CC BY
25
Латентные гиперкоагуляционные нарушения гемостаза у больных железодефицитной анемией
А.А.Керимов, Н.Р.Алиева, С.Р.Гюльахмедова, Э.С.Аскерова
НИИ гематологии и трансфузиологии им.Б.Эйвазова, г.Баку
Известно, что тромботические осложнения чаще всего диагностируют при развитии первого эпизода тромбообразования, а предтромботичес-кие состояния могут протекать латентно, не проявляясь какими-то особыми изменениями клинической картины основного заболевания [1,2]. Хронические заболевания при этом могут иметь постоянное повышение интенсивности внутри-сосудистого свертывания крови [3]. Своевременная диагностика изменения гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции у пациентов с риском развития тромботических осложнений остается актуальной задачей. Особенно это касается заболеваний, при которых углубленное исследование параметров, указывающих на предрасположенность к тромбозу, не входит в алгоритм обследования больных [4]. В этом плане особый интерес представляет исследование гемостаза у больных анемией различного генеза. Анемия в человеческом организме часто связана с недостатком железа. Недавно появились сведения о связи определяемого низкого уровня сыво-рочного железа с повышенной склонностью к тромбообразованию у больных различными хроническими заболеваниями [5]. В современной литературе имеются единичные указания на встречаемость гиперкоагуляции при такой распространенном заболевании как железодефицит-ная анемия (ЖДА) [6].
Целью работы явилось выявление наличия нарушений гемостаза и их характеристика у пациентов с впервые диагностированной железодефицитной анемией.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Обследовано амбу-латорно в НИИ гематологии и трансфузиологии и в медицинском центре "Microsyst" 127 женщин с впервые выявленной ЖДА, в возрасте 18-40 лет (средний возраст 28,2 ± 1,0 год). Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщины сопоставимых по возрасту. Всем больным проведен общий анализ крови (расширенная гемограмма), биохимическое исследование сыворотки, общий анализ мочи. В диагностике ЖДА использованы основные методы определения показателей метаболизма железа: сывороточного ферритина, сывороточного трансферрина и насыщения трансферрина железом, сывороточного
железа [7]. Заподозрить железодефицитную анемию позволяли следующие показатели: низкий цветовой показатель, снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН)<27 пг, гипохромия и микроцитоз (MCV<80 /Ь) эритроцитов, снижение сывороточного уровня железа, повышение общей же-лезосвязывающей способности сыворотки, снижение содержания ферритина в сыворотке [8]. Согласно определению ВОЗ, анемия регистрируется у взрослых женщин при снижении концентрации гемоглобина ниже 12 г/дл [9]. Для выявления скрытого предтром-ботического состояния больным проведена гемоста-зиограмма. Тромбоцитарное звено оценивалось по количеству тромбоцитов; плазменно-коагуляционное звено - по протромбиновому времени, активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), содержанию фибриногена в плазме. Активность фибринолитической системы оценивалась по определению времени лизиса эуглобулинового сгустка в тесте Х11а калликреин-зависимый фибринолиз; ан-тикоагулянтное звено - по активности антитромбина III и протеина С; маркеры тромбинемии - по уровню D-димера и растворимого фибрина в плазме, т.н. растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) [10]. С целью выявления (гипо- и гиперкоагуляций) больные были обследованы и опрошены по разработанной нами анкете-опроснику "Выявление склонности к повышенному тромбообразованию (факторы риска развития тромбофилии)".
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Из обследованных 127 женщин с впервые выявленной ЖДА 5 больных (4,0%) имели клинические симптомы, характерные для гиперкоагуляции -выявлены различные тромботические осложнения, были признаки хронической венозной недостаточности (тяжесть в ногах, постоянно холодные конечности, узелки на венах и т.д.). Эти больные были исключены из дальнейшего исследования. У 35 (29,0%) при осмотре и посредством анкеты-опросника была выявлена некоторая склонность к повышенному тромбообразова-нию (повышенное артериальное давление, общая слабость, сонливость, сухость во рту, рассеянность, утомляемость, депрессивное состояние, головная боль, повышенная свертываемость крови на игле при сдачи крови на анализ. Как фактор риска, было отмечено применение некоторыми пациентками пероральных контрацептивов, со-
Таблица 1. Показатели гемостазиограммы больных ЖДА по уровню маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови
Гемостази шрамма
Больные ЖДА
Показатели Больные с Больные без Контрольная
гиперкоагуляциеи п=38 гаперкоагуляции п=84 группа п=30
Количество
тромбоцитов xlO'/L 231,5±8,6 2252±73 220,1±1Д
АЧТВ, сек 33,2±1,2 * 34,4±0,9 33,3±0,8
R= 0,96 1,028 0,98
ПВ,активность по
Квику,% 95,93±1J2 93,04±1,0 100,1±0,9
INR 1,02 1,04 1,01
ТВ, R= 1,026 1,017 0,98
Фибриноген плазмы, мг/дл 305,0±2Д ** 266, W= 1,8 288,1±2,0
РФМК,
концентрация % 6,29±0,21 ** 4,89*0,7 4,8Ш=0,3
D-димер, ш/мп 621,0±5,1 ** 350,1±63 299,1±4,8
Время лизиса эугло-булинового сгустка, мин 8,4±0,9 ** 6,9t0,8 7,0±0,5
Антитромбин III, активность, % 103,7±1,9 ** 1063±2,1 107,5tl,8
Протеин С, активность NR 0,99±0,08 1,11±0,03 1,05±0,04
Примечание. Достоверность между группами больных: * - р<0,05 ; ** - р<0,001
держащих эстрогены, а также анамнестические данные о тромбофилиях у членов семьи и у бли-жайщих родственников до 50 лет и т.д.). Специальные лабораторные исследования системы гемостаза проведены у 122 женщин с ЖДА у которых отсутствовали клинические проявления тромбофилий.
В результате проведенных исследований установлено, что из 122 пациенток с ЖДА у 38 (31,0%) выявлены маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови. Это позволило разделить всех пациенток с ЖДА на две группы: 1-я - 38 больных с гиперкоагуляцией (т.е. с положительными тестами D-димера и РФМК); 2-я группа 84 (69,0%) больных без гиперкоагуляции (т.е. имеющиеся показатели тестов гемостазиог-раммы не отличались от нормальных). Как показано в таблице 1 при сравнении этих двух групп больных ЖДА у больных 1-й группы по сравнению со 2-й обнаружены статистически достоверные изменения некоторых показателей гемостаза. Так, отмечалось укорочение АЧТВ 33,2±1,2 против 34,4±0,9 сек (р<0,05), были повышены уровень фибриногена 305,0±2,1 - 266,0±1,8 мг/дл (р<0,001), РФМК 6,29±0,21 - 4,89±0,7% (р<0,001), уровень D-димера 621,0±5,1 - 350,1±6,3 нг/мл (р<0,001), удлинено время лизиса эуглобулинового сгустка 8,4±0,9 - 6,9±0,8 (р<0,001). Есть сведения, что у значительного числа больных ЖДА, имеющих гиперкоагуляцию, одновременно с РФМК был положительным т.н. этаноловый тест [6]. Однако,
этаноловый тест считается менее чувствительным, поскольку выявляет не все компоненты продуктов деградации фибрина. В настоящее время специфическим маркером активации внутрисосудистого свертывания крови считается D-димер. Известно, что продукты деградации фибрина являются маркерами активации фибри-нолиза. D-димер, являющийся одним из этих продуктов, считается наиболее надежным маркером образования и расщепления фибрина внутри сосуда [11]. Показатели протромбинового времени, тромбинового времени, МНО (INR) у 1-й и 2-й групп больных ЖДА не отличались. При анализе антикоагулянтного звена гемостаза оказалось, что активность антитромбина III была достоверно ниже в 1 группе больных 103,7±1,9 против 106,3±2,1 (р<0,001), в то время как активность протеина С, в NR не отличалась и была идентична контрольной группе. При сравнении уровней тромбоцитов больных с гиперкоагуляцией и без гиперкоагуляции статистически достоверных отличий не выявлено 231,5±8,6 против 225,2±7,3 (p>0,05). Однако в связи с важным значением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в развитии гиперкоагуляций, необходимо изучить у этих групп больных агрегационные свойства тромбоцитов. Определенный интерес представляет взаимосвязь выраженности анемии и уровня тромбоцитов. В литературе есть указания об увеличении числа тромбоцитов при дефиците железа [12,13]. При подсчете тромбоцитов часто при-
нимают во внимание человеческий фактор и отдают преимущество анализатору. Известно, что коэффициент вариации при определении числа тромбоцитов при использовании метода подсчета тромбоцитов в мазках крови составляет 10-15%. в то время как на гематологическом анализаторе 4-10%. Для исключения завышенных данных гематологического анализатора, иногда подсчитывающего эритроциты малых размеров (микроци-ты) как тромбоциты, нами одновременно использовался и метод подсчета клеток под микроскопом по Фонио. В наших исследованиях у 11 из 36 больных ЖДА с гиперкоагуляцией выявлена определенная тенденция к обратной взаимосвязи между уровнями гемоглобина и тромбоцитами (коэффициент корреляции незначительный, г=0,08 р>0,05), а также количеством эритроцитов и тромбоцитов (коэффициент корреляции незначительный, г=0,07 р>0,05) . В группе больных без гиперкоагуляции тенденции к подобной взаимосвязи выявить не удалось.
Таким образом, мы пришли к заключению, что у больных ЖДА без клинических признаков тром-бофилии имеются гиперкоагуляционные нарушения гемостаза. Применение анкеты-опросника у женщин с ЖДА позволило предположить склонность к повышенному тромбообразованию у 29,0% больных. 31,0% обследованных женщин с ЖДА, имели маркеры активации внутрисосудисто-го свертывания крови и другие гиперкоагуляцион-ные отклонения в гемостазе. Эту предтромботи-ческую готовность гемостаза можно трактовать как латентный гиперкоагуляционный синдром. Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов, изучавших нарушения гемостаза у больных ЖДА [6]. По данным ВОЗ (1998) ЖДА выявляется у 1,8 млрд. человек нашей планеты, а дефицит железа в той или иной степени выраженности имеется у каждого третьего жителя Земли - это 3,6 млрд. человек, т.е. треть населения [14]. Тромбоэмболические заболевания являются одними из самых частых причин смертности и ин-валидизации больных [15]. В этой связи сведения о повышенной склонности к тромбообразованию у больных с ЖДА требует более пристального внимания как со стороны исследователей, так и врачей. Становится очевидным, необходимость более расширенного исследования гемостаза у больных ЖДА, не имеющих клинически выраженную угрозу тромботических осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев А.И. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение // Клиническая медицина, 2003, т.81, №3, с.74-75.
2. Балуда М.В., Тлепшуков И. К. О диагностике претромботи-
ческого состояния системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология, 2001, №5, c.19-21.
3. Бокарев И.Н.Дроблема постоянного и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Как их понимать? // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, №2, c.5-8.
4. Керимов А.А. Латентные гиперкоагуляционные нарушения гемостаза. Azerbaycan Tebabetinin Muassir Nailiyyetleri., 2014, №4, s.116-123.
5. Эттингер О.А., Ускова О.В., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Современные подходы к диагностике и лечению дефицита железа у больных с хронической сердечной недостаточностью // Consilium Medicum, 2012, т.14, №10, с.73-80.
6. Копина М.Н., Гаевский Ю.Г. Гиперкоагуляционные нарушения гемостаза у больных с впервые выявленной железодефи-цитной анемией.Вестник Новгородского Государственного Университета, 2013, №71, Т.1, с.21-24.
7. Национальный стандарт Российской федерации. Протокол ведения больных железодефицитной анемией., Москва, 2009, 29 с.
8. Дворецкий Л.И. Железодефицитная анемия в практике терапевта. Русский медицинский журнал. 2009; 23: 1517-21.
9. World Health Organization. NutritionalAnemias: Reportofa WHO Scientific Group. Geneva: World Health Organization, 1968 ].
10. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. - М.: "Ньюдиамед-АО", 2008 - 292 c.
11. Лабораторная диагностика системы гемостаза / А.А.Козлов, М.В.Набрус, П.А.Черновой и др., М., Литтерра, 2011, - 136 с.
12. StrejaE, KovesdyC.P., GreenlandS. et al. Erythropoietin, ironde-pletion, and relative thrombocytosis: apossible explanation for hemoglobin-survival paradoxin hemodialysis. Am. J Kidney Dis. 2008; 52(4): 727-36.
13. Szczech L.A., Barnhart H.X., Inrig J.K. et al..Secondary analysis of the CHOIR trial epoetin-alpha dose and achieved hemoglobin outcomes .Kidney Int. 2008; 74(6): 791-8.
14.Hercberg, S. IrondeficiencyinEurope / S. Hercberg, P. Preziosi, P. Galan // Publ. Hlth. Nutr. 2001. - Vol. 4, N 2 B. - P. 537-545.
15. Sammama M.M., Simonneau G., Wainotein J.P. et al. Sirius study: epidemiology of risk factor of deep venous thrombosis (DVT) of the lowers limbs // Thromb. Haemost, 1993, v.69, №6, p. 763.
SUMMARY
Latent hypercoagulable disorders of hemo-stasis of patients with iron deficiency anemia
A.Kerimov, N.Aliyeva, S.Kulakhmedova, E.Asgerova
B.Eyvazov's Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology, Baku
127 women with newly diagnosed Iron Deficiency Anemia (the average age of 28,2 ± 1,0 years) were examined, 122 of which were without any clinical signs of hemostasis disorders. Some increased tendency to thrombosis was found at 29,0% of examined patiens during the test and by means of a questionnaire. The presence of hypercoagulation hemostatic disorders were determined: 31.0% of patients had markers of activation of intravascular coagulation and other abnormalities in hemostasis. This prethrombotic readiness of hemostasis can be interpreted as the latent hypercoagulable syndrome.
Поступила 16.10.2015
