CC BY
105
медицинским совет 2015 | №7
М.А. ГЕВОРКЯН, д.м.н., профессор, Е.И. МАНУХИНА, д.м.н., профессор, С.О. СМИРНОВА, к.м.н.
Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета
ЛЕЧЕНИЕ ДЕРМАТОПАТИЙ У ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
(КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ)
В статье кратко изложены современные аспекты патогенеза СПКЯ, механизмы гиперандрогенизма. Обосновано лечение дерматопатий с использованием КОК и других блокаторов андрогенных рецепторов.
Ключевые слова:
СПКЯ
андрогензависимые дерматопатии гиперандрогенизм
комбинированные оральные контрацептивы
дроспиренон
хлормадинона ацетат
На протяжении многих десятилетий синдром поли-кистозных яичников (СПКЯ) привлекает исследователей, поскольку, несмотря на множество гипотез, патогенез до конца не изучен. Частота СПКЯ в популяции составляет 8%, в структуре андрогензависимых дерматопатий - до 80%.
В настоящее время в России приняты критерии диагностики, предложенные в Роттердаме в 2003 г., к которым относят хроническую ановуляцию, гиперандрогенизм, эхографические признаки поликистозных яичников. При наличии двух из трех этих признаков диагностируют СПКЯ, исключая при этом другие причины формирования ПКЯ. В 2006 г. Международной ассоциацией по гиперан-дрогенизму предложены следующие критерии СПКЯ:
1. Гиперандрогенизм (гирсутизм и/или гиперандрогене-мия).
2. Овариальная дисфункция (олиго-, ановуляция и/или поликистозные яичники).
3. Исключение родственной патологии.
Сравнение критериев Национального института здоровья (МН) США и Роттердамского консенсуса показало, что последний увеличивает частоту постановки диагноза СПКЯ женщинам, имеющим гирсутизм или олигомено-рею, на 20-60%. Это пациентки с висцеральным ожирением до формирования вторичных ПКЯ.
Кардинальным признаком СПКЯ является овариальная гиперандрогенемия, основными причинами которой могут быть нижеследующие.
1. Первичное нарушение циклической секреции ГнРГ с возраста менархе, возможно генетически обусловленное. Важная роль отводится средовым (стрессорным) факторам, нарушающим нейроэндокринный контроль в регуляции секреции ГнРГ
2. Вторичное нарушение секреции ГнРГ в ответ на гиперпродукцию андрогенов и уменьшение синтеза эстра-диола в яичниках. При этом овариальная гиперандрогенемия является результатом нарушения аутопара-кринной регуляции роста и созревания фолликулов, а также дисрегуляции цитохрома Р450с17 (генетически обусловленная).
3. Овариальная гиперандрогенемия отмечается у пациенток с нормальным уровнем гонадотропинов. При этом показано, что имеется гиперреакция тека-клеток ПКЯ на нормальные уровни ЛГ
4. Инсулинорезистентность (ИР) и, как следствие, гипер-инсулинемия способствуют усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках и строме, стимулируют избыточную секрецию ЛГ. Инсулин также повышает активность цитохрома Р450с17, повышая, таким образом, продукцию овариальных и адренальных андрогенов. Гиперинсулинемия способствует увеличению концентрации свободного биологически активного тестостерона за счет уменьшения образования глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в печени. Кроме того, инсулин подавляет продукцию белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-СП), повышая их биологическую активность, а следовательно, синтез андрогенов в яичниках. 5. Роль ожирения сводится к внеяичниковому синтезу
тестостерона и эстрона. Этот процесс носит автономный характер, не зависит от гонадотропной стимуляции. Эстрон, синтезирующийся в жировой ткани, замыкает «порочный круг» в патогенезе формирования ПКЯ, повышая чувствительность гипофиза к ГнРГ
Таким образом, нет унифицированной схемы патогенеза СПКЯ. Та или иная гипотеза объясняет формирование СПКЯ у различных групп пациенток, в частности с нормальной и избыточной массой тела.
Одним из важных клинических симптомов являются андрогензависимые дерматопатии.
Гирсутизм (избыточный рост волос в андрогензависимых областях тела) - наиболее типичное клиническое проявление гиперандрогенизма. У некоторых пациенток гирсутизм сочетается с другими проявлениями (например, с угревой сыпью, себореей и алопецией).
медицинский ^^^ совет 2015 | №7
Если пациентка не планирует беременность, она обращается с жалобами на избыточный рост волос и угревую сыпь, реже - на выпадение волос на голове.
На рост волос и состояние сальных желез влияет самый активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ), который образуется в результате метаболизма тестостерона в ДГТ под влиянием фермента 5а-редуктазы на уровне волосяных фолликулов и рецепторов сальных желез.
Прежде чем перейти к методам лечения андрогензави-симой дерматопатии, остановимся очень кратко на физиологии роста волос в андрогензависимых областях тела. Андрогены способствуют превращению тонких и светлых пушковых волос в терминальные волосы - более темные и толстые. Негормональнозависимый рост волос как у мужчин, так и у женщин отмечается на бровях, ресницах и -относительно - на голове. В различных областях поверхности тела волосы неодинаково реагируют на антиандроген-ную терапию, что обусловлено разной скоростью их роста.
Пациентки должны ясно представлять, что лечение эффективно только на фоне приема препарата, поскольку после отмены у большинства женщин возникает рецидив гирсутизма, акне и т. д. Женщины, у которых заболевание хорошо поддается лечению, уже через 3 мес. отмечают положительные результаты, а другие - только через 6 мес. Положительные результаты в редукции гирсутизма у большинства пациенток отмечаются через 9 мес., максимально - в течение года. Кроме того, при удовлетворительных результатах дальнейшее лечение можно продолжать препаратом в меньшей дозе.
Себорея характеризуется нарушением функции сальных желез, количественными и качественными изменениями кожного сала. Повышение салоотделения и фолликулярный гиперкератоз приводят к закупорке протоков сальных желез роговыми пробками - комедонами. В результате наличия застойного сального секрета и внедрения пиококковой инфекции возникают папулезные и пустулезные угри.
В развитии акне (acne vulgaris, угревая болезнь) основными ключевыми факторами являются нарушение продукции и состава кожного сала, возрастание патогенности кожной микрофлоры, фолликулярный гиперкератоз и нарушение процессов кератинизации, обусловленные чрезмерным выделением андрогенов. Андрогены, взаимодействуя с сальными железами, стимулируют выделение кожного сала. Стафилококки, коринебактерии, пропиони-бактерии вызывают воспаление протока сальной железы.
Если устье фолликула закрыто или сужено, образуется закрытый комедон (белый); если открыто - роговые массы продвигаются в устье фолликула подобно пробке и образуется открытый комедон (черный).
Алопеция - это прогрессирующее облысение, вызванное действием андрогенов на волосяные фолликулы. У женщин облысение идет медленнее, фронтальная линия роста волос обычно не меняется, происходит диффузное поредение волос в лобно-теменной области, характерно расширение центрального пробора.
В условиях повышения продукции андрогенов или изменения их метаболизма фолликулы терминальных
волос на голове перерождаются и начинают продуцировать более короткие и тонкие волосы, похожие на пушковые. В определенных обстоятельствах волосяные фолликулы кожи головы регрессируют под действием андрогенов, в то время как на других участках тела они интенсивно растут в условиях того же воздействия. Это явление обусловлено тем, что сосуды капиллярного русла волос кожи головы у предрасположенных лиц проявляют повышенную чувствительность к андрогенам, в частности к дигидроте-стостерону, а также к ферменту 5а-редуктазе. В результате возникает спазм сосудов, питание волосяного фолликула нарушается, и, как результат, возникает облысение.
Медикаментозное лечение андрогензависимых дер-матопатий направлено на блокаду роста новых волос, но не стабилизирует их рост, поэтому такая терапия будет наиболее эффективна при старте в молодом возрасте.
Препараты, применяемые для лечения, действуют на биосинтез, метаболизм и периферическую конверсию андрогенов на уровне рецепторов.
Механизм действия препаратов:
■ уменьшение продукции андрогенов;
■ увеличение скорости метаболического клиренса тестостерона;
■ блокада андрогеновых рецепторов;
■ подавление активности или блокада ферментов, вовлеченных в периферический метаболизм тестостерона в ДГТ.
Важная роль в гиперпродукции андрогенов у инсули-норезистентных пациенток с СПКЯ отводится гиперинсу-линемии, что необходимо учитывать при проведении антиандрогенной терапии.
Цикл роста волоса достаточно длительный и составляет от 6 до 24 мес. (в среднем 6-7 мес.), а переход пушковых волос в терминальные - необратимый. Рост одних волос стимулируется большим количеством андрогенов, для жизнедеятельности других требуются меньшие количества гормона. Антиандрогены блокируют рост новых волос до вступления их в терминальную андрогензависи-мую стадию роста. Поэтому пациентка должна быть информирована, что раньше чем через 6 мес. от начала лечения эффект незначительный и характеризуется осветлением и истончением волоса. Волосы различных областей тела неодинаково реагируют на антиандрогенную терапию, что обусловлено разной скоростью их роста.
Пациентки должны ясно представлять, что лечение эффективно только на фоне приема препарата, поскольку после отмены у большинства женщин возникает рецидив гирсутизма, акне и т. д. На первом этапе лечения пациенток с выраженным проявлением дерматопатий рекомендуется сочетанное применением КОК с блокаторами периферических рецепторов; через 6-12 мес. в зависимости от степени тяжести дерматопатий. При получении удовлетворительных результатов рекомендуется применение монотерапии КОК или снижение дозы антиандрогенных препаратов.
ПОДАВЛЕНИЕ СИНТЕЗА АНДРОГЕНОВ В ЯИЧНИКАХ
Прием комбинированных оральных контрацептивов
(КОК) - наиболее распространенный способ терапии дер-
медицинский ^^^ совет 2015 | №7
матопатий. Механизм действия основан на антигонадо-тропном эффекте, в результате которого снижается ЛГ-зависимый синтез андрогенов в яичниках. Эстрогенный компонент КОК способствует повышению концентрации ГСПС за счет уменьшения их клиренса; таким образом, в крови снижается содержание свободного биологически активного тестостерона. Прогестагенный компонент оказывает благоприятное действие на эндометрий, предотвращая развитие гиперпластических процессов. КОК можно сочетать с антиандрогенами, которые не обладают контрацептивным эффектом. Важно, какой прогестаген входит в состав КОК. Представители нового поколения прогестагенов - дроспиренон, хлормадинона ацетат - не блокируют эстрогенстимулированное повышение концентрации ПССГ. Кроме того, дроспиренон (производное спиронолактона) и хлормадинона ацетат (производное натурального прогестерона) блокируют андрогеновые рецепторы (АР) и не обладают метаболическими эффектами в отличие от представителей предыдущего поколения (например, ципротерона ацетата). Дроспиренон является аналогом спиронолактона и обладает антиминералокор-тикоидным эффектом. Благодаря этому он предотвращает влияние эстрогенов, связанное с задержкой натрия, что клинически проявляется прибавкой массы тела, отеками и масталгией. Кроме того, являясь производным спиронолактона (который давно известен как блокатор периферических рецепторов к андрогенам), дроспиренон эффективен в лечении дерматологических проявлений гиперан-дрогенизма, особенно угревой сыпи. Хлормадинона ацетат оказывает антиандрогенное действие преимущественно в коже, нивелируя проявления акне, себореи, алопеции. Известно, что все эстроген-содержащие КОК обладают антиандрогенным действием, которое основано на увеличении концентрации в крови ГСПС, в результате чего снижается свободная (биологически активная) фракция андрогенов. Однако большинство прогестагенов предыдущего поколения нивелировали эти эффекты.
Блокада периферического действия андрогенов в тканях-мишенях на уровне волосяного фолликула - один из наиболее эффективных методов лечения андрогенза-висимых дерматопатий. Используется две группы препаратов: блокаторы рецепторов тестостерона и ДГТ, а также ингибиторы фермента 5а-редуктазы, метаболизирующе-го тестостерон в его активную форму ДГТ. На фоне лечения необходима надежная контрацепция, поскольку эти препараты проникают трансплацентарно и могут вызвать феминизацию плодов мужского пола.
Спиронолактон (Верошпирон) - антагонист альдосте-рона - обладает антиандрогенным действием, блокируя периферические рецепторы к ДГТ, повышает клиренс тестостерона в печени, а также снижает активность цитох-рома Р45017с, уменьшая продукцию андрогенов в яичниках и надпочечниках. Препарат давно используется в лечении андрогензависимых дерматопатий.
Клинический эффект спиронолактона дозозависим. Начинают лечение в дозе 200 мг/сут, по достижении клинического эффекта рекомендуется поддерживающая доза 50 мг/сут. Большинство пациенток отмечают положи-
тельные результаты при применении 100 мг спиронолактона в день. К основным побочным эффектам относятся менометроррагии, обусловленные отсутствием прогеста-генной активности препарата и выраженным эстрогено-подобным действием. В связи с этим данный препарат в качестве антиандрогенной терапии используют редко.
На фоне терапии рекомендуется контрацепция, поскольку тератогенные эффекты не изучены.
Нет унифицированной схемы патогенеза СПКЯ. Та или иная гипотеза объясняет формирование СПКЯ у различных групп пациенток, в частности с нормальной и избыточной массой тела
Флутамид - нестероидный блокатор рецепторов андрогенов, метаболизируется в активный гидроксифлутамид, который связывает цитозольные и ядерные рецепторы андрогенов. Кроме того, флутамид подавляет синтез андрогенов за счет снижения активности цитохрома Р450с17, участвующего в синтезе половых стероидов в яичниках и надпочечниках. На фоне лечения снижаются концентрации общего и свободного тестостерона, ДГТ, андростендиона, дигидроэпиандростендиона (ДГЭА), ДГЭА-С. В наших исследованиях на фоне приема флутамида в дозе 250 мг/сут отмечены положительные результаты в регрессе акне, гир-сутизма уже через 3-6 мес. Очень важно, что флутамид не оказывает отрицательного влияния на липидный спектр крови и может успешно применяться у пациенток с ИР. Флутамид не влияет на гонадотропную функцию гипофиза. Комбинированная терапия с КОК с антиандрогенным действием дает наилучшие результаты. У пациенток с умеренно выраженными и тяжелыми формами андрогензависи-мых дерматопатий на первом этапе лечения (6-12 мес.) рекомендован флутамид 250 мг/сут в сочетании с КОК до получения удовлетворительных результатов; далее следует предпочесть монотерапию КОК.
В клинической практике флутамид применяют у мужчин для лечения аденомы и рака простаты в дозе 1 000 мг/сут длительное время. При таком лечении возможно развитие гепатотоксических эффектов. У женщин при лечении дерматопатий доза препарата составляет 250-125 мг/сут, длительность терапии значительно меньше, при этом гепато-токсические эффекты не наблюдали за более чем 15-летний опыт работы с данным препаратом. И все же рекомендуется обследование функции печени до начала лечения и через 6-12 мес. К противопоказаниям можно отнести перенесенные гепатиты и другие заболевания печени.
Ингибиторы фермента 5а-редуктазы подавляют периферическое действие андрогенов путем блокады превращения тестостерона в ДГТ. Финастерид - ингибитор фермента 5а-редуктазы - широко используется для лечения аденомы простаты. Представлены положительные результаты терапии андрогензависимых дерматопатий. Финастерид не оказывает эстрогенных и прогестагенных эффектов, поэтому его можно назначать пациенткам, которым противопоказаны эстроген-гестагены, или они их
медицинский ^^^ совет 2015 | №7
плохо переносят. У пациенток репродуктивного возраста на фоне лечения финастеридом обязательна контрацепция, а планировать беременность желательно не ранее чем через 3 мес. после прекращения приема препарата. Используемая доза финастерида до 400 мг/сут в лечении аденомы простаты у мужчин не вызывает побочных эффектов. Используемая в терапии дерматопатий у женщин эффективная доза препарата составляет всего 5 мг/сут - гепато-токсического действия не вызывает. При этом отмечается снижение концентраций ДГТ и увеличение содержания тестостерона. Финастерид не влияет на продукцию андро-генов в яичниках и надпочечниках и проявляет действие только на периферическом уровне, поэтому у пациенток с СПКЯ использование его не нашло широкого применения.
Кетоконазол - производное имидазола. В больших дозах влияет на активность цитохрома Р450с17, инактиви-руя ферменты (17, 20-лиазы и 11-В-гидроксилазы), участвующие в синтезе андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках. Показана его эффективность в терапии гирсу-тизма, основанная на подавлении синтеза андрогенов в яичниках. Поскольку одним из патогенетических механизмов развития СПКЯ считается дисрегуляция цитохрома Р450с17 - ключевого фермента в биосинтезе андрогенов, то лечение андрогензависимых дерматопатий у больных с надпочечниковой и/или яичниковой гиперандрогенемией кетоконазолом патогенетически обосновано.
Для терапии гирсутизма рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг/сут. Однако, несмотря на высокую эффективность, было отмечено гепатотоксическое его действие, в связи с чем кетоконазол в лечении дерматопатий широкого применения не нашел.
Немедикаментозная терапия гирсутизма. У женщин с избыточным оволосением часто отмечаются различные эмоционально психические реакции. Многие пациентки с андрогензависимыми дерматопатиями считают себя неполноценными, дефеминизированными, что проявляется гаммой психосексуальных нарушений. Все это диктует необходимость проведения психотерапевтических мероприятий в комплексном лечении.
Метаболическая терапия, включающая редукцию массы тела, снижение гиперинсулинемии препаратами, повышающими чувствительность периферических тканей к инсулину (метформин), в комплексной терапии андрогензависимых дерматопатий является обязательной у пациенток с СПКЯ и ожирением. Поэтому терапия анти-андрогенами менее эффективна при ожирении, чем у пациенток с нормальной массой тела.
Редукция массы тела способствует уменьшению гиперинсулинемии, повышению концентраций ПССГ, что приводит к снижению уровня андрогенов. Поэтому на фоне первого этапа в лечении андрогензависимых дерматопатий при ожирении у инсулинорезистентных пациенток рекомендована комплексная метаболическая терапия, направленная на нормализацию массы тела.
Хирургическое вмешательство в объеме клиновидной резекции яичников проводится у пациенток с СПКЯ при неэффективности консервативной терапии. Эффектом лечения служит уменьшение андрогенсекретирующей
стромы, нормализация гонадотропной функции. В послеоперационном периоде мы отметили снижение концентраций андростендиона, тестостерона и ЛГ. Более того, в отдаленные сроки после хирургического лечения также не выявлено высоких концентраций андрогенов. После операции назначали КОК с антиандрогенным эффектом, что улучшало полученные нами результаты.
Косметические процедуры включают использование различных методов эпиляции и часто являются главной составной частью лечения гирсутизма. Однако большая частота рецидивов роста волос ассоциируется с негативным отношением пациентки к различным методам лечения. Так, осветление волос не уменьшает ни их количество, ни их рост, поэтому широко не применяется. Многие женщины пользуются механической эпиляцией, которая косметически эффективна, но не влияет на скорость роста волос. Быстрое удаление волос при помощи выщипывания, бритья, использования воска и эпилирующих кремов часто сопровождается воспалительной реакцией со стороны кожи. Выдергивание волос может осложниться фолликулитом. После бритья, которое не влияет на скорость роста волос, изменяется их структура: волосы становятся грубыми, увеличивается их диаметр. Более того, это нефизиологично и неприемлемо для большинства женщин, поскольку заставляет их чувствовать себя «мужеподобными». Восковая эпиляция вызывает меньше ожогов кожи и дает более длительный эффект. Электроэпиляция дает наиболее стабильный косметический эффект, но проводится длительное время, процедура болезненная и дорогостоящая. Однако может быть рецидив роста волос, особенно у инсулинорезистентных пациенток. Лазерная эпиляция на сегодня относится к наиболее эффективным методам лечения гирсутизма. Проведение различных методов эпиляции на фоне медикаментозной терапии дает прекрасный эффект, препятствуя росту новых волос.
Таким образом, лечение андрогензависимых дермато-патий гирсутизма у больных с СПКЯ представляет определенные трудности. При выборе методов лечения андрогензависимых дерматопатий необходимо воздействовать на все источники гиперпродукции андрогенов. При выборе лекарств необходимо учитывать их побочное действие и переносимость, поскольку эффективность лечения андрогензависимых дерматопатий повышается соответственно длительности приема тех или иных средств.
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Ноздрин В.И., Барашкова С.А. Гистофизиология кожи: Учеб. пособие. Омск: Омская областная типография, 2008. 280 с.
2. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до менопаузы. 3-е издание, дополненное. М.: «МЕДпресс-информ», 2007.
3. Соколовский Е.В. Дерматовенерология. М.: Издательский центр «Академия», 2007, 14: 314-315.
4. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: Издательство «Триада-фарм», 2005.
5. Прилепская В.Н. Гинекология. М., 2005. 7, 4. 2-3.
6. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И. Пробл. репродукции. 2002. 5. 44-47.
7. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г, Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Гэотармедиа, 2013.
