУ обнаруживалась в крови, слюне и моче у 21 больного.
У 6 детей была произведена биопсия печени. При этом у всех обследованных в гепатоцитах был обнаружен латентный мембранный протеин ЕВУ (LMP-1) методом иммуногис-тохимии с использованием моноклональных антител (клоны CS1, CS2, CS3, CS4), а также ДНК ЕВУ методом ПЦР.
У всех пациентов (21 человека) в сыворотке крови отсутствовали маркеры гепатитов А, В, С, D, G, TTV, герпетических инфекций I, II, VI типов, цитомегаловирусной, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза, а также были исключены все иные причины, способные привести к хроническому поражению печени (врожденная патология сосудов печени и селезенки, дефицит альфа-1-антитрип-сина, болезнь Вильсона-Коновалова и др.).
Для лечения хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита 16 детей получали монотерапию препаратом Виферон, суппозитории ректальные, 5 — Вифероном в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Доза ИФН составила по 5 млн МЕ/м2 три раза в неделю.
Длительность курса лечения составила 6 месяцев у 11, 9 месяцев — у 6 и 12 месяцев — у 4 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом «EUROHEP», выделяли: первичную ремиссию; стабильную ремиссию — в течение 6 мес. после окончания терапии;длительную ремиссию — в течение 24 мес. после окончания терапии; прекращение ремиссии в процессе лечения;отсутствие ремиссии [13].
Контрольная группа состояла из 23 детей с хроническим гепатитом Эпштейна-Барр вирусной этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.
Помимо клинико-биохимического контроля в динамике болезни проводили верификацию репликативной активности вируса Эпштейна-Барр.
Результаты и их обсуждение
Результаты 3-х летнего динамического наблюдения показали, что на фоне виферонотерапии объединенная группа детей с хроническим ЕВУ-гепатитом, у которых сформировалась какая-либо ремиссия, составила 61,9% от общего количества леченых детей: у 2 (9,5%) детей на фоне виферонотерапии сформировалась первичная биохимическая, у 2 (9,5%) — первичная вирусологическая, у 1 (4,8%) — стабильная полная, у 1 (4,8%) длительная вирусологическая, у 7(33,3%) — длительная полная ремиссия. У 8 (38,1%) больных ремиссия отсутствовала.
Таким образом, удельный вес детей с хроническим ЕВУ-гепатитом, у которых на фоне виферонотерапии развилась полная длительная ремиссия, составил 1/3 часть больных, также у 1/3 больных развилась частичная ремиссия (вирусологическая или биохимическая), у 1/3 — ремиссия отсутствовала. При этом необходимо отметить, что в аналогичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформировалась.
Сравнительный анализ эффективности виферонотерапии у детей с врожденным и приобретенным Эпштей-на-Барр вирусным гепатитом (с учетом немногочисленности группы больных) показал, что достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне виферонотерапии выявлено не было. Значения р колебались от р> 0,05 до р> 0,2.
В качестве примера, иллюстрирующего формирование длительной полной ремиссии под влиянием интерфе-ронотерапии при приобретенном хроническом ЕВУ-гепа-тите у ребенка с тяжелой соматической патологией, приводим следующее наблюдение:
Миша Ч., 8 л., от нормально протекавшей беременности, срочных родов. Раннее развитие — без особенностей. Привит по возрасту. В 2 года перенес тяжелую форму кишечной инфекции, проводилось переливание свежезамороженной плазмы. В течение последующих трех лет несколько раз перенес ОРВИ. При обследовании перед поступлением в детский сад в возрасте 5 лет было обнаружено увеличение размеров печени, а в сыворотке крови — повышение активности АлАТ и АсАТ в 4 раза выше нормы. Было проведено ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, выявившее слабое увеличение размеров печени, паренхима ее была однородная, слабо уплотнена в пери-портальной зоне за счет мелкоочаговых структур. Сосуды воротной системы расширены не были. При проведении фиброэзофа-гогастродуоденоскопии расширенных вен пищевода обнаружено не было. Дуплексное сканирование сосудов брюшной полости не выявило признаков портальной гипертензии. Методом ИФА в сыворотке крови были обнаружены анти-ЕВУ ЫА !дв, ап^-ЕВУ СА !дС. Методом ПЦР в сыворотке крови, моче и слюне была обнаружена ДНК ЕВУ Результаты обследования ребенка и его матери на маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, й, в, ТТУ) и герпетических инфекций (герпес !/!! типа, СМУ, герпес У! типа), РНК энте-ровирусов, ДНК токсоплазмы были отрицательные.
Данная симптоматика сохранялась без существенной динамики в течение 6 месяцев. Был поставлен клинический диагноз: хронический Эпштейна-Барр вирусный гепатит умеренной активности, слабовыраженный фиброз печени, фаза репликации ЕВУ.
С целью подавления репликативной и цитолитической активности процесса в печени было назначено лечение Вифероном из
расчета по 5 млн МЕ/м2 первые 10 дней ежедневно, далее — по 3 раза в неделю сроком на 6 месяцев. К концу 6-месячного курса терапии наступила нормализация активности АлАТ. ДНК EBV продолжала определяться в крови, моче и слюне через 3 и 6 месяцев от начала виферонотерапии. Учитывая положительную динамику, было решено продолжить курс лечения до 1 2 месяцев. Уровень ге-патоцеллюлярных ферментов оставался в дальнейшем в пределах нормы, при обследовании через 9 и 12 месяцев от начала лечения ДНК EBV в сыворотке крови, моче и слюне не обнаружена.
В ходе динамического наблюдения по окончании курса лечения в течение 2 лет активность АлАТ и АсАТ оставалась в пределах нормы, а ДНК EBV отсутствовала в крови, моче, слюне.
Таким образом, у ребенка была диагностирована длительная полная ремиссия хронического приобретенного EBV-гепатита, сформировавшаяся в результате лечения Вифероном в течение 12 месяцев.
Для того, чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии при EBV-гепатите на фоне терапии от схемы лечения, были сформированы 2 группы. В первую были включены больные, получавшие монотерапию Вифероном, во 2-ю — дети, получавшие Виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами.
В ходе 3-летнего динамического наблюдения достоверных различий выраженности цитолиза у больных из разных групп выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к меньшей выраженности цитолиза и незначительно более низкая репликативная активность EBV на фоне комбинированного лечения Вифероном и внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от p >0,05 до p >0,1.
Заключение
Таким образом, проведенные в нашей клинике исследования показали, что на фоне виферонотерапии у детей с хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом в 61,9% случаев формируется ремиссия: в 33,3% — длительная полная ремиссия и в 28,6% — частичная (биохимическая или вирусологическая). При этом в контрольной
группе больных, не получавших Виферон, спонтанная ремиссия отсутствовала.
Принимая во внимание полученные результаты, считаем целесообразным применение наряду с базисной терапией 6—12-месячных курсов препарата Виферон, суппозитории ректальные, в дозе 5 млн МЕ/м2 в сутки три раза в неделю, детям с хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом.
Литература:
1. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 809 с.
2. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей.— М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.
3. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей / А.А. Ключарева и др. — Мн.: БЕЛМАПО, 2001. — 66 с.
4. Fleming J. Current treatments for hepatitis //J. Infus. Nurs. — 2002. — V. 25. — P. 379—382.
5. Primary infection with Epstein-Barr virus in a 77-year-old patient with B symptoms and hepatitis — a case report / U. Drebber et al. // Z. Gastroenterol. — 2006. — V. 44. — P. 387—390.
6. Association of virus infected-T cell in severe hepatitis caused by primary Epstein-Barr virus infection / S. Hara et al. //J. Clin. Virol. —
2006. — V. 35. — P. 250—256.
7. Cisneros-Herreros J.M. Hepatitis due to herpes group viruses / J.M. Cisneros-Herreros, M. Herrero-Romero//Enferm. Infecc. Micro-biol. Clin. — 2006. — V. 24. — P. 392—397.
8. Ganciclovir and the treatment of Epstein-Barr virus hepatitis / L. Adams et al. //J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — V.21. — P. 1758—1160.
9. Barkholt L. OKT3 and ganciclovir treatments are possibly related to the presence of Epstein-Barr virus in serum after liver transplantation / L. Barkholt, А. Linde, K.I. Falk //Transpl. Int. — 2005.— V. 1 8 (7). — P. 835—843.
10. Fatal fulminant Epstein-Barr virus hepatitis / M. Lazrek et al.// Ann. Biol. Clin. (Paris). — 2006. — V. 64 (2). — P. 170—172.
11. Fulminant Epstein-Barr virus (EBV) hepatitis in a young immunocompetent subject / F. Ader et al.//Med. Mal. Infect. — 2006.— V. 36. — P. 396—398.
12. Acute acalculous cholecystitis as the initial presentation of primary Epstein-Barr virus infection / A. Prassouli et al. //J. Pediatr. Surg. —
2007.— V. 42. — P. 11—13.
13. Craxi A. Interferon alfa for the HBeAg-pozitive chronic hepatitis B / A. Craxi, D. Bana, Calagero Camna // EASL international consensus conference on hepatitis B. — 2002. — P. 137—142.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА КАГОЦЕЛ® ПРИ ГРИППЕ И ОРВИ У ДЕТЕЙ С 2 ДО 6 ЛЕТ
Ф. С. Харламова, О. В. Кладова, Э. М. Сергеева, А. А. Щербакова,
К. П. Яблонская, Т. П. Легкова, Л. И. Фельдфикс, Л. А. Рогова, О. С. Самсон, В. Ф. Учайкин
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрдвд им. Н. И. Пироговд, НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, Морозовскдя детская городская клиническая больница, Москва
Проведена оценка клинической эффективности и безопасности препарата Кагоцел® в слепом, сравнительном, плацебо-кон-тролируемом исследовании при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях у детей в возрасте от 2 до 6 лет в дозе 12 мг (на курс 72 мг).
Показано, что Кагоцел® хорошо переносится детьми, при этом сокращается продолжительность симптомов интоксикации, лихорадки, основных симптомов стенозирующего ларинготрахеита (бронхита), катаральных явлений в носо-ротоглотке, и уменьшаются сроки антибиотикотерапии и пребывания в стационаре. Кагоцел® может быть рекомендован для применения в педиатрической практике для лечения гриппа и ОРВИ у детей с 2-летнего возраста.
Ключевые слова: ОРВИ, грипп, противовирусное средство, Кагоцел, клиническая эффективность и безопасность, дети УДК 616.921.5:615.03
Контактная информация: Харламова Флора Семеновна — д.м.н., проф. кафедры инфекционных болезней у детей РГМУ; 117049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1, МДГКБ; (495) 236-25-51
