CC BY
416
ная цистэктомия с расширенной лимфодиссекцией. При наличии опухолевого конгломерата, радикальное удаление которого представляется сомнительным, на первом этапе лечения возможно проведение неоадъю-вантной химиотерапии с целью уменьшения размеров опухоли и попытки ее перевода в операбельное состояние. Всем оперированным больным с категорией N+ следует проводить адъювантную химиотерапию, основанную на цисплатине. В случаях сомнительной радикальности операции возможно назначение адъювант-ного облучения ложа удаленного мочевого пузыря и зон метастазирования. Проведение комбинированного лечения при переходноклеточном РМП с регионарными метастазами позволяет улучшить специфическую 5-летнюю выживаемость по сравнению с таковой после цистэктомии [36].
Результаты хирургического лечения больных раком мочевого пузыря определяются состоянием регионарных лимфатических узлов и степенью местной распространенности опухоли [22]. Наличие метастатического поражения лимфоузлов таза влияет на прогноз наиболее существенно: при локализованном РМП 5-летняя канцероспецифическая выживаемость достигает 6380%, а при РМП с метастазами в лимфоузлы - от 0 до 38% [50].
После формирования уретероилеоанастомоза в модификации Wallace вначале наблюдается увеличение больных с частыми атаками хронического пиелонефрита, но в дальнейшем наблюдается тенденция к уменьшению данной категории больных, снижая время реабилитации больных пожилого и старческого возраста. С учетом того, что большинству больных после операции необходимо дальнейшее химиолучевое лечение, а ги-дроутеронефроз, активный пиелонефрит и хроническая почечная недостаточность являются противопоказаниями к нему, то формирование уретероилеоанастомоза в модификации Wallace предпочтительнее у онкологических больных пожилого и старческого возраста [28]. Показатели качества жизни больных оказались лучше после формирования утероилеоанастомоза по модификации Wallace и по модификации Бриккера.
Лечение инвазивного РМП - трудная и неразрешенная задача. Причина заключается в сложности своевременной диагностики и определения степени местного распространения процесса. Важное значение имеют также анатомические и физиологические особенности мочевого пузыря, биологические свойства опухолей из переходного эпителия, их мультицентрический рост [24]. Истинно радикальным методом лечения РМП считается цистэктомия, однако она чревата высокой частотой осложнений, развивающихся как в ближайшие, так и в отдаленные послеоперационные периоды в силу отсутствия адекватной замены мочевого пузыря, а все соответствующие способы отведения мочи далеки от совершенства [19].
Кишечная пластика мочевого пузыря из изолированного сегмента подвздошной кишки у больных инва-зивным РМП перестала быть операцией выбора, превратившись в жизненно необходимое хирургическое пособие [24]. И.П. Костюк и соавт. [11] предложили способ формирования подвздошно-кишечного мочевого резервуара без дополнительных затрат, усложнения техники, увеличения длительности и травматичности операции, позволяющий реализовывать континентную ортотопическую деривацию мочи с сопоставимыми классическими технологиями Studer и Hautmann уро-динамическими показателями и лучшими показателями метаболических изменений в послеоперационном периоде [11]. Этот метод позволяет избежать развития натяжения в зоне анастомоза между уретрой и мочевым резервуаром даже при недостаточной длине брыжейки тонкой кишки.
Радикальная цистэктомия остается «золотым» стандартом в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (Т2-Т4а, NO-Nx, MO), поверхностного рака моче-
вого пузыря высокой степени злокачественности (T1G3), при БЦЖ-резистентном раке in situ (Tis) [53,56]. Важным фактором, влияющим не только на исход лечения, но и на выбор метода лечения, считается наличие или отсутствие регионарных метастазов в лимфатических узлах. Тазовая лимфаденэктомия - обязательная составная часть радикальной цистэктомии при РМП [26].
Тазовая лимфаденомэктомия рассматривается не только как средство точного стадирования заболевания, но и как способ улучшения результатов хирургического лечения РМП, особенно при ограниченном метастазировании в регионарные лимфатические узлы [54]. Различают стандартную тазовую лимфаденэкто-мию, которая выполняется до бифуркации общих подвздошных сосудов, и расширенную, верхней границей которой служит бифуркация аорты или нижняя брыжеечная артерия [49].
Показанием к выполнению простой цистэктомии являются микроцистис как исход длительного надлобкового дренирования, интерстициального цистита или туберкулеза мочеполовых органов, нейрогенный мочевой пузырь, экстрофия мочевого пузыря [17]. После цистэктомии деривацию мочи можно обеспечить с помощью инконтинентных и континентных кишечных пластик [7]. Важнейшим этапом при кишечной деривации мочи после радикальной или простой цистэкто-мии является формирование уретероинтестинального анастомоза. Его значимость обусловлена главным требованием к формируемому механизму отведения мочи - это сохранение интактных верхних мочевых путей [1]. Клиническими исследованиями установлено, что повторяющийся резервуарно-мочеточниковый рефлюкс инфицированной мочи, равно как и уретерогидронефроз на фоне стриктуры мочеточника, становится причиной прогрессирующей почечной недостаточности [3,9].
Широко используется внутрипузырная иммунотерапия, основанная на применении рекомбинантных или нативных цитокинов таких, как рекомбинантные интерферон-а и интерлейкин-2. Они увеличивают безрецидивный период.
На момент установления диагноза у 30,4% заболевших диагностируют неоперабельные местно-распространенные, а у 11,6% - диссеминированные формы заболевания, поэтому единственным эффективным методом лечения данных категорий больных является системная химиотерапия [20]. Ряд исследователей продемонстрировали преимущество комбинации ме-тотрексата, винбластина, адриамицина и циспластина (М-VAC) перед другими режимами, основанными на циспластине, наиболее распространенной схемой лечения долгие годы оставались М-VAC [52]. Высокая частота развития побочных эффектов данного режима и ассоциированная с ней летальность, достигающая 3-4%, явилась причиной поиска более эффективных и менее токсичных комбинаций. В 2008 году в России в качестве препарата для лечения рака мочевого пузыря зарегистрирован Цитогем, основным действующим веществом которого является гемицитабина гидрохлорид.
Установлено, что комбинация Цитогема и циспла-стина в 1-й линии терапии распространенного РМП позволяет добиться объективного ответа в 52% случаев. Медиана беспрогрессивной выживаемости больных, получавших данную комбинацию, составляет 8,8 мес., медиана общей выживаемости - 13,4 мес. Токсичность режима умеренная, основной вид токсичности - гематологическая [20,39].
Вместе с тем, сохранение мочевого пузыря, которое может повлечь за собой специфические осложнения, ре-цидивирование и снижение выживаемости, не является альтернативой цистэктомии у большинства больных. В будущем использование новых маркеров позволит более дифференцированно подходить к отбору больных для сохранения мочевого пузыря [21]. Совершенствование режимов химиотерапии даст возможность проводить более агрессивное лечение, эффективное даже при на-
личии микрометастазов, что позволит комбинировать системное лечение с радикальным хирургическим вмешательством.
При раке мочевого пузыря Т1G3 дополнение трансуретральной резекции мочевого пузыря внутрипузыр-ной терапией вакциной БЦЖ позволяет снизить частоту рецидивов и прогрессии и улучшить безрецидивную выживаемость по сравнению с применением ТУР без адъювантного лечения; более 60% больных, получавших адъювантную БЦЖ-терапию, живут более 10 лет [25].
Изучение результатов многочисленных исследований различных вариантов органосохраняющего лечения с использованием на первом этапе ТУР и последующей химиолучевой терапии, оценка качества жизни после ее проведения позволили установить критерии отбора больных инвазивным РМП, у которых онкологические результаты органосохраняющего лечения не уступают результатам радикальной цистэктомии: отсутствие регионарных и отдаленных метастазов; стадия Т2-Т3а, величина опухоли не более 5 см; возможность полного видимого удаления опухоли; отсутствие опухолевой обструкции мочеточников и гидронефроза [34]. Лучевая терапия в самостоятельном варианте уступает радикальной цистэктомии, но результаты мультимо-дального органосохраняющего лечения сопоставимы с результатами радикальной цистэктомии у больных такой же стадии заболевания и соответствующего возраста [34].
Стандартная лимфодиссекция при РМП позволяет значимо увеличить частоту выявления регионарных метастазов по сравнению с ограниченной лимфоциссекци-ей. Основное увеличение происходит за счет выявления множественных метастазов в лимфоузлах у больных с инвазией опухоли в паравезикальную клетчатку (рТ3). Такое увеличение объема лимфодиссекции у больных раком мочевого пузыря с регионарными метастазами позволяет сократить количество нерадикально выполненных операций №1-2) и увеличить общую 5-летнюю выживаемость [14].
Проведение повторной ТУР мочевого пузыря по поводу мышечно-неинвазивного рака позволяет обеспечивать оптимальный местный контроль, получать дополнительный гистологический материал для морфологического исследования с целью уточнения стадии заболевания, на основании этого определять адекватную тактику лечения и удалять резидуальную опухоль. Повторная ТУР должна рассматриваться как обязательная процедура при лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [31].
Важное значение придают проведению ранней сбалансированной поддержки с включением липидных компонентов, начиная с первых суток после радикальной цистэктомии с одномоментной илеоцистопласти-кой, что способствует уменьшению тяжести и длительности клинических проявлений системного воспалительного ответа, улучшает нутритивный статус и капиллярный кровоток в области послеоперационных ран, ускоряя репаративные процессы в поврежденных тканях [41].
Заслуживает внимания комбинированная терапия неинвазивного рака мочевого пузыря с применением фотодинамической терапии; она отличается высокой эффективностью, позволяет сократить средний койко-день пребывания больных в стационаре на 19%, предотвратить возникновение рецидивов. Использование спектрофотоанализатора ЛЭСА-01-BЮSPES позволило провести более точную интраоперационную диагностику и подобрать необходимые параметры фотодинамического воздействия [29].
Перспективным методом лечения РМП является фотодинамическая терапия (ФДТ). Метод основан на селективном накоплении фотосенсибилизатора в опухолевых клетках с последующим их облучением лазером определенной длины, что приводит к их повреждению вследствие химических превращений фотосенсиби-
лизатора. ФТД по эффективности несколько уступает БЦЖ-терапии, но превосходит внутрипузырную химиотерапию. Важным преимуществом является возможность однократного облучения мочевого пузыря.
Как известно, влияние иммунотерапии на клиническое течение злокачественного процесса не очень велико, однако развитие противоопухолевого иммунного ответа может контролировать активность резидуальных опухолевых клеток или тормозить развитие дремлющих микрометастазов [23]. Существующие различные методы лечения больных со злокачественными новообразованиями мочевого пузыря могут как непосредственно, так и косвенно влиять на иммунную систему. Вакцины активируют иммунную систему, развивая Т- и частично В-клеточный ответы.
Химиотерапевтическое лечение, в основном группа антрациклиновых препаратов, способствует не только прямой цитотоксичности в отношении злокачественных клеток, но и элиминации защищающих опухоль супрессорных Т^ [23,42].
Внутрипузырная иммунотерапия вакциной «Имурон» при рецидивах поверхностного рака мочевого пузыря является эффективной при правильном отборе больных для лечения и адекватном его проведении. Такая терапия позволяет длительно контролировать заболевание при хорошем качестве жизни больного [30]. Использование фотодинамической диагностики по показаниям в отдаленные сроки наблюдения у этой группы больных, вероятно, позволит на длительное время предохранить мочевой пузырь от рецидива.
Схема комплексного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря с использованием неадъювант-ной химиотерапии и внутрипузырной иммунотерапии, предложенная С.А. Красным, хорошо переносится больными [13]. Дополнительное внутрипузырное введение ронолейкина (ИЛ-2) не повлияло на частоту и тяжесть токсических эффектов полихимиотерапии. Непосредственный эффект предложенной схемы лечения оказался выше, чем стандартной полихимиотерапии по схеме М^АК. Повышение эффективности полихимиотерапии позволило сохранить удовлетворительно функционирующий мочевой пузырь у значительно большего числа больных. Повышение выживаемости достигнуто за счет увеличения числа больных с полной регрессией опухоли после химиотерапии, характеризующихся более благоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни [14].
В ряде стран в качестве альтернативы ТУР у больных с плохим прогнозом используется так называемая ранняя цистэктомия. Роль этого вмешательства до сих пор не определена, так как некоторым больным цистэкто-мия противопоказана из-за сопутствующей патологии, кроме того, качество жизни после этого оперативного вмешательства значительно хуже, чем при использовании органосохраняющего лечения. Далее, в ряде случаев даже цистэктомия не предотвращает развития метастазов и прогрессирования заболевания.
К.Н. Ковровым и соавт. [6] выявлены закономерные патогистологические изменения, индуцируемые лучевой терапией, у больных раком мочевого пузыря. Это дистрофические и дегенеративные процессы в виде дискомплексации опухолевых клеток, вакуолизации ядра и цитоплазмы, мелкоочаговых некрозов, карио-мегалии, нарастания ядерного и клеточного полиморфизма, сопровождающиеся воспалением и стромально-сосудистыми реакциями.
В Российском Научном центре радиологии и хирургических технологий при комбинированном лечении инвазивных форм РМП обычно применяется системно-регионарная полихимиотерапия M-VAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, циспластин) и системная - по схеме гемцитабин + циспластин. Преимущество проведения эндоваскулярного селективного лечения заключается в повышении лечебного эффекта препаратов и снижении их системной токсичности. Преимуществом
использования внутриартериальных портов является возможность проведения многократных курсов химиотерапии, в том числе в условиях общего онкологического стационара, не прибегая к повторным ангиографиче-ским исследованиям [33].
На протяжении многих лет основными самостоятельными методами лечения больных РМП были операции, химиотерапия и облучение. В настоящее время во многих специализированных клиниках РФ приоритетным является комбинированное лечение, объединяющее эти методы [33]. Комбинация органосохраняющей операции (например, ТУР) с лучевой терапией или химиотерапией позволяет достичь 5-летней выживаемости у 36-44% больных [4]. Однако схемы химиотерапии, применяющиеся при лечении РМП, нередко сопровождаются побочными эффектами и осложнениями, в основном гематологическими. В связи с этим необходим поиск метода, который позволил бы максимально снизить системную токсичность и усилил бы эффект лечения.
Многие десятилетия антрефлюксная защита верхних мочевых путей при кишечной деривации мочи считалась аксиомой [43]. Несмотря на это, исследованиями последних лет установлено, что частота образования стриктур в случае применения прямых рефлюксных анастомозов в 2 раза меньше, чем при использовании антирефлюксных анастомозов. Кроме того, отсутствует клинически значимый рефлюкс после кишечной конти-нентной деривации мочи с прямыми анастомозами при условии формирования детубулированного резервуара низкого давления [45].
Развитие стриктуры уретероинтестинального анастомоза является тяжелым осложнением, которое приводит к снижению функции почек, развитию хронической почечной недостаточности и метаболического ацидоза. Частота развития стриктуры уретероинте-стинального анастомоза при формировании кондуита, либо резервуара, может достигать 10% [55]. Выделяют несколько причин, вызывающих стриктуры анастомоза: перекручивание и перегиб мочеточника, наложение анастомоза в условиях натяжения, нарушение кровообращения в стенке мочеточника, образование гематом и мочевых затеков в месте имплантации, склероз стенки мочеточника [48].
Основной причиной развития стенозов кишечно-мочеточниковых анастомозов R.E. Hautmann считает ишемию стенки мочеточника и до 1998 года отдавал предпочтение технике анастомоза по Le Duc, при которой частота стеноза достигала 9% [46]. По-прежнему остается спорным вопрос о необходимости выполнения антирефлюксной защиты для сохранения функции почек.
Установлена четкая зависимость между качеством жизни и методом отведения мочи после цистэктомии. Больные после уретрокутанеостомии имеют низкий уровень качества жизни вследствие инконтиненции, частых атак пиелонефрита и хронической почечной недостаточности. Больные, перенесшие операции отведения мочи в сигморектальный резервуар по Майнц-Пауч-2, имеют значимо более высокий уровень качества жизни, социально реабилитированы и многие из них возвращаются к трудовой деятельности [2].
Применение методики имплантации мочеточников в приводящую и отводящую петли подвздошной кишки позволяет снизить частоту стенозов до 1%, а частота развития в стриктуры анастомоза при антирефлюкс-ной имплантации мочеточников в 2 раза выше, чем при прямом анастомозе мочеточников с кишкой [46]. По мнению О.Б. Лоран и соавт. [18], прямая имплантация является простой и не требующей длительного времени методикой, при которой частота образования стриктуры в зоне уретероинтестинального анастомоза не превышает 2%, а прямые способы имплантации мочеточников могут быть использованы как при инконти-нентной, так и при континентной кишечной деривации мочи с формированием ортотопических и гетеротопи-ческих кишечных резервуаров.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несёт полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Авторы самостоятельно участвовали в написании рукописи и не получали гонорар за исследование.
Работа поступила в редакцию: 31.12.2015 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Валиев Е.И., Лоран О.Б. Проблема отведения мочи после радикальной цистэктомии и современные подходы к ее решению // Практическая онкология. - 2003. - №4. - С.231-234.
2. Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., Митряев Ю.И. и др. Качество жизни и отдаленные результаты радикальной цистэктомии у больных инвазивным раком мочевого пузыря // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - T. 4. №3. - С.97-101.
3. Гоцадзе Д.Т. Отдаленные результаты континентного отведения мочи на кожу в детубуляризированный тонкокишечный резервуар // Урология. - 2003. - №4. - С.18-22.
4. Джабаров А.Ф., Русаков И.Г., Теплов А.А. Регионарная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря // Российский онкологический журнал. - 2001. - №2. - С.35-37.
5. Иващенко В.В., Чернышев И.В., Перепанова Т.С. и др. Стресс и синдром системного воспалительного ответа // Экспериментальная и клиническая урология. - 2012. - №4. - С.20-24.
6. КовровК.Н., Вальков А.Ю., Архипов А.В. и др. Некоторые проявления патоморфоза рака мочевого пузыря при предоперационной лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования // Экология человека. - 2007. - №9. - С.29-33.
7. Коган М.И., Перепечай В.А., Татьянченко В.К. и др. Анатомическое обоснование к выбору сегмента толстой кишки для создания мочевых резервуаров // Урология и нефрология. - 1995. - №6. - С.28-32.
8. Коган М.И., Васильев О.Н. Ретроспективный анализ результатов радикальной цистэктомии при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря // Онкоурология. - 2012.
- №1. - С.43-48.
9. Комяков Б.К., Новиков А.И., Гулиев Б.Г. и др. Восстановление мочевыводящих путей различными отделами желудочно-кишечного тракта // Урология. - 2013. - №3.
- С.5-9.
10. Комяков Б.К., Очеленко В.А., Шпиленя Е.С. др. Одновременная кишечная пластика мочеточников и мочевого пузыря // Онкоурология. - 2014. - №3. - С.54-58.
11. Костюк И.П., Шестаев А.Ю., Крестьянинов С.С. и др. Подвздошно-кишечный 1-резервуар в ортотопической реконструкции мочевого пузыря // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2012. - №3. - С.46-51.
12. Костюк И.П., Шестаев А.Ю., Шостка К.Г. и др. Дифференцированная хирургическая тактика при поражении мочевого пузыря у больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями малого таза // Онкоурология. - 2012. - №3. - С.60-67.
13. Красный С.А. Органосохраняющее лечение с использованием неадъювантной химиотерапии на фоне внутрипу-зырной иммунотерапии ронолейкином (интерлейкин-2) при инвазивном раке мочевого пузыря // Онкоурология. - 2007.
- №2. - С.34-41.
14. Красный С.А., Суконко О.Г., Ролевич А.И. Результаты лечения больных раком мочевого пузыря с метастазами в регионарных лимфоузлах // Онкоурология. - 2007. - №3. -С.35-41.
15. Кудряшов Г.Ю., Важенин А.В., Золотых М.А. Анализ отдаленных результатов радикального хирургического лечения больных раком мочевого пузыря с различными видами
илеоцистопластики // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - №2. - С.38-40.
16. Лелявин К.Б. Современный взгляд на методы деривации мочи и реконструкцию мочевых резервуаров после радикальной цистэктомии // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2010. - №6. - C.269-273.
17. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Гундорова Л.В. и др. Латентная герпес-вирусная инфекция в онкогенезе рака мочевого пузыря // Современная онкология. - 2015. - Т. 17. №3.
- С.96-99.
18. Лоран О.Б., Серёгин И.В., Хачатрян А.Л. и др. 10-летний опыт применения прямых уретроинтестинальных анастомозов при кишечной деривации мочи после радикальной и простой цистэктомии // Урология. - 2015. - №4. - С.48-51.
19. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря. Клиническая онкология. - М.: Вердана, 2003. - 406 с.
20. Матвеев В.Б., Волкова М.И., Константинова М.М. и др. Комбинация гемцитабина (Цитогем) и цисплатина в 1-й линии терапии распространенного рака мочевого пузыря: результаты проспективного открытого несравнительного нерандомизированного исследования // Онкоурология. -2009. - №4. - С.46-49.
21. Микич Д.Х. Органосохраняющее лечение при инва-зивном раке мочевого пузыря // Онкоурология. - 2005. - №2.
- С.27-31.
22. Мириленко Л.В., Суконко О.Г., Праворов А.В. и др. Построение номограммы, прогнозирующей степень местной распространенности рака мочевого пузыря по клиническим данным // Онкоурология. - 2012. - №2. - С.44-53.
23. Михайлова И.Н., Шубина И.Ж., Титов К.С. и др. Химиоиммунотерапия онкологических больных // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61. №5. - С.716-718.
24. Павлов В.Н., Галимзянов В.З., Кутлияров Л.М. и др. Илеоцистопластика при инвазивном раке мочевого пузыря // Онкоурология. - 2009. - №4. - С.37-41.
25. Панахов А.Д., Фигурин К.М., Камолов Б.Ш. и др. Лечение больных раком мочевого пузыря в стадии T1G3 // Онкоурология. - 2006. - №3. - С.30-33.
26. Петров С.П., Король В.Д., Рева С.А. и др. Значение и объем тазовой лимфаденэктомии в лечении больных раком мочевого пузыря // Онкоурология. - 2008. - №4. - С.65-70.
27. Петрухин А.А., Карнаух П.А. Эффективность вну-трипузырной иммунотерапии в комбинированном лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - №2. -С.104-105.
28. Роман Л.Д., Васильев Л.А., Шестаев А.Ю. и др. Пути улучшение качества жизни пациентов пожилого и старческого возраста после операции Бриккера // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24. №4. - С.668-673.
29. Сальникова С.В., Иванченко Л.П. Комбинированная терапия неинвазивного рака мочевого пузыря с применением ФДТ // Лазерная медицина. - 2011. - Т. 15. №2. - С.71-72.
30. Сафиуллин К.Н., Карякин О.Б. Отдаленные результаты лечения рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря вакциной «Имурон» // Онкоурология. - 2006. - №2. - С.40-43.
31. Серегин И.В., Серегин А.В, Дадашев Э.О. и др. Морфологические результаты повторной трансуретральной резекции мочевого пузыря при мышечно-неинвазивном раке // Урология. - 2013. - №6. - С.77-80.
32. Сивков А.В., Рощин Д.А., Перепечин Д.В. и др. Молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря в клинической практике // Экспериментальная и клиническая урология. - 2013. - №3. - С.48-54.
33. Тимофеев Д.А., Генералов М.И., Балахин П.В. и др. Чрескожно имплантируемые инфузионные системы: расширение возможностей комбинированного лечения рака мочевого пузыря // Онкоурология. - 2009. - №3. - С.74-78.
34. Ткачев С.И., Фигурин К.М., Медведев С.В. Лучевая терапия больных раком мочевого пузыря // Онкоурология. -2006. - №3. - С.5-11.
35. Фигурин К.М. Внутрипузырная БЦЖ-терапия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря // Онкоурология. - 2012. - №1. - С.14-22.
36. Хабалов Р.В., Матвеев В.Б., Волкова М.И. и др.
Лечение и прогноз больных переходноклеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы // Онкоурология. - 2007. - №4. - С.30-35.
37. Чернышев И.В., Самсонов Ю.В. Оценка качества жизни больных инвазивным раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - №1. - С.38-42.
38. Чернышев И.В., Самсонов Ю.В. Адъювантная терапия мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря // Онкоурология. - 2011. - №2. - С.39-43.
39. Чернышев И.В., Перепечин Д.В., Самсонов Ю.В. и др. Неадъювантная системная химиотерапия в комбинированном лечении местно-распространенного рака мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - Т. 8. №2. - С.176-178.
40. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). - М., 2012. - 260 с.
41. Шарипов Р.А., Павлов В.Н. Особенности нутритивной поддержки в раннем послеоперационном периоде после расширенных реконструктивно-пластических операций в урологии // Экспериментальная и клиническая урология. - 2014.
- №1. - С.40-43.
42. Шевченко А.Н., Шихлярова А.И., Филатова Е.В. и др. Модифицированная внутрипузырная химиотерапия рака мочевого пузыря // Урология. - 2015. - №1. - С.54-57.
43. Abol-Enein H., Chonein M.A. Functional results of orthotopicilealn eobladder with serous-lined extramural ureteral reimplantation: experience with 450 patients // J. Urol. - 2001. -Vol. 165. - P. 1427-1432.
44. Burkhard F. C., Studer U.E. Orthotopic bladder substitution // Curr. Opin. Urol. - 2000. - Vol. 10. - P.343-349.
45. Hautmann R.E., DePetriconi R., Gottfried H.W., et al. The ilealneobladder: complications and functional results in 363 patients after 11 years of followup // J. Urol. - 1999. - Vol. 161. -P.422-428.
46. Hautmann R.E. Urinary diversion: ileal conduit to neobladder // J. Urol. - 2003. - Vol. 169. - P.834-838.
47. Hautmann R.E., Stein G.P. Neobladder with prostatic capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder cancer: A step in the wrong direction // Urol. Clin. North. Am. - 2005. -Vol. 32. - P.177-185.
48. Le Duc A., Camey M., Teillac P. An original antireflux implantation technique: long-term follow-up // J. Urol. - 1987. -Vol. 137. - P.1156-1160.
49. Leissner J., Ghoneim M.A., Abol-Enein H., et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study // J. Urol. - 2004.
- Vol. 171. - P.139-144.
50. LiedbergF., Mansson W. Lymph node metastasis in bladder cancer // Eur. Urol. - 2006. - Vol. 49. №1. - P.13-21.
51. Morales A., Eidinger D., Bruce A. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors // J. Urol. - 1976. - Vol. 116. - P.180-183.
52. Saxman S.B., Propert K.J., Einhorn L.H., et al. Long-term follow-up of a phase III intergroup study of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P.2564-2569.
53. Solsona E., Iborra I., Dumont R., et al. Risk groups in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy: statistical and clinical model improving homogeneity // J. Urol. -2005. - Vol. 174. - P.226-230.
54. Stein J.P., Cai J., Groshen S., et al. Risk factors for patients with pelvic lymph node metastases following radical cystectomy. The concept of lymph node density // J. Urol. - 2003. - Vol. 170.
- P.35-41.
55. Studer U.E., Stenzl A., Manss W., et al. Bladder replacement and urinary diversion // Eur. Urol. - 2000. - Vol. 38. - P.1-11.
56. Stenzl A., Nagele U., Kuczyk M., et al. Cystectomy -technical considerations in male and female patients // EAU Update Series. - 2005. - №3. - P.138-146.
57. Studer U.E., Zinng E.J. Ileal orthotopic bladder substitutes. What we have learned from 12 years experience with 200 patients // Urol. Clin. Nort. Am. - 1997. - Vol. 24. - P.781-788.
REFERENCES
1. Valiev E.I., Loran O.B. The problem of urinary derivation after radical cystectomy and modern approaches to the solution
// Practicheskay onkologiya. - 2003. - №4. - P.231-234. (in Russian)
2. Glybochko P.V., Ponukalin A.N., Mitryaev Yu.I., et al. Quality of life and long-term results of radical cystectomy in patients with invasive urinary bladder cancer // Saratovsky nauchno-meditsincky zhurnal. - 2008. - Vol. 4. №3. - P.97-101. (in Russian)
3. Gotsadze D.T. Long-term results continentale diversion of urine to skin in demobilizovannyy smallintestinal reservoir // Urologiya. - 2003. - №4. - P.18-22. (in Russian)
4. Djabarov A.F., Rusakov I.G., Teplov A.A. Regional chemotherapy of invasive bladder cancer // Rossiysky onkologichesky zhurnal. - 2001. - №2. - P.35-37. (in Russian)
5. Ivashchenko V.V., Chernishov I.V., Perepanova T.S., et al. Stress and the systemic inflammatory response syndrome // Experimentalnya i klinicheskya urologiya. - 2012. - №4. - P.20-24. (in Russian)
6. Kovrov K.N., Valkov A.Yu., Arkhipov A.V., et al. Some peclliarities of urine bladder carcinoma radiation pathomorphosis after preoperational radiotherapy in regimen of accelerated fractioning // Ecologiya cheloveka. - 2007. - №9. - P.29-33. (in Russian)
7. Kogan M.I., Perepechay V.A., Tatjanchenko V.K., et al. Anatomical justification for the choice of the segment of the colon to create urinary reservoirs // Urulogy i nephrology. - 1995. - №6.
- P.28-32. (in Russian)
8. Kogan M.I., Vasiliyev O.N. A retrospective analysis of the results of radical cystectomy with non-muscle invasive bladder cancer // Onkourologiya. - 2012. - №1. - P.43-48. (in Russian)
9. Komyakov B.K., Novikov A.I., Guliev B.G., et al. The reconstruction of the urinary tract in various gastrointestinal tract // Urologya. - 2013. - №3. - P.5-9. (in Russian)
10. Komyakov B.K., Ochelenko V.A., Shpilenya E.S., et al. Simultaneous uretral and bladder intestinoplasty // Onkourologiya.
- 2014. - №3. - P.54-58. (in Russian)
11. Kostyuk I.P., Shestaev A.Yu., Krestyaninov S.S., et al. Intestinal J-pouch in the orthotopic bladder reconstruction // Vestnik voenno-meditsinskoy academy. - 2012. - №3. - P.46-51. (in Russian)
12. Kostyuk I.P., Shestaev A.Yu., Shostka K.G., et al. Differentiated surgical tacties in patients with locally advanced bladder involvement pelvic tumors // Onkourologiya. - 2012. -№3. - P.60-67. (in Russian)
13. Krasnyi S.A. Organ-preserving treatment using neoadjuvant chemotherapy during intravesical immunotherapy with roncoleukin (interleukin-2) forinvasive bladder carcinoma // Onkourologiya. - 2007. - №2. - P.34-41. (in Russian)
14. Krasnyi S.A., Sukonko O.G., Rolevich A.I. Results of treatment in patients with urinary bladder cancer metastasizing to regional lymph nodes // Onkourologiya. - 2007. - №3. - P.35-41. (in Russian)
15. Kudryashov G., Vazhenin A., Zolotykh M. Analysis of long-term results of radical surgical treatment of bladder cancer patients with different types of ileo-tsistoplastiki // Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala. - 2012. - №2. - P.38-40. (in Russian)
16. Lelyavin K.B. Modern approaches to the selection of the method of urine derivation and reconstruction of urinary reservoirs after radical cystectomy // Sibirskij meditsinskij zurnal (Irkutsk). - 2010. - №6. - P.269-273. (in Russian)
17. Loran O.B., Sinyakova L.A., Gundorova L.V., et al. Latent herpes virus infection in the carcinogenesis of bladder cancer // Sovremennaya oncologiya. - 2015. - Vol. 17. №3. - P.96-99. (in Russian)
18. Loran O.B., Serjogin I.V., Khachtrjan R.I., et al. 10 years experience in using direct ureterointesinal anastomosis in urinary intestinal diversijn after radical and simple cestectomy // Urology.
- 2015. - №4. - P. 48-51. (in Russian)
19. Matveev B.P. Bladder cancer. Clinical oncology. - Moscow: Verdana, 2003. - 406 p. (in Russian)
20. Matveev V.B., Volkova M.I., Konstantinova M.M., et al. Gemcytabin (Cytogem) and cisplatin as first-linetherapy for advanced bladder cancer: results of a prospective open-labeled non-comparative non-randomized study // Onkourologiya. -2009. - №4. - P.46-49. (in Russian)
21. Mikich D.Kh. Partial Cystectomy for invasive bladder cancer // Onkourologiya. - 2005. - №2. - P.27-31. (in Russian)
22. Mirylenko L.V., Sukonko O.G., Pravorov A.V., et al. Creation of the nomogram that predicts pathological local extern of the bladder cancer based on clinical variables // Onkourologiya. -2012. - №2. - P.44-54. (in Russian)
23. Mikhailova I.N., Shubina I.Zh., Titov K.S., et al. Chemoimmunotherapy of cancerpatients // Voprosi oncology. -2015. - Vol. 61. №5. - P.716-718. (in Russian)
24. Pavlov V.N., Galimzyanov V.Z., Kutliyarov L.M., et al. Ileocystoplasty in invasive urinary bladder carcinoma // Onkourologiya. - 2009. - №4. - P.37-41. (in Russian)
25. Panakhov A.D., Figurin K.M., KamolovB.Sh. Management of patients with urinary bladder cancer at T1G3 stage // Onkourologiya. - 2006. - №3. - P.30-33. (in Russian)
26. Petrov S.B., Korol V.D., Reva S.A., et al. Importance and extent of lymph node dissection in the treatment of patients with bladder cancer // Onkourologiya. - 2008. - №4. - P.65-70. (in Russian)
27. Petrukhin A.A., Karnaukh P.A. The effectiveness of intravesical immunotherapy in the combined treatment of patients with superficial bladder cancer // Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala. - 2012. - №2. - P. 104-105. (in Russian)
28. Roman L.D., Vasiliev L.A., Shestaev A.Yu., et al. Ways to improve the quality of erderly and senile patients after the operation by Brikker // Uspekhi gerontology. - 2011. - Vol. 24. №4. - P.668-673. (in Russian)
29. Salnikova S.V., Ivanchenko L.P. Combined therapy of noninvasive breast cancer with photodynamic procedures // Lasernaya meditsini. - 2001. - Vol. 15. №2. - P.71-72. (in Russian)
30. Safiullin K.N., Karyakin O.B. Long-term results oftreatment for recurrent superficial bladder carcinoma with "Imuron" BCG vaccine // Onkourologiya. - 2006. - №2. - P.40-43. (in Russian)
31. Seregin I.V., Seregin A.V., Dadashev E.O., et al. Morphological results of repeated transurethral resection of the bladder for muscle-non-invasive cancer // Urology. - 2013. - №6
- P.77-80. (in Russian)
32. Sivkov A.V., Roschin D.A., Perepechin D.V. Molecular-genetic markers of bladder cancer in clinical practice // Experimentalnya i klinicheskya urologiya. - 2013. - №3. - P.48-54. (in Russian)
33. Timopheev D.A., Generalov M.I., Balakhnin P.V., et al. Percutaneous implantamble infusion system: the empowerment of the combined treatment of bladder cancer // Onkourologiya. -2009. - №3. - P.74-78. (in Russian)
34. Tkachev S.I., Figurin K.M., Medvedev S.V. Radiotherapy in patients witw bladder cancer // Onkourologiya. - 2006. - №3. -P.5-11. (in Russian)
35. Figurin K.M. Intravesical BCG therapy for non-muscle invasive bladder cancer // Onkourologiya. - 2012. - №1. - P.14-22. (in Russian)
36. Khabalov R.V., Matveev V.B., Volkova M.I., et al. Treatment and prognosis in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder metastasizing to regional lymph nodes // Onkourologiya. - 2007. - №4. - P.30-35. (in Russian)
37. ChernyshevI.V., Samsonov Yu.V. Quality of life astimation in invasive bladder cancer patients after radical // Experimentalnya i klinicheskya urologiya. - 2010. - №1. - P.38-42. (in Russian)
38. Chernyshev I.V., Samsonov Yu.V. Adjuvantnaya therapy of muscle-invasive bladder cancer // Onkourologiya. - 2011. - №2.
- P.39-42. (in Russian)
39. Chernyshev I.V., Perepechin D.V., Samsonov Yu.V., et al. Nonadjuvant systemic chemotherapy in combined treatment of locally advanced bladder cancer // Meditsinsky vestnik Bashcortostana. - 2013. - Vol. 8. №2. - P.176-178. (in Russian)
40. Chissov V.I., Starinsky B.B., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2010 (morbidity and mortality). - Moscow, 2012. - 260 p. (in Russian)
41. Sharipov R.A., Pavlov V.N. Different aspects of nutritive support in early postoperative period after the extended reconstructive-plastic surgery in urology // Experimentalnya i klinicheskya urologiya. - 2014. - №1. - P.40-43. (in Russian)
42. Shevchenko A.N., Shikhlyarova A.I., Filatov E.V., et al. Modified intravesical chemotherapy of bladder cancer // Urologya.
- 2015. - №1. - P.54-57. (in Russian)
43. Abol-Enein H., Chonein M.A. Functional results of orthotopicilealn eobladder with serous-lined extramural ureteral reimplantation: experience with 450 patients // J. Urol. - 2001. -Vol. 165. - P. 1427-1432.
44. Burkhard F.C., Studer U.E. Orthotopic bladder substitution // Curr. Opin. Urol. - 2000. - Vol. 10. - P.343-349.
45. Hautmann R.E., DePetriconi R., Gottfried H.W., et al. The ilealneobladder: complications and functional results in 363 patients after 11 years of followup // J. Urol. - 1999. - Vol. 161. -P.422-428.
46. Hautmann R.E. Urinary diversion: ileal conduit to neobladder // J. Urol. - 2003. - Vol. 169. - P.834-838.
47. Hautmann R.E., Stein G.P. Neobladder with prostatic capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder cancer: A step in the wrong direction // Urol. Clin. North. Am. - 2005. -Vol. 32. - P.177-185.
48. Le Duc A., Camey M., Teillac P. An original antireflux implantation technique: long-term follow-up // J. Urol. - 1987. -Vol. 137. - P.1156-1160.
49. Leissner J., Ghoneim M.A., Abol-Enein H., et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study // J. Urol. - 2004. - Vol. 171. - P.139-144.
50. Liedberg F., Mansson W. Lymph node metastasis in bladder cancer // Eur. Urol. - 2006. - Vol. 49. №1. - P.13-21.
51. Morales A., Eidinger D., Bruce A. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors // J. Urol. - 1976. - Vol. 116. - P.180-183.
52. Saxman S.B., Propert K.J., Einhorn L.H., et al. Long-term
follow-up of a phase III intergroup study of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P.2564-2569.
53. Solsona E., Iborra I., Dumont R., et al. Risk groups in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy: statistical and clinical model improving homogeneity // J. Urol. -2005. - Vol. 174. - P.226-230.
54. Stein J.P., Cai J., Groshen S., et al. Risk factors for patients with pelvic lymph node metastases following radical cystectomy. The concept of lymph node density // J. Urol. - 2003. - Vol. 170. - P.35-41.
55. Studer U.E., Stenzl A., Manss W., et al. Bladder replacement and urinary diversion // Eur. Urol. - 2000. - Vol. 38. - P. 1-11.
56. Stenzl A., Nagele U., Kuczyk M., et al. Cystectomy -technical considerations in male and female patients // EAU Update Series. - 2005. - №3. - P.138-146.
57. Studer U.E., Zinng E.J. Ileal orthotopic bladder substitutes. What we have learned from 12 years experience with 200 patients // Urol. Clin. Nort. Am. - 1997. - Vol. 24. - P.781-788.
Информация об авторах:
Долгих Дмитрий Владимирович - к.м.н., врач отделения онкоурологии Московской городской клинической онкологической больницы № 62; Широкорад Валерий Иванович - д.м.н., зав. отделением онкоурологии Московской городской клинической онкологической больницы № 62; Долгих Владимир Терентьевич - д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Омского государственного медицинского университета, тел. 8(3812) 23-03-78, e-mail: prof_dolgih@mail.ru.
Information About of the Authors:
Dolgikh Dmitry V. - MD, PhD, doctor oncourology the Moskow municipal clinical oncological hospital № 62; Shirocorad Valery I. - MD, PhD, DSc, department of onkourology the Moscow municipal clinical oncological hospital № 62; Dolgikh Vladimir T. - MD, PhD, DSc, Professor, Honouerd Scientist in Russia, Head of the Department of the Pathophysiology with a Course of Clinical Pathophysiology, Omsk State Medical University, tel. (3812) 23-03-78, e-mail: prof_dolgih@mail.ru.
© БАТОРОЕВ Ю.К., ПИНСКИЙ С.Б., БЕЛОБОРОДОВ В.А., ДВОРНИЧЕНКО В.В. - 2016 УДК: 616.345-006.48
морфология нейроэндокринных опухолей пищеварительной системы
Юрий Климентьевич Батороев2, Семен Борисович Пинский1, Владимир Анатольевич Белобородов1,
Виктория Владимировна Дворниченко1,2 ('Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра общей хирургии с курсом урологии, зав. - д.м.н., проф. В.А. Белобородов, кафедра онкологии и лучевой терапии, зав. - д.м.н., проф. В.В. Дворниченко; 2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра онкологии, зав. - д.м.н., проф. В.В. Дворниченко)
Резюме. В последние годы особое внимание уделяют нейроэндокринным опухолям пищеварительной системы, которые ранее назывались карциноидами. Несмотря на довольно однотипную морфологию, эти опухоли при локализации в различных отделах желудочно-кишечного тракта имеют различное биологическое поведение и потенциал злокачественности, обуславливающий особенности клинического течения. Морфологический подход к изучению обозначенных критериев имеет особую актуальность для их классификации, рубрификации и особенно для прогнозирования последующего течения заболевания.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, карциноид, эндокринные опухоли, классификация нейроэндо-кринных опухолей, желудочно-кишечный тракт, патоморфология, гистамин-продуцирующие опухоли, энтерохро-мафинные опухоли, спорадические опухоли.
morphology of neuroendocrine tumors of the digestive sysnem
Yu.K. Batoroev2, S.B. Pinsky1, V.A. Beloborodov1, V.V. Dvornichenko1,2 ('Irkutsk State Medical University, Russia, 2Irkutsk State Academy of Continuing Education, Russia)
Summary. In recent years, special attention is paid to neuroendocrine tumors of the digestive system, formerly known as carcinoids. Not-quite the same kind of looking at the morphology of these tumor localization in different parts of the gastrointestinal tract have different biological behavior, potential malignancy. Morphological sub-study course to defined criteria is of particular relevance for their classification, rubrification and especially to predict the subsequent course of the disease
Key words: neuroendocrine tumors, carcinoid, endocrine tumor digestive system, morphology.
Как указывалось в наших предыдущих публикациях [6,7], нейроэндокринные опухоли (НЭО) пищеварительной системы относятся к числу относительно редких новообразований [4,6,7,8,14,15]. Отмечаемый в последние годы повышенный интерес к этой проблеме онкологов, хирургов, эндокринологов и патоморфоло-
гов объясняется увеличением частоты выявляемости этих опухолей и успехами современного их лечения препаратами таргетной терапии [5,9,17,21].
В 2010 г. экспертами ВОЗ предложена новая классификация нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, в которой общий термин для всех
опухолей нейроэндокринного происхождения - «ней-роэндокринная опухоль» (НЭО) заменен на термин «нейроэндокринная неоплазма» (НЭН), который имеет более широкое значение [2,8,15,16,22]. Соответственно такому подходу в настоящее время все нейроэндо-кринные неоплазмы (НЭН) подразделяют на нейро-эндокринные опухоли (НЭО) различной градации (G, от латинского «grade), т.е. степени злокачественности: НЕО G1, НЭО G2 и НЭК G3, а также и смешанную адено-нейроэндокринную карциному - САНЭК [18,19]. Соответственно, степени злокачественности, G1 - низкая, G2 - промежуточная и G3 - высокая, основана на оценках гистологической дифференцировки и комплекса значимых прогностических факторов злокачественности опухолей (размер первичной опухоли, наличия некрозов, метастазов, инвазии в сосуды, митотической активности, индекса пролиферации Ki67). В общей классификации термин «карциноид» отсутствует, но используется как адаптивный синоним переходного периода в классификациях для новообразований различных локализаций как НЭО G1.
нейроэндокринные неоплазмы (нЭн) пищевода включают дифференцированные нейроэндокринные опухоли низкой (G1) и промежуточной степени злокачественности (G2) и малодифференцированные нейро-эндокринные опухоли высокой степени злокачественности (G3). Смешанные аденоэндокринные карциномы имеют как эндокринный, так и экзокринный компонент и составляют примерно 30% из них.
Большинство нейроэндокринных опухолей пищевода локализуется в нижней трети его, часто ассоциированы с пищеводом Баррета; имеют полиповидный тип роста, малые размеры. При гистологическом исследовании НЭО G1 находят солидные опухоли из однотипных клеток с инсулярным типом роста и криброзными структурами. Клетки дают положительную окраску на хромогранин А, синаптофизин и очень сильную реакцию с транспортным везикулярным моноамином.
НЭО G2 встречаются чаще, они крупнее, часто с изъязвлением, инфильтративным ростом. Гистологически построены из ацинарных и трабекулярных структур, с очевидными митозами и участками некрозов.
Малодифференцированная нейроэндокринная карцинома (НЭК) агрессивная инфильтративно растущая, мета-стазирующая опухоль из мелких или крупных клеток.
Крупноклеточные варианты встречаются чаще и обычно ассоциированы с пищеводом Баррета. Крупноклеточный вариант НЭК показывает органиод-ный тип строения с ацинарными и солидными структурами, очагами некрозов и большим количеством митозов. Клетки больших и средних размеров, с широкой эозинофильной цитоплазмой, низким ядерно-цитоплазматическим соотношением, ядра с везикулярным хроматином и выступающими нуклеолами. Клетки опухоли реагируют с хромогранином А, синаптофизи-ном, нейронспецифической энолазой, окрашиваются при серебрении по Гримелиусу.
Мелкоклеточный вариант НЭК морфологически неотличим от мелкоклеточного рака легкого. Клетки опухоли с малозаметной цитоплазмой, гиперхромными ядрами, формируют солидные пласты и гнезда. Могут встречаться фокусы роста плоского эпителия, адено-карциномы или мукоэпидермоидного рака. Клетки опухоли дают положительную реакцию с хромогранином А, синаптофизином, нейронспецифической энолазой. Описаны случаи экспрессии клетками опухоли тирео-идного транскрипционного фактора (TTF) и адрено-кортикотропного гормона.
Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (САНЭК) редко имеет нейроэндокринный компонент в виде НЕО G1 и встречается в аденокарциномах, развившихся на фоне пищевода Баррета. Чаще встречается комбинация НЭК и аденокарциномы кишечного типа.
нейроэндокринные неоплазмы (нЭн) желудка. Опухоли желудка с нейроэндокринной дифференци-
ровкой включают в себя НЭО и НЭК, исходящие из слизистой желудка. Смешанные аденонейроэндокрин-ные карциномы состоят из двух компонентов, один из которых представлен не менее, чем 30%.
Желудочные НЭО и НЭК классифицируют по тем же основным критериям, что и остальные гастроин-тестинальные и панкреатические нейроэндокринные опухоли. Большинство нейроэндокринных опухолей желудка представлены НЭО и являются высокодиффе-ренцированными опухолями из нефункционирующих энтерохромаффинных клеток (прежнее название «кар-циноид»), исходят из дна и тела желудка. Определяют три отчетливых типа: тип 1 - связанный с аутоиммунным хроническим астрофическим гастритом, тип 2 -связанный с синдромом множественных эндокринных неоплазий, тип 3 - спорадический.
Малодифференцированные нейроэндокринные раки и смешанные аденонейроэндокринные опухоли встречаются редко и могут исходить из любого отдела желудка.
Эпидемиология. В прошлом частота встречаемости их оценивалась как 2-3% от нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и 0,3% от всех опухолей желудка. Развитие эндоскопической техники, особенно с УЗ исследованием повысило частоту их вы-являемости и в настоящее время считается, они представляют 11-41% всех опухолей ЖКТ. Большинство их состоит из энтерохромаффинных клеток, чаще встречаются у женщин (соотношение мужчин/женщин - 1:2,5), средний возраст 63 года. Малодифференцированные нейроэндокринные карциномы желудка представляют 6-16% и встречаются в два раза чаще у мужчин, средний возраст также 63 года.
Макроскопическая картина. Опухоли 1 типа, гистамин-продуцирующие НЭО из энтерохромаффинных клеток обычно множественные, расположенные в слизистой/подслизистой опухоли размером менее 1,0 см, коричневого цвета. У больных с опухолями 2 типа стенка желудка обычно утолщена за счет гипертрофической/гиперсекреторной гастропатии, с множественными внутрислистыми/подслизистыми узлами диаметром 1-1,5 см. Опухоли 3 типа обычно одиночные, часто имеют размер более 2 см.
Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы имеют форму крупных грибовидных масс, инфильтрирующих стенку желудка и метастазирующих в лимфоузлы и печень.
Гистопатология. Нейроэндокринные опухоли желудка дают интенсивную окраску с хромогранином А и синаптофизином. Большинство из них реагируют с белком транспорта пузырьковых моноаминов 2-го типа (УМЛТ2). Возможна экспрессия серотонина, грелина, гастрина, соматостатина, панкреатического полипептида (РР), а также человеческого хорионического гонадо-тропина (а-ЬСО).
Энтерохромаффинноклеточные, гистамин-продуци-рующие НЭО. Большинство опухолей 1-го, 2-го типа и меньшая часть опухолей 3-го типа состоят из мелких, микро-лобулярно/трабекулярных агрегатов выстланных клетками и создающих мозаично-подобный орнамент. Ядра однотипные, правильные, с малозаметными ну-клеолами, цитоплазма часто широкая, эозинофильная. Митозы обычно не находят, инвазия в сосуды редкая.
Опухоли 3-го типа, спорадические, часто показывают более агрессивную картину: высокая клеточная плотность, клетки более крупные, с неправильной конфигурацией цитоплазмы, увеличенными ядрами и «выступающими» нуклеолами. Некрозов обычно нет, но отмечается повышенная пролиферативная активность - увеличено количество митозов и высокий индекс Ю67 [3,18].
Серотонин-, и гастрин-продуцирующие НЭО в желудке встречаются редко, это мелкие со слизисто/под-слизистым расположением узелки, которые случайно обнаруживают либо при эндоскопии, либо на вырезке
макропрепарата удаленного желудка; обычная локализация - привратник. Гистологическое строение их типично для высокодифференцированных НЭО, они дают соответственно иммунореакцию на серотонин и гастрин [5].
Нейроэндокринная карцинома (НЭК). Это высокозлокачественная опухоль, состоящая из больших, плохо сформированных трабекул, гнезд и пластов из крупных анапластических, округлой формы или полиэдрических и веретеновидных клеток, дающих положительную окраску с нейроэндокринными маркерами - хромогра-нином А, синаптофизином, нейронспецифической эно-лазой, CD56, PGP9,5. Часты обширные некрозы, большое количество митозов. Это так называемый «крупноклеточный» вариант НЭК. Изредка может встретиться мелкоклеточный вариант нейроэндокринного рака, аналогичный тому, который характерен для легких.
Смешанная аденонейроэндокринная карцинома. На их долю приходится менее 30% нейроэндокринных опухолей желудка. Нейроэндокринный компонент бывает представлен крупноклеточным вариантом НЭК и реже высокодифференцированными НЭО. Экзокринный компонент обычно аденокарцинома различной степени злокачественности.
Генетические особенности. У НЭО они изучены недостаточно, однако некоторый опыт их изучения показывает малое количество генетических нарушений. У больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий первого типа (МЭН1), сочетающегося с синдромом Золлингера-Эллисона в 13-30% находят НЭО GI-тип 2. В нейроэндокринных опухолях желудка, ассоциированного с синдромом МЭН1 находят потерю гетерозиготности в одноименном гене MEN1.
Другие онкогенные мутации могут вовлекать ген REG1a, который участвует контроле клеточного цикла НЭОG1 тип 2. Описана еще одна мутация - минимальная делеция Х-хромосомы в 25-26 локусах.
Прогностические факторы. Морфологическими факторами прогноза нейроэндокринных опухолей желудка являются степень злокачественности, G, глубина прорастания опухоли (через собственную пластику слизистой - lamina muscularis propria), сквозь серозную оболочку, наличие регионарных и отдаленных метастазов (лимфоузлы, печень), а также оценка пролифера-тивной активности клеток опухоли.
Нейроэндокринные неоплазмы (НЭН) тонкой кишки. Около 70% нейроэндокринных опухолей тонкой кишки локализуется в средней части подвздошной, 11% - в тощей кишке (т.е. в подвздошной в 6,5 раз чаще), 3% - в дивертикуле Меккеля. В зависимости от локализации (ДПК/проксимальный отдел тощей кишки или дистальный отдел тощей кишки/подвздошная кишка) НЭО имеют существенные различия.
Двенадцатиперстная кишка и проксимальный отдел тощей кишки. Здесь диагностируют гастриному (62%), соматостатиному (21%), реже ганглиоцитарную параганглиому, РР-клеточные опухоли. При синдроме Золлигера-Эллисона - СЗЭ (гипергастринемическая пептическая язва) у 15% больных находят гастриному. В ДПК НЭО локализованы преимущественно в верхней половине органа, в фатеровом соске или вблизи него, чаще у мужчин (1,5:1), средний возраст больных 57-59 лет. Функционирующую гастриному при СЗЭ наблюдают у более молодых больных (средний возраст 40 лет). Соматостатинома чаще встречается у женщин (1,2:1) среднего возраста (45 лет). Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК встречается очень редко, выявляют у мужчин в возрасте 50-75 лет. НЭО ДПК изредка дают клинику карциноидного синдрома (связан с выработкой серотонина), обычно при сочетании с метастазами опухоли в печени [7]. Местный инфильтративный рост и обструкция желчных путей опухолью может вызвать желтуху; иногда наблюдают панкреатит, кровотечение, обтурацию просвета кишки. В ДПК и верхнем отделе тощей кишки НЭО обычно менее 2 см, полиповид-
ный, серого цвета, с интактной слизистой оболочкой. Опухоль мультицентрична в 13% случаев, особенно при МЭН. Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК чаще размерами более 2-3 см, слизистая оболочка над опухолью с очагами изъязвления. Гастриному, соматостатиному, опухоль из ЕС-клеток, которые инвазируют подлежащую подслизистую оболочку, дают метастазы в лимфатические узлы или в печень, относят к агрессивным опухолям (10% наблюдений). «Нефункционирующая» опухоль чаще более доброкачественная. Показатели 10-летней продолжительности жизни значительно выше при опухолях ДПК (60%), чем при опухолях поджелудочной железы (10%). Соматостатинома, несмотря на свой «спокойный» гистологический вид, является злокачественной опухолью, чаще имеет размеры более 2 см, инвазирует мышечную пластинку слизистой оболочки ДПК, сфинктер Одди и головку поджелудочной железы; может метастазировать в лимфатические узлы и печень.
Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК характеризуется гистологическими признаками высокой степени злокачественности (обилие митозов, некрозы, глубокая инвазия в стенку, кишки и в сосуды, периневральная инвазия, многочисленные метастазы); больные обычно умирают в течение одного-двух лет после установления диагноза.
Гастринома состоит из однотипных клеток, формирующих широкие кольцевидные трабекулы и сосудистые псевдорозетки и вырабатывающих гастрин, другие пептиды (холецитокинин, панкреатический полипептид, нейротензин, соматостатин, инсулин, а-цепи человеческого хорионического гонадотропина).
Соматостатинома имеет смешанное строение с преобладанием трубчатых желез в сочетании с компонентом из инсулярных островков и трабекулярных структур. Иногда в железистых структурах видны концентрические пластинчатые псаммомные тельца. В отличие от АК, клетки соматостатиномы однотипные, с мономорфными ядрами и небольшим числом митозов. Опухоль экспрессирует соматостатин, изредка кальци-тонин, РР и АКТГ; апикальная цитоплазма в клетках железистых структур связана с WGA и РЫЛ лектинами, вырабатывает эпителиальный мембранный антиген. В половине случаев клетки опухоли дают отрицательную реакцию на хромогранин А и не окрашивается по Гримелиусу.
Аргентаффинный карциноид из ЕС-клеток, продуцирующий серотонин, в верхних отделах тонкой кишки встречают очень редко.
Ганглиоцитарная параганглиома является сложной опухолью с инфильтративным ростом из трех типов клеток - веретенообразных с аксоном (нейронального происхождения, экспрессируют белок 8100), эпителиальных (часто содержат соматостатин) и ганглиозных. Клетки аранжированы в лентовидные и псевдожелезистые структуры и солидные гнезда. Среди клеток опухоли видны нормальные гладкомышечные волокна и мелкие панкреатические протоки. В эпителиальных клетках видны секреторные гранулы; в ганглиозных клетках - небольшое число нейроэндокринных везикул и много вторичных лизосом; промежуточные филаменты придают веретенообразным клеткам вид поддерживающих или шванновских клеток.
Дистальный отдел тощей кишки и подвздошная кишка. Здесь локализованы в основном ЕС-клеточные НЭО, продуцирующие серотонин, реже Ъ-клеточные опухоли, вырабатывающие глюкагоно-подобный и панкреатический пептиды, РУУ. Они составляют около трети всех НЭО ЖКТ [3]. Одинаково часто наблюдают у мужчин и женщин, пик частоты приходится на шестое-седьмое десятилетия жизни. Могут сочетаться с некарциноидными опухолями, особенно с аденокар-циномами ЖКТ. Большинство опухолей локализовано в дистальном отделе подвздошной кишки, вблизи илеоцекального клапана. В половине случаев размеры опухоли менее 2 см, до 30% НЭО являются множествен-
