CC BY
197
Гормональная терапия
женщин
с андрогенозависимыми дерматопатиями
А.Л.Тихомиров, М.А.Геворкян, Е.И.Манухина,
М.В.Прохорова Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова, Москва
В обзорной статье представлены патогенетическое обоснование и высокая эффективность дроспире-нон-содержащей оральной контрацепции в терапии андрогензависимых дерматопатий. Отмечена хорошая переносимость препаратов.
Ключевые слова: андрогензависимые дерматопа-тии, гирсутизм, акне, алопеция, СПКЯ, комбинированные оральные контрацептивы, дроспиренон, пролонгированный режим, эффективность, безопасность.
Hormonal Therapy in Women with Androgen-Dependent Dermatopathy
A.L.Tikhomirov, M.A.Gevorkyan, E.I.Manukhina,
M.V.Prokhorova A.I.Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow
The review article presents the pathogenetic justification and high efficacy of drospirenone-containing oral contraception in the therapy of androgen-dependent dermatopathies. Good tolerability of the drugs is noted.
Keywords: androgen-dependent dermatopathies, hirsutism, acne, alopecia, PCOS, combined oral contraceptives, drosperinone, extended cycle, efficacy, safety.
В последние годы увеличилась частота гипер-андрогенных синдромов [1], в частности синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Клиническими проявлениями гиперандрогении являются угревая сыпь и/или гирсутизм. У некоторых пациенток гирсутизм или избыточный рост волос на андрогензави-симых областях тела сочетается с другими проявлениями - угревой сыпью, себореей и алопецией [2].
У пациенток с СПКЯ источниками повышенной продукции андрогенов являются яичники и/или надпочечники и другие экстраовариальные факторы (жировая ткань, гиперинсулинемия) [3]. Важная роль в гиперпродукции андрогенов у инсулиноре-зистентных пациенток с СПКЯ отводится гипер-инсулинемии, что необходимо учитывать при проведении антиандрогенной терапии [4]. Инсулин усиливает ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека клетках фолликулов. Кроме этого, инсулин подавляет продукцию ГСПС в печени, что приводит к повышению в крови свободных фракций тестостерона (Т).
Как правило, если пациентка не планирует беременность, она обращается с жалобами на избыточный рост волос и угревую сыпь, реже - на выпадение волос на голове. Степень выраженности этих проявлений обусловлена не только абсолютным содержанием в крови андрогенов, но и их периферическим метаболизмом на уровне рецепторов волосяных фолликулов и сальных желез [5]. На рост волос и состояние сальных желез влияет самый активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ), который образуется в результате метаболизма Т в ДГТ под влиянием фермента 5а-редуктазы на уровне волосяных фолликулов и рецепторов сальных желез (рисунок) [6].
Клинически, гиперандрогения любого генеза проявляется не только гирсутизмом, но и себореей, угревой сыпью, реже - алопецией. Себорея характеризуется нарушением функции сальных желез, количественными и качественными изменениями кожного сала. Так как половые стероидные гормоны через специфические андрогенные рецепторы влияют на митотическую активность клеток эпидермиса, рост волос и секрецию кожного сала, то основное патогенетическое значение в формировании себореи имеет нарушение физиологического равновесия между андрогенами и эстрогенами в сторону увеличения содержания андрогенов. Иногда и при нормальном содержании андрогенов отмечается гиперсекреция сальных желез, вызванная повышенной восприимчивостью тканей-мишеней, т.е. сальных желез, к нормальному количеству андрогенов [7].
Основные патогенетические механизмы формирования акне:
• нарушение процессов кератинизации;
• дисбаланс липидов;
• восстановление патогенности Propionibacterum acnes;
• активация сальных желез на фоне наследственной предрасположенности;
• андрогенная стимуляция рецепторов сальных желез.
Выделяют три степени акне:
1. Легкая - наличие закрытых и открытых комедо-нов практически без признаков воспаления. При легкой степени возможно наличие менее 10 папу-ло-пустулезных элементов на коже лица.
2. Средняя - от 10 до 40 папуло-пустулезных элементов на коже лица.
3. Тяжелая - более 40 папуло-пустулезных элементов на коже лица, а также абсцедирующие, флег-монозные (узловато-кистозные) конглобатные угри.
Повышение салоотделения и фолликулярный гиперкератоз приводят к закупорке протоков сальных желез роговыми пробками - комедонами. В результате наличия застойного сального секрета и внедрения инфекции возникают папулезные и пустулезные угри. В развитии акне (acne vulgaris, угревая болезнь) основными ключевыми факторами являются нарушение продукции и состава кожного сала, возрастание патогенности кожной микрофлоры, фолликулярный гиперкератоз и нарушение процессов кератинизации, обусловленные чрезмерным выделением андрогенов. Андрогены, взаимодействуя с сальными железами, стимулируют выделение кожного сала. Стафилококки, коринебактерии и другие вызывают воспаление протока сальной железы. В результате происходит ороговение стенок фолликула и его закупорка роговыми массами (слущенный эпителий в смеси с густым салом). Если устье фолликула закрыто или сужено, образуется закрытый
о
сл
I
00
го
-О
о
00
J
го
-О
Патогенетические механизмы развития синдромов андрогенизации
Уровень транспортного белка в крови (ГС ПС) в норме, нормальная свободная фракция андрогенов
Усиление периферических эффектов андрогенов в органах-мишенях
Яичник
Печень
т-гспс
Надпочечник
(Р
Андрогены свободный < тестостерон
Ёа-редуктаза ДГГ
Рецептор
Сал ьно-волосн ной фолликул
комедон (белый); если открыто - роговые массы продвигаются в устье фолликула подобно пробке, и образуется открытый комедон (черный). Комедоны (лат. comedo - угорь, сальная пробка) представляют собой невоспалительные элементы, возникшие в результате закупорки устьев волосяных фолликулов. Черную окраску пробке придает меланин - продукт окисления тирозина. Растянутые стенки фолликула могут прорваться — тогда его содержимое (кожное сало, жиры, свободные жирные кислоты, кератин) проникает в дерму, где начинается воспалительный процесс. Образуются папулы, пустулы, узлы; при их заживлении могут формироваться рубцы [8, 9].
Андрогензависимая алопеция - это прогрессирующее облысение, вызванное действием андрогенов на волосяные фолликулы. У женщин облысение идет медленнее, фронтальная линия роста волос обычно не меняется, происходит диффузное поре-дение волос в лобнотеменной области, характерно расширение центрального пробора. Роль андроге-нов в развитии обычного облысения общепризнана (это первый фактор), второй фактор - генетическая предрасположенность (андрогеночувствительные фолликулы), третий - изменение баланса энзимов, участвующих в метаболизме андрогенов. В условиях повышения продукции андрогенов или изменении их метаболизма фолликулы терминальных волос на голове перерождаются и начинают продуцировать более короткие и тонкие волосы, похожие на пушковые. Процесс сопровождается укорочением фазы анагена и, соответственно, увеличением волос в фазе телогена. Некоторые фолликулы запаздывают со вступлением в новую фазу анагена, их устья выглядят пустыми, часть фолликулов вообще атрофируется. В определенных обстоятельствах волосяные фолликулы кожи головы регрессируют под действием андрогенов, в то время как на других участках тела они интенсивно растут в условиях того же воздействия. Это явление обусловлено тем, что сосуды капиллярного русла волос кожи головы у предрасположенных лиц проявляют повышенную чувствительность к андрогенам, в частности к дигидро-тестостерону, а также к ферменту 5а-редуктазе. В результате возникает спазм сосудов, питание волосяного фолликула нарушается, и, как результат, возникает облысение.
Прежде чем перейти к методам лечения андроген-зависимых дерматопатий, остановимся очень кратко на физиологии роста волос в андрогензависимых областях тела. Андрогены удлиняют фазу роста волос, а эстрогены обеспечивают жизнедеятельность волосяного фолликула в фазе роста. Андрогены способствуют превращению тонких и светлых пушковых волос в терминальные волосы - более темные и толстые. Негормонально-зависимый рост волос отмечается на бровях, ресницах и на голове. В период пубер-
тата независимо от пола пушковые волосы переходят в терминальные в подмышечной области, на голенях, предплечьях и лобке. Цикл роста волос достаточно длительный и составляет от 6 до 24 мес, в среднем - 67 мес. Переход пушковых волос в терминальные - необратимый. Рост одних волос стимулируется большим количеством андрогенов, для жизнедеятельности других требуются меньшие количества гормона. Антиандрогены блокируют рост новых волос до вступления их в терминальную андрогензависимую стадию роста. Поэтому пациентка должна быть информирована, что раньше чем через 3-6 мес от начала лечения эффект незначительный и характеризуется уменьшением количества терминальных волос. В начале лечения возможно только предотвратить дальнейший рост волос, т.е. их переход из первородных (пушковых) в терминальные. Кроме этого, в зависимости от структуры и цвета волос некоторые женщины отмечают уменьшение скорости роста волос, их диаметра, т.е. истончение и осветление. Волосы различных областей тела неодинаково реагируют на антиандрогенную терапию, что обусловлено разной скоростью их роста. Таким образом лечение гир-сутизма является сложной задачей, что обусловлено не только особенностями роста волос на андрогено-зависимых областях тела, но и многофакторным ге-незом гиперандрогении. Женщины с наследственно обусловленным, т.е. идиопатическим, гирсутизмом лучше реагируют на лечение, чем пациентки с гиперпродукцией андрогенов в яичниках и/или надпочечниках, жировой ткани и при инсулинорезистентных состояниях. Легче предотвратить, чем лечить уже длительно существующий гирсутизм. Например, у девочек-подростков терапия гирсутизма более эффективна. Женщины, которые хорошо поддаются лечению, уже через 3 мес отмечают положительные результаты, а другие - только через 6 мес. Положительные результаты в редукции гирсутизма у большинства пациенток отмечаются через 9 мес, максимально - в течение года. Пациентки должны ясно представлять, что эффективная результативность отмечается только на фоне проводимого лечения, поскольку после отмены у большинства женщин возникает рецидив гирсутизма, акне и т.д. При удовлетворительных результатах дальнейшее лечение можно продолжать на меньшей дозе препарата.
Основные задачи лечения андрогензависимых
дерматопатий
Акне:
• Клиническое излечение - полный регресс воспалительных элементов, и отсутствие свежих высыпаний.
• Значительное улучшение - регресс более 75% высыпаний в сочетании с улучшением текстуры кожи.
• Улучшение - регресс более 50% высыпаний. Гирсутизм:
• Клиническое излечение - полный регресс гирсутизма (уменьшение гирсутного числа до 10-12, и отсутствие роста волос.
• Значительное улучшение - уменьшение гирсутно-го числа более 75%.
• Улучшение - уменьшение гирсутного числа на 50%.
Алопеция:
• Клиническое излечение - полный восстановление роста и объема волос и отсутствие выпадения волос.
• Значительное улучшение - восстановление более 50% объема волос и отсутствие выпадения волос.
• Улучшение - отсутствие выпадения волос.
• надежная контрацепция*
• регулярный цикл
• устранение проявлений гиперандрогении* восполнение дефицита фолатов
ч
Яри и а
ж
ПС
■ллирил,, гига^^щ
» Контрацепция для женщин с симптомами гормонозависимой задержки жидкости в организме
- Контрацепция и лечение умеренной формы угрей (acne vulgaris)
- Контрацепция у женщин с дефицитом фолатов
luar «sum, ""^ОЧИКтш
ЙООЛОМВДи Ллиприви,^
ЯрмРПлюс
Лехарствааая форюх таблетки покрытые пленочной оболочкой. Каедэя активная ::зибш1ир..: шная таблетка содержит ■ каасле действуйте го вещества; дроотиренон (микронизированный) 3,000 ыг; зтишлэстрадиола бетедекс штрат (икронизированный) ■ пересчете на зтинилэстрадиол 0,630 мг, кальция левомефолаг |Метафолик®1 (мвфонизироваиный) 0,451 иг; каждая вспомогательная витамвшая таблетка содержит кальция левомефолат [МетафолинвЦ (микрдночювашьй) 0,451 мг. Показан* ■ прманмю
Контрацепция, предназначенная, в первую очередь, для женирп с симптомами горионозависииой задержки жидкости в организма; контрацепция и лечение умеренной фор:., i угрей (acne vulgaris); контр :зпц: .: у женщин с дефицитам фолатов.
ЦК1ЧИЮТ1ИЩ
Тромбоз (венозный и артериальный) и тромбоэмболия в настояцее время иш в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарде, инсульт), цереброваскулярные нерушения; состоя::, н, предшествуюире тромбозу (в таи число, транзнторные ишемичеяме атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе; выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, вклочая резистентность к актированному протеину G, дефицит аилпронбина II, дефицит протеина G, дефицит протеина S, пшерпмоцисгеинетя, антитала к фосфолипидаи (антитела к кардшшпину, волчаночный аншяитупяит); катание высокого рисп венозного иш артарютного тромбоза; мигрень с очаговыми невролопнесянми омпгомами в настоящее время или в анамнезе; пажрватмтс выраженной ппертриптицеридеитей в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистым* осложнениям; печеночная недостаточность, острые или тяжелые хронические заболевания печвни (по нормализации лачёкуяажлроб}; тяжвлая и/или острая почечная недостаточность; надпочечтаищвая недостаточность; опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;::.:.:: лечнью гормоюзсзисимыв злокачественные новообразования (и таи шсле половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалвщ неясного генеза; беременность или подозрение на неб; период трудного вснрмлвання; повышенная чувствительность или непереносимость дромвтренона им зтинилестрадиола, или любого из вятоиогагелыв,« веществ препарата. Препарат содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентгаи с редкой наследственной непереносимостью лактазы, дефицитом лактазы или тпюино-гапжпиной мальабсорбцией. Свсторомостыо
| . I. J Ft РЬ г Яцгов м» Can 1011; S7/2): 11В
g "г: эдцрм дрн : «м щ ttpm Ярки* юс
¡й **:;. ■. я»Яр :в*вкс м :Ш :еучип i>, ОООi омп лиц ОК спмл22.Поазгаа
8 stpt crjmf. wi н ед яш vert ар .: г trt 8} яя*гЯркя Пя: ;
s "Дрося*ржшЫЬяя*атмт9шндрогянШнтяяосп№ я еявевбетшувтршывенж (чя»),жжрностж g 1й»*млм (: :)-кз: ¡струщня к в Ш71 Щ яя* Л»
АО «БАЙЕР», 107113, Москва 3-я Рыбинская ул., д, 18, стр. 2. Тел.: 8 (495) 231 -12-00, факс 8 (495) 231 -12-02 www.bayer.ru
Факторы риска развития тромбоза и тромбозиболий: курвнив, ожирвнив, диитипотротаинемия, нжтротфувиая артариал.ная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики неосяожнеиные пороки клапанов пящщя, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда шм нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у копнибо из блиюзйших родег :иикое); другие заболевания, при которых иогут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без сосудистых осложк ::ий. систанная красная валчаш, гемолитисо-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидао-клегочная анемия, флебит поверхностных вен; наследственный аиионеврвтический отек; гипертритицаридвмия; заболевания печени, не отосяциеся к проти:: :ток; тнияц заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время береиешостн или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, жшттуга иАми зуд связанные с яшесгазом, холвлипвз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время береиешостн, хорея Сидашша); послередовьЯ период; не ранее 21-28 дня после радов, при отсутствии трудного вскармливания. Способ прянвнвая к дозы
Таблетки следует принимал» внутрь по порядку, указанному на упаковку каждый дань в одно и то ж время, не разжевывая, заливая небольшим количеством воды. Прием.: т по 1 таблетке вдень непрерывно в течете 28 дней, Привм таблеток из следующей упаковки начинается сразу после завершен« греэю таблеток из предыдущей упаковм. Подробная № формация о способе применения, вклочая шфоржцю о действиях в случае пропуска дозы, содержим в полной версии икпрухции по медицинскому применению. Побит двйспаа
Часто встречающиеся побочные раакции при фменении препарата: подавленное настроение; головная боль, мигрень;
тошжпа; бол> в молочных жал мах; болезненность молочных желез; бели, кавдидиный вульвокгииг, отсутствие
менструальнопцдобшх кроеотвчемй, болезненное менструальноподобнов кровотечение, обильное
менструалыилодобнов кровотечение, скудные кровянистые менетруаньноподобные выделения отсутствие
менструалыюподобного кровотечения, ациклические кровотвчемп.
Ретилрациок:: « номер; ЛП-0011В9, актуарная вера« Шрутщк ОтОШ.2017
Юрндмесвепвд на шн второго выдано репарации«» доегмереше: Байер АГ, Германия
Отпускается по рецепту врача.
Подобная етфорИфя содеркнтся в инструкции
по применетаво препарата.
JlpMHa Длюс
Ярина® Плюс-
о
00
J
го
-О
s
Механизм действия препаратов:
• уменьшение продукции андрогенов;
• увеличение скорости метаболического клиренса тестостерона;
• блокада андрогенных рецепторов;
• подавление активности или блокада ферментов, вовлеченных в периферический метаболизм тестостерона в дигидротестостерон.
Выбор терапии зависит от причины дерматопа-тий, приверженности пациентки к тому или иному препарату, его переносимости, а также необходимости лечения сопутствующих симптомов - нарушений менструального цикла, метаболических нарушений. Доза препарата должна быть в начале лечения максимальной, что достигается сочетанным применением КОК с блокаторами периферических рецепторов андрогенов; через 6-12 мес, в зависимости от степени тяжести заболевания, при получении удовлетворительных результатов рекомендуется применение монотерапии ДРСП-КОК (Ярина® Плюс, Джес® Плюс). Комбинированные оральные контрацептивы - наиболее распространенная терапия гиперандрогенных состояний (включая такие симптомы, как акне, гирсутизм), у женщин, которым необходима контрацепция. Механизм действия основан на антигонадотропном эффекте, в результате которого снижается ЛГ-зависимый синтез андрогенов в яичниках. Эстрогенный компонент КОК способствует повышению концентрации ГСПС за счет уменьшения их клиренса; таким образом, в крови снижается содержание свободного биологически активного Т. Важно, какой прогестаген входит в состав КОК; к четвертому поколению прогестаге-нов относится дроспиренон (Ярина® Плюс, Джес® Плюс) - не блокирует эстрогенстимулированное повышение концентрации ГСПС. Кроме этого, дрос-пиренон, являющийся производным спиронолакто-на, является блокатором андрогенных рецепторов (АР) и не обладает метаболической активностью в отличие от прогестагена с антиандрогенным эффектом предыдущего поколения - ципротерона ацетата. Более этого предпочтительнее назначать препарат Ярина® Плюс или Джес® Плюс, в состав которых входят фолаты, необходимые для профилактики пороков развития нервной трубки плода и других пороков развития. Это особенно актуально для пациенток, планирующих беременность в будущем, так как большинство из них не обращаются к гинекологу после отмены КОК, а достижение адекватного фолатного статуса происходит в течение 3-4 мес.
В последние годы большинство исследователей пришли к заключению о целесообразности пролонгированного (ежедневного) приема КОК у пациенток с СПКЯ, поскольку в 7-дневный перерыв усиливается секреция ЛГ и, соответственно, овариальных андрогенов, что снижает эффективность анти-андрогенного действия при лечении гирсутизма. Режим 24/4 в ОК Джес® Плюс приближен к пролонгированному режиму. При этом отмечено, что пролонгированный режим приема препарата Джес® с использованием инновационного цифрового дозатора таблеток Клик (С1ук) в режиме (минимальная продолжительность приема активных таблеток в обязательной фазе 24 дня, максимальная - 120 дней) не влияет на фармакокинетические и фармакодина-мические свойства ЭЭ и дроспиренона. Значения равновесных концентраций препарата при традиционном и пролонгированном режимах сопоставимы [10]. Если оскуднение менструаций на фоне Джес® не всегда устраивает пациенток, тогда им возможно назначать препарат Ярина® Плюс.
У пациенток с СПКЯ уровень гомоцистеина выше, чем у пациенток без этого заболевания, особенно у женщин с избыточной массой тела. Гипергомоци-стеинемия ассоциирована с гиперинсулинемией, а также является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, частота которых значительно выше у пациенток с СПКЯ и ожирением. Наиболее тяжелые случаи обусловлены гомозиготными дефектами в генах, отвечающих за метаболизм гомоцистеина. Фолаты играют ключевую роль в обмене гомоцистеина. Действие фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина имеет прямой дозоза-висимый эффект. Снижение уровня гомоцистеине-мии на 25% на фоне фолатов приводит к снижению риска ИБС на 11%, инсульта - на 19%.
Метаболическая терапия, включающая редукцию массы тела, снижение гиперинсулинемии препаратами, повышающими чувствительность периферических тканей к инсулину (Метформин), в комплексной терапии андрогензависимых дерматопа-тий является обязательной у инсулинорезистентных пациенток с СПКЯ и ожирением.
Таким образом, наиболее обоснованным и эффективным методом лечения андрогензависимых дерматопатий пациенток с СПКЯ, которым необходима контрацепция является длительное применение ДРСП-КОК, в частности Ярина® Плюс, Джес® Плюс до планирования беременности. При выборе методов лечения следует воздействовать на все источники продукции андрогенов. Оптимальное сочетание фармакотерапии и косметических процедур является непременным условием комплексной терапии.
Литература
1. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до менопаузы. 3-е изд., доп. М.: МЕД пресс-информ, 2007. / Ajlamazjan Je.K. Gi-nekologija ot pubertata do menopauzy. 3-e izd., dop. M.: MED press-inform, 2007. [in Russian]
2. Гунина Н.В., Масюкова С.А., Пищулин А.А. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2005; 5: 55-62. / Gunina N.V., Masjukova S.A., Pishhulin A.A. Jeksperimental'naja i klinic-heskaja dermatokosmetologija. 2005; 5: 55-62. [in Russian]
3. Дедов И.И. и др. Синдром гиперандрогении у женщин: метод. пособие для врачей. М.: 2006; 3-40. / Dedov I.I. i dr. Sindrom gi-perandrogenii u zhenshhin: metod. posobie dlja vrachej. M.: 2006; 3-40. [in Russian]
4. Доброхотова Ю.Э. Синдром гиперандрогении в практике акушера-гинеколога, дерматолога, эндокринолога. М.: 2009; 19: 58. / Dobrohotova Ju.Je. Sindrom giperandrogenii v praktike akus-hera-ginekologa, dermatologa, jendokrinologa. M.: 2009; 19: 58. [in Russian]
5. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поли-кистозных яичников. М.: 2004; 119-125. / Manuhin I.B., Gevork-jan M.A., Kushlinskij N.E. Sindrom polikistoznyh jaichnikov. M.: 2004; 119-125. [in Russian]
6. Манухин И.Б., Тмилович Л.Г.Геворкян М.А., Манухина Е.И. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. М. ГЭОТАР-Медиа. 2017. / Manuhin I.B., Tmilovich L.G.Gevorkjan M.A., Manuhina E.I. Ginekologicheskaja jendokrinologija. Kliniche-skie lekcii. M. GJeOTAR-Media. 2017. [in Russian]
7. Кузнецова Е.М. Повышение эффективности лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.: 2012. / Kuznecova E.M. Povyshenie jeffektiv-nosti lechenija pacientok s androgenzavi-simymi dermatopatijami: avtoref. dis. ... kand. med. nauk. M.: 2012. [in Russian]
8. Прилепская B.H. Гинекология. M.: 2005; 2-3. / Prilepskaja B.H. Ginekologija. M.: 2005; 2-3. [in Russian]
9. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: Триада-фарм, 2005. / Skripkin Ju.K. Kozhnye i venericheskie bolezni. M.: Triada-farm, 2005. [in Russian]
10. Соколовский Е.В. Дерматовенерология. М.: Академия, 2007; 11. Wiegratz I. et al. Efficacy, bleeding and tolerability of ethinylestradiol
314-315. / Sokolovskij E.V. Dermatovenerologija. M.: Akademija, (EE) 20 g/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen suppor-
2007; 314-315. ted by a tablet dispenser. Poster presented at ESG. Brussels 2013.
Сведения об авторах
Тихомиров Александр Леонидович - д.м.н., профессор; профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва
Геворкян Мариана Арамовна - д.м.н., профессор; профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва
Манухина Екатерина Игоревна - д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Москва Прохорова М.В. - старший лаборант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва
О
I
00
го
-О
