CC BY
172
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ
© Коллектив авторов, 2012
В.Ф. Учайкин, А.В. Смирнов, С.Б. Чуелов, А.Л. Россина ГЕРПЕСВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ У ДЕТЕЙ
Кафедра инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Минздравсоцразвития России, Москва
Внедрение в клиническую практику методов диагностики инфекционных заболеваний на основе ПЦР и ИФА показало, что в этиологической структуре инфекционных поражений печени, помимо вирусов гепатита А, В, С, D, Е, G, ТТУ, имеют значение вирусы семейства герпеса и в первую очередь цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ).
В литературе по этой проблеме уже накоплен клинический материал [1-4]. Наибольшее число исследований посвящено изучению ЦМВ-гепатита. Традиционно считается, что ЦМВ в первую очередь поражает желчные протоки с развитием холеста-тического гепатита [1, 2, 5, 6]. Однако среди имеющихся источников многие являются клиническими примерами, в которых приводятся описание ЦМВ-гепатита у одного или нескольких больных. По-видимому, углубленная разработка и обобщение накопленного материала являются делом недалекого будущего. Это тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения убеждают в актуальности проблемы герпетических гепатитов (ГГ) как у детей, так и у взрослых.
ГГ описаны не только у иммунокомпромети-рованных, но и у иммунокомпетентных больных, при этом встречаются врожденные и приобретенные формы болезни как с острым, так и с хроническим течением. В ряде случаев герпетические вирусы могут вызывать развитие фульминантного гепатита или формирование цирроза печени (ЦП). Имеются данные об увеличении числа случаев ГГ в последние годы по данным некоторых клиник [7]. Однако многие эпидемиологиеские, клинические, иммунологические аспекты и особенно вопросы патогенеза герпесвирусного поражения печени до сих пор остаются не ясными или спорными.
—Л J
Отсутствует единое понимание места и роли герпетических вирусов в генезе поражений печени и желчевыводящих путей (ЖВП). Хотя некоторые исследователи предлагают считать, например, ЦМВ гепатотропным вирусом, но другие авторы традиционно продолжают рассматривать этот патоген как инфекционный агент, поражающий преимущественно ЖВП и не играющий особой роли в развитии хронических гепатитов (ХГ) и ЦП. В то же время не решенным остается вопрос о роли герпетических вирусов в генезе пороков развития ЖВП (атрезия, гипоплазия, кисты) и поражений печени у таких больных [2, 5, 6, 8].
По нашему мнению, под термином ГГ следует понимать не вообще вовлечение печени в патологический процесс, как например, при инфекционном мононуклеозе, а самостоятельную форму герпетической инфекции, при которой поражение печени возникает изолированно и не сопровождается клиникой инфекционного мононуклеоза. Очевидно, что эта форма ВЭБ-инфекции возникает в том случае, если ВЭБ имеет тропизм не к эпителию ЖВП, а непосредственно к гепатоцитам.
Спектр герпес-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы. Все большее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать герпетические вирусы при проведении дифференциального диагноза у иммунокомпрометированных и иммунокомпе-тентных больных с различными поражениями печени. Это позволяет считать вирусы семейства герпесов и в первую очередь ВЭБ, ЦМВ и герпес 6-го типа (ВГЧ6) несомненными гепатотропными патогенами и требует накопления и периодичес-
Контактная информация:
Учайкин Василий Федорович - д.м.н., проф., акад. РАМН, зав. каф. инфекционных
болезней у детей педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, 1
Тел.: (499) 236-25-51, E-mail: uchaikin@list.ru
Статья поступила 2.02.12, принята к печати 7.02.12.
Таблица 1
Маркеры герпетических инфекций, выявленные у детей с герпесвирусными гепатитами
Маркеры ЦМВ (n=92) ВЭБ (n=74) ВГЧ6 (n=7)
anti- CMV IgM 79 - -
anti- CMV IgG 92 - -
anti- EBV IgM - 32 -
anti- EBV IgG - 74 -
anti-HHV6 IgG - - 7
ДНК CMV (кровь) 92 - -
ДНК CMV (моча) 92 - -
ДНК CMV (слюна) 92 - -
ДНК EBV (кровь) - 74 -
ДНК EBV (моча) - 41 -
ДНК EBV (слюна) - 74 -
ДНК ВГЧ6 (кровь) - - 7
ДНК ВГЧ6 (моча) - - 7
ДНК ВГЧ6 (слюна) - - 7
кого переосмысления информации о их роли в гепатологии.
Под нашим наблюдением находились 173 ребенка с ГГ. У 92 из них был диагностирован ЦМВ-гепатит, у 74 - ВЭБ-гепатит и у 7 - ВГЧ6-гепатит.
Среди 92 детей с ЦМВ-гепатитом у 57 был врожденный хронический ЦМВ-гепатит, сочетавшийся у 7 больных с органическими поражениями ЦНС, а у 50 - с поражением ЖВП (атрезия - у 45, кисты - у 5 детей). У 35 пациентов ЦМВ-гепатит имел приобретенный характер.
Из 74 детей с ВЭБ-гепатитом у 26 был врожденный хронический ВЭБ-гепатит. У 48 пациентов заболевание имело приобретенный характер.
Кроме того, под нашим наблюдением находились 7 детей с приобретенным первично-хроническим ВГЧ6-гепатитом.
Диагноз острого или хронического гепатита устанавливали по общепринятым критериям. У всех больных выявляли антитела к герпесвирусам (anti-CMV IgM, IgG, anti-EBV IgM, IgG, anti-HHV6 IgG) в сыворотке крови, ДНК CMV, EBV, HHV6 обнаруживалась в крови, слюне и моче (табл. 1).
У всех пациентов с ЦМВ-, ВЭБ- или ВГЧ6-гепати-том в сыворотке крови отсутствовали маркеры гепатитов А, В, С, D, G, TTV, других герпетических инфекций, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза, а также были исключены все иные причины, способные привести к поражению печени (токсический гепатит, врожденная патология сосудов печени и селезенки, дефицит ai-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова и др.).
Пункционная биопсия печени была произведена у 19 детей с хроническими герпесвирусными гепатитами: у 11 - ЦМВ-, у 6 - ВЭБ-, у 2 - ВГЧ6- этиологии. При этом у всех обследованных иммуногистохимичес-ким (ИГХ) методом с использованием моноклональных антител в гепатоцитах был обнаружен поздний антиген CMV (CMV-LA) (клон QB1/06) (рис. 1) или латентный
мембранный протеин EBV (LMP-1) (клоны CS1, CS2, CS3, CS4) (рис. 2), а также ДНК CMV или EBV или HHV6 методом ПЦР.
Острый герпесвирусный гепатит
Острый герпесвирусный гепатит был диагностирован у 37 детей, у 20 больных он имел ЦМВ-, у 17 - ВЭБ-этиологию.
Клинические проявления и лабораторные показатели при остром ЦМВ- и ВЭБ-гепатите у детей принципиально не различались между собой и не имели отличий от таковых при вирусных гепатитах в целом (табл. 2). Заболевание начиналось в большинстве случаев постепенно. Преджелтушный период был выявлен у 25 из 37 больных. Длительность преджелтушного периода составила при легкой форме 3,2±0,5 дня, при среднетяжелой - 4,3±1,7 дня, а при тяжелой - 6,3±4,4 дня. Обращало внимание полное отсутствие характерных для герпетических инфекций изменений со стороны ротоглотки, отсутствие типичного для ВЭБ-инфекции увеличения шейных лимфатических узлов и атипичных мононук-леаров в периферической крови. После возникновения желтухи симптомы интоксикации сохранялись и даже нарастали.
В крови обнаруживались увеличенные показатели конъюгированного билирубина, активности АЛТ и АСТ в полном соответствии с тяжестью заболевания.
Продолжительность желтушного периода составила при легкой форме 16,8±5,1 дня, при
Рис. 1. Выявление CMV-LА методом ИГХ с использованием моноклональных антител (клон QB1/06) в гепатоцитах больного с приобретенным хроническим ЦМВ-гепатитом.
Рис. 2. Выявление LMP-1 EBV методом ИГХ с использованием моноклональных антител (клоны CS1, CS2, CS3, CS4) в гепатоцитах больного с приобретенным хроническим ВЭБ-гепатитом.
Таблица 2
Клинические проявления и лабораторные показатели при остром герпесвирусном гепатите у детей (п=37)
Показатели Безжелтушная форма (n=9) Легкая форма (n=15) Среднетяжелая форма (n=10) Тяжелая форма (n=3)
Клинические симптомы
Повышение температуры тела 4 6 3 1
Симптомы интоксикации 4 9 10 3
Увеличение печени 9 15 10 3
Увеличение селезенки 8 13 10 3
Увеличение периферических лимфатических узлов нет нет нет нет
Изменения в ротоглотке нет нет нет нет
Лабораторные показатели
Атипичные мононуклеары нет нет нет нет
Общий билирубин, мкмоль/л 15,2±3,01 35,1±7,9 136,7±21,9 178,6±20,2
Конъюгированный билирубин, мкмоль/л 5,2±1,4 17,8±2,4 85,6±20,4 60,2±5,5
АЛТ, ед/л 109,1±34,1 135,5±42,6 179,3±61,1 214,1±83,3
АСТ, ед/л 96,2±25,3 141,3±42,9 221,7±69,1 250,1±87,4
среднетяжелой - 18,9±6,9 дня, при тяжелой -26,1±2,8 дня.
Течение болезни у 13 (35,1%) из 37 детей было острым и закончилось выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 месяцев. У 24 (64,9%) пациентов в исходе начального манифестного гер-песвирусного гепатита заболевание приняло хроническое течение.
Хронический герпесвирусный гепатит
Под наблюдением находились 77 детей с хроническим герпесвирусным гепатитом (у 28 -ЦМВ-, у 42 - ВЭБ-, у 7 - ВГЧ6-этиологии). При этом у 33 больных ХГ сформировался как первично-хронический процесс, а у 44 - в исходе начального манифестного герпесвирусного гепатита.
Диагностику различных форм хронического герпесвирусного гепатита осуществляли на основании общепринятых критериев [9].
У 37 (48,1%) из 77 детей с хроническим гер-песвирусным гепатитом была диагностирована минимальная, у 20 (25,9%) - низкая, у 17 (22,2%)
- умеренная и у 3 (3,8%) - высокая активность процесса в печени. У 10 (12,9%) из 77 наблюдавшихся детей фиброз печени (ФП) отсутствовал, у 41 (53,2%) - был слабовыраженным, у 19 (24,7%)
- умеренным, у 7 (9,2%) - выраженным. ЦП не был выявлен ни у одного ребенка.
Клинические проявления и лабораторные показатели при хроническом герпесвирусном гепатите были типичными и практически не отличались от таковых при хроническом гепатите В и С этиологии (табл. 3).
Заболевание проявлялось умеренной гепато-спленомегалией, у половины больных обнаружи-
вались внепеченочные знаки, редко геморрагические петехиальные высыпания. В крови закономерным было увеличение активности АЛТ и АСТ, конъюгированного билирубина, относительно низкие показатели альбумина и протромбина. Показатели периферической крови оставались в пределах возрастной нормы, атипичные мононук-леары не обнаруживались.
В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных хроническим герпесвирусным гепатитом практически отсутствовали. У большинства детей исчезали экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращались, однако полной их нормализации не наблюдалось. В сыворотке крови активность ферментов не превышала нормальные показатели.
Врожденный герпесвирусный гепатит
Под нашим наблюдением находятся 83 ребенка с врожденным герпесвирусным гепатитом (у 57 - ЦМВ-, у 26 - ВЭБ-этиологии). У всех процесс имел первично-хроническое течение. Хронический ЦМВ-гепатит у всех 57 пациентов сочетался с поражением других органов и систем. У 7 детей отмечались органические поражения ЦНС, у 50 - поражения ЖВП (атрезия - у 45, кисты - у 5 пациентов). Среди 26 детей с врожденным ВЭБ-гепатитом у 7 были выявлены поражения ЖВП (атрезия - у 4, кисты - у 3 пациентов).
У 30 из 83 больных (36,1%) была диагностирована минимальная, у 25 (30,1%) - низкая, у 21 (25,3%) - умеренная и у 7 (8,5%) - высокая активность процесса в печени.
У 2 (2,4%) из 83 детей ФП отсутствовал, у 19 (22,9%) был выявлен слабовыраженный, у 18 (21,7%) - умеренный, у 22 (26,5%) - выраженный
Таблица 3
Клинические проявления и лабораторные показатели при хроническом герпесвирусном гепатите
у детей (п=77)
Показатели Минимальная активность (n=37) Низкая активность (n=20) Умеренная активность (n=17) Высокая активность (n=3)
Клинические симптомы
Желтуха 16 17 15 3
Внепеченочные знаки 16 7 8 -
Увеличение печени 37 20 17 3
Увеличение селезенки 30 19 16 3
Геморрагический синдром - - 5 2
Увеличение периферических лимфатических узлов нет нет нет нет
Изменения в ротоглотке нет нет нет нет
Лабораторные показатели
Атипичные мононуклеары нет нет нет нет
Общий билирубин, мкмоль/л 92,1±18,2 188,1±23,5 161,2±36,2 249,5±51,6
АЛТ, ед/л 81,9±10,1 167,1±34,1 315,5±34, 551,8±77,8
АСТ, ед/л 92,1±9,2 154,1±29,6 355,4±42,1 521,4±91,6
Общий белок, г/л 66,1±4,9 61,1±6,9 58,8±9,8 56,2±12,5
Альбумин, г/л 39,1±8,3 37,1±6,1 33,2±6,6 29,1±11,5
Протромбиновый индекс, % 96,1±5,2 92,7±9,9 84,9±12,1 68,6±29,6
ФП. ЦП был выявлен у 22 (26,5%) детей с врожденным ГГ.
Клинические проявления и лабораторные показатели у больных врожденным герпесвирус-ным гепатитом представлены в табл. 4.
В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных врожденным хроническим герпесви-русным гепатитом практически отсутствовали. У большинства детей исчезали экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращались. В сыворотке крови активность ферментов обнаруживала тенденцию к нормализации.
Виферонотерапия хронического герпесвирусного гепатита у детей
Существует опыт применения в качестве этиотропной терапии при ВЭБ-инфекции ганцик-ловира. L.A. Adams et al. [10] сообщают об успешном лечении ганцикловиром больных, перенесших трансплантацию печени, у которых развился гепатит и энцефалит ВЭБ-этиологии. L. Barkholt et al. [11] также сообщают о формировании вирусологической ремиссии при ВЭБ-гепатите на фоне лечения ганцикловиром у реципиента трансплантата печени. A.N. Langnas et al. (1994) комбинировали противовирусную терапию с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного ВЭБ-гепатита у 11 реципиентов трансплантата печени. 8 из них выжили в течение 1 года, 2 погибли от прогрессирующей ВЭБ-инфекции на фоне цитостатической терапии.
В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой анти-CD20 моноклональные антитела, при хрони-
ческом ВЭБ-гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических В-лимфоцитов и клеток, продуцирующих ВЭБ-кодируемую мРНК. На фоне лечения происходят нормализация уровня гепатоцеллю-лярных ферментов и улучшение морфологической картины в печени [7, 12].
Под нашим наблюдением находились 113 детей, получавших виферонотерапию по поводу хронического герпесвирусного гепатита. Среди них были 85 больных с ЦМВ-, 21 - с ВЭБ- и 7 - с хроническим гепатитом, вызванным ВПГЧ6.
Среди 113 больных, находившихся под наблюдением, у 63 детей процесс имел врожденный характер (в том числе у 54 с ЦМВ- и у 9 с ВЭБ-гепа-титом). У 50 пациентов был приобретенный герпесвирусный гепатит (у 31 - ЦМВ-, у 12 - ВЭБ-, у 7
- ВГЧ6-этиологии).
Для лечения хронического герпесвирус-ного гепатита 68 детей получали монотерапию Вифероном® в ректальных суппозиториях (45 - с ЦМВ-, 16 - с ВЭБ-, 7 - с ВГЧ6-гепатитом). 36 больных получали Виферон® в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами (31 - с ЦМВ-, 5 - с ВЭБ-гепатитом). 9 детей с хроническим ЦМВ-гепати-том получали комбинированную терапию, состоящую из Виферона® и ганцикловира. Длительность курса лечения составила 6 месяцев у 78, 9 месяцев
- у 22 и 12 месяцев - у 13 больных.
У всех детей доза Виферон® составила 5 млн/м2 3 раза в неделю. Критерии эффективности интер-феронотерапии определяли в соответствии с консенсусом «EUROHEP» [13].
Контрольная группа состояла из 43 детей с хро-
Таблица 4
Клинические проявления и лабораторные показатели при врожденном герпесвирусном гепатите
у детей (п=83)
Показатели Минимальная активность (n=30) Низкая активность (n=25) Умеренная активность (n=21) Высокая активность (n=7)
Клинические симптомы
Желтуха 27 25 21 7
Внепеченочные знаки 4 8 6 2
Увеличение печени 27 25 21 7
Увеличение селезенки 27 25 21 7
Геморрагический синдром - - 7 5
Увеличение периферических лимфатических узлов нет нет нет нет
Изменения в ротоглотке нет нет нет нет
Лабораторные показатели
Атипичные мононуклеары нет нет нет нет
Общий билирубин, мкмоль/л 92,5±18,1 191,2±21,1 178,3±20,3 246,1±41,2
АЛТ, ед/л 85,8±9,8 171,1±15,3 310,2±27,5 537,1±46,2
АСТ, ед/л 92,2±8,1 170,4±32,2 381,2±32,3 631,2±41,1
Общий белок, г/л 63,1±8,4 60,6±5,8 55,1±4,9 55,91±3,3
Альбумин, г/л 39,1±5,6 39,3±7,2 33,4±5,3 28,9±13
Протромбиновый индекс, % 94,1±2,8 91, 7±4,4 86,2±9,1 68,8±3,2
ническим гепатитом ЦМВ-, 23 - ВЭБ- и 5 - ВГЧ6-этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.
Помимо клинико-биохимического контроля в динамике болезни проводили верификацию реп-ликативной активности герпесвирусов.
На фоне проводимого лечения первичная биохимическая ремиссия сформировалась у 15 (13,3%), первичная вирусологическая - у 8 (7,1%), стабильная биохимическая - у 7 (6,2%), стабильная вирусологическая - у 5 (4,4%), стабильная полная - у 3 (2,6%), длительная биохимическая - у 10 (8,8%), длительная вирусологическая - у 4 (3,5%), длительная полная ремиссия - у 26 (23,1%) детей с хроническими герпесвирус-ными гепатитами. У 7 (6,2%) больных был диагностирован рецидив заболевания, у 28 (24,8%) ремиссия отсутствовала.
Достоверных различий эффективности виферонотерапии между детьми с ЦМВ-, ВЭБ-и ВГЧ6-гепатитом мы не наблюдали (от р>0,05 до р>0,2).
Таким образом, удельный вес детей с хроническими герпесвирусными гепатитами, у которых на фоне виферонотерапии развилась полная длительная ремиссия, был невысок - чуть меньше 1/4 больных. При этом ремиссия отсутствовала почти у 1/3 больных. Однако объединенная группа детей, у которых сформировалась какая-либо ремиссия, составила 69% от общего количества леченных пациентов, тогда как в аналогичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформировалась.
Сравнительный анализ эффективности вифе-ронотерапии у детей с врожденными и приобретенными герпесвирусными гепатитами не выявил достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне лечения Вифероном® (от p>0,05 до p>0,1).
В качестве примера, иллюстрирующего формирование длительной полной ремиссии хронического ВГЧ6-гепатита под влиянием вифероно-терапии у ребенка, приводим следующее наблюдение.
Семен Ж., 9 лет, от нормально протекавшей беременности, роды - самостоятельные в срок. Раннее развитие - без особенностей. Привит по возрасту. В 1,5 года перенес пневмонию, по поводу которой проводилось комплексное лечение, включавшее в себя в том числе и переливание свежезамороженной плазмы. При диспансерном обследовании в 3 года было обнаружено увеличение размеров печени, а в сыворотке крови - повышение активности АЛТ и АСТ в 3 раза выше нормы. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило небольшое увеличение размеров печени, паренхима ее была однородная, слабо уплотнена в перипортальной зоне за счет мелкоочаговых структур. При проведении эзофагогастродуоденоско-пии расширенных вен пищевода обнаружено не было. Дуплексное сканирование сосудов брюшной полости не выявило признаков портальной гипертензии. Методом ИФА в сыворотке крови были обнаружены анти ВГЧ6 IgG. Методом ПЦР в сыворотке крови, моче и слюне была обнаружена ДНК ВГЧ6. Результаты обследования ребенка и его матери на маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, TTV) и герпетических инфекций (герпес I/II типа, ЦМВ, ВЭБ), РНК энтеровирусов, ДНК токсо-
плазмы были отрицательные. Маркеры ВГЧб-инфек-ции у матери выявлены не были.
Данная симптоматика сохранялась в течение 6 месяцев. Был поставлен клинический диагноз: хронический ВГЧб-гепатит, умеренной активности, слабовыраженный фиброз печени, фаза репликации ВГЧ6.
С целью подавления репликативной и цитолити-ческой активности процесса в печени был назначен 6-месячный курс Виферона-1 из расчета 5 млн МЕ/м2 первые 10 дней ежедневно, далее - по 3 раза в неделю. К концу 4-го месяца лечения наступила нормализация активности AJIT и ACT. ДНК ВГЧ6 продолжала определяться в крови и слюне через 6 месяцев от начала виферонотерапии.
Курс лечения был продолжен до 12 месяцев. Уровень гепатоцеллюлярных ферментов оставался в дальнейшем в пределах нормы, а ДНК ВГЧ6 перестала выявляться в сыворотке крови, моче и слюне при обследовании через 9 и 12 месяцев от начала лечения.
В ходе динамического наблюдения по окончании курса лечения в течение 3 лет активность AJIT и ACT оставалась в пределах нормы, а ДНК ВГЧ6 отсутствовала в крови, моче, слюне.
Таким образом, у ребенка была диагностирована длительная полная ремиссия хронического приобретенного ВГЧб-гепатита, сформировав-
шаяся на фоне лечения Вифероном1®1 в течение 12 месяцев.
Для того чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии на фоне терапии от схемы лечения при ВЭБ- и ЦМВ-гепатите, были выделены 2 группы. В 1-ю были включены больные, получавшие монотерапию Вифероном1®1, во 2-ю - дети, получавшие Виферон® в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Среди детей с хроническим ЦМВ-гепатитом была выявлена и 3-я группа из больных, получавших комбинированное лечение Вифероном1®1 и ганцикловиром.
В ходе 3-летнего динамического наблюдения достоверных различий выраженности цитолиза у больных из разных групп выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности цитолиза у детей на фоне комбинированного лечения Вифероном1®1 и внутривенными иммуноглобулинами (от р>0,05 до р>0,1).
Подобная закономерность прослеживается и при оценке репликативной активности ЦМВ и ВЭБ при хронических герпесвирусных гепатитах у детей, получавших различные схемы лечения. Частота выявления ДНК герпесвирусов в ходе динамического наблюдения практически не различалась у детей всех групп. Лишь незначительно более низкая репликативная активность ЦМВ
и ВЭБ наблюдалась у больных на фоне лечения Вифероном® в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами (p>0,05 до p>0,2).
Заключение
Проведенные нами комплексные исследования позволяют придти к следующим предварительным выводам:
• ЦМВ, ВЭБ, ВПГЧ6 обладают гепатотропнос-тью, что подтверждается выявлением их антигенов (CMV-LA, LMP-1 EBV) и ДНК CMV, EBV, HHV6 в гепатоцитах всех обследованных больных;
• клинически герпесвирусный гепатит не отличается от других вирусных гепатитов, заболевание проявляется повышением температуры тела, симптомами интоксикации, желтухой, гепатосп-леномегалией, повышением уровня конъюгиро-ванного билирубина и активности трансаминаз;
• у 35,1% острый герпесвирусный гепатит заканчивается выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 месяцев. У 64,9% пациентов в исходе начального манифестного герпесвирусно-го гепатита заболевание принимает хроническое течение;
• хронический герпесвирусный гепатит проявляется желтухой, гепатоспленомегалией, внепече-ночными знаками, геморрагическим синдромом, повышением уровня трансаминаз и конъюгиро-ванного билирубина, снижением уровня общего белка, альбумина, протромбинового индекса, изменениями ультразвуковой картины, морфологическими изменениями;
• у всех детей с врожденным ЦМВ-гепатитом поражение печени сочетается с изменениями со стороны других органов и систем, среди которых наиболее часто встречается поражение ЖВП с формированием пороков развития (атрезии и кисты) (88%);
• на фоне виферонотерапии первичная биохи-
мическая ремиссия формируется у 13,3%, первичная вирусологическая - у 7,1%, стабильная биохимическая - у 6,2%, стабильная вирусологическая - у 4,4%, стабильная полная - у 2,6%, длительная биохимическая - у 8,8%, длительная вирусологическая - у 3,5%, длительная полная ремиссия - у 23,1% детей с хроническими герпесвирусными гепатитами. У 6,2% больных диагностируется рецидив заболевания, у 24,8% ремиссия отсутствует;
• достоверных различий эффективности вифе-ронотерапии между детьми с хроническим ЦМВ-, ВЭБ- и ВГЧ6-гепатитом не наблюдается;
• достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне виферонотерапии между детьми с врожденными и приобретенными хроническими герпесвирусными гепатитами не выявляется;
• различий биохимической и репликативной активности процесса у больных хроническими герпесвирусными гепатитами, получавших различные схемы виферонотерапии, не обнаруживается. Отмечается лишь тенденция к меньшей выраженности цитолиза и частоте обнаружения ДНК CMV и EBV у детей на фоне комбинированного лечения Вифероном® и внутривенными иммуноглобулинами;
• мы рекомендуем детям с хроническими гер-песвирусными гепатитами 6-9-месячные и более курсы Виферона® в ректальных суппозиториях в дозе 5 млн/м2 в сутки 3 раза в неделю;
• мы предлагаем герпетические гепатиты рассматривать как самостоятельную клиническую форму герпетических инфекций, которая возникает при гематогенном инфицировании с развитием синдрома цитолиза, тогда как при контактном или воздушно-капельном пути заражения герпетическими вирусами возникают мононуклеозопо-добные формы болезни с характерным лимфопро-лиферативным синдромом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chen Y, Yao Y, Tang S, et al. Effects of interferon on infant with CMV hepatitis. Hua. Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 1994; 25: 447-448.
2. Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Брюсова И.Б. и др. Клинические варианты течения цитомегаловирусного гепатита. Детские инфекции. 2008; 7 (1): 18-23.
3. Ader F, Chatellier D, Le Berre R, et al. Fulminant Epstein-Barr virus (EBV) hepatitis in a young immunocompetent subject. Med. Mal. Infect. 2006; 36: 396-398.
4. Смирнов А.В., Россина АЛ., Чередниченко Т.В. и др. Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией. Педиатрия. Спец. Вып. «Инфекционные болезни у детей». 2001: 62-67.
5. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998: 809 с.
6. Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чуелов С.Б. и др. Цитомегаловирусный гепатит у детей. Детские инфекции. 2007; 6 (4): 12-16.
7. Desmet V, GerberM, Hoofnagle JH, et al. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени
тяжести и стадии течения. Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995; 2: 38-45.
8. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Писарев А.Г. Оценка течения хронического гепатита у детей. Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000; 2: 48-53.
9. GraxiA, Bana D, Calgero C. Interferon alfa for the HBeAg-positive chronic hepatitis B. EASL international consensus on hepatitis B, 2002: 137-142.
10. Adams LA, Deboer B, Jeffrey G, et al. Ganciclovir and the treatment of Epstein-Barr virus hepatitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 21: 1158-1160.
11. Barkholt L, Linde A, Falk KI. OKT3 and ganciclovir treatments are possibly related to the presence of Epstein-Barr virus in serum after liver tramsplantation. Transpl. Int. 2005; 18 (7): 835-843.
12. Шерлок Ш, Дули Д. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999: 864 с.
13. Cisneros-Herreros JM, Herrero-Romero M. Hepatitis due to herpes group viruses. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2006; 24: 392-397.
