CC BY
252
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ gT
Лакунарные инфаркты мозга: патогенез
и клинические особенности
Анацкая Л.Н., кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск
Нечипуренко Н.И., доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией клинической патофизиологии нервной системы РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск
Anatskaia L.N., Nechipurenko N.I.
Republican Research and Clinical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk,, Belarus Lacunar infarcts: pathogenesis and clinical features
Резюме. Лакунарные инфаркты мозга (ЛИМ) - небольшие очаги ишемии, возникающие в результате окклюзии одной из пенетрирующих артерий. Ведущие механизмы формирования ЛИМ: дисфункция эндотелия микроциркуляторного русла и гематоэнцефалического барьера; микроэмболия и окклюзия мелких церебральных пенетрирующих артерий; олигемия при церебральной диффузной микроангиопатии, сердечной недостаточности, постоянной форме мерцательной аритмии и стенозе брахиоцефальных артерий. ЛИМ представляют собой гетерогенную группу различных патофизиологических подтипов: 1) изолированные ЛИМ, обусловленные микроатероматозной бляшкой перфорирующих церебральных артериол; 2) изолированные или множественные ЛИМ при церебральной гипертензивной и атеросклеротической микроангиопатии; 3) изолированные или множественные ЛИМ при кардио- или атеротромботической окклюзии ветвей мелких артерий; 4) ЛИМ при инфекционных, аутоимунных и наследственных заболеваниях мелких артерий мозга. Каждый подтип ЛИМ требует дифференцированного подхода в лечении, диагностике и профилактике.
Ключевые слова: лакунарные инфаркты мозгаа, церебральная микроангиопатия, эндотелиальная дисфункция, дисфункция гематоэнцефали-чекого барьера, оксидантный стресс, микроэлементный статус.
Summary. Lacunar infarcts (LI) - small zone of ischemia resulting from the occlusion of one of the small perforating arteries supplying the deep subcortical areas of the brain. The leading mechanisms of LI aire endothelial dysfunction of cerebral small vessels and blood-brain barrier dysfunction; microembolism with occlusion of small penetrating cerebral arteries, cerebral oligemia in diffuse cerebral microangiopathy cardiac failure, persistent atrial fibrillation and severe large cerebral arterial stenosis. LI represent a heterogeneous group of pathophysiological subtypes: 1) isolated LI caused by perforating cerebral arterioles, 2) isolated or multiple LI, resulting from cerebral hypertensive or atherosclerotic microangiopathy, 3) isolated or multiple LI with cardio-or atherothrombotic occlusion of the small arteries branches, 4) LI in infectious, autoimmune and hereditary of small cerebral arteries diseases. Each subtype requires a differentiated approach in the treatment, diagnosis and prevention.
Keywords: lacunar infarct, cerebral microangiopathy, endotheHal dysfunction, blood-brain barrierdisruption dysfunction, oxidative stress, trace elements status.
Лакунарные инфаркты мозга (ЛИМ) определяются как малые (<15 мм в диаметре) глубинные очаги инфаркта мозга, локализующиеся обычно в белом веществе полушарий, подкорковых ганглиях, таламусе, внутренней капсуле, лучистом венце, семиовальном центре, мосту и стволе мозга, формирующиеся в результате окклюзии одной из пенетрирующих артерий, и со временем разрешающиеся в небольшие кисты (лакуны) [2, 8, 28]. Чаще всего ЛИМ возникает в бассейне лентикулостриатных веточек среднемозговой артерии, пенетрирую-щих ветвей переднемозговой (стриатной и ИеиЬпег), базилярной (хориоидальной и парамедианной) и заднемозговой артерий (таламоперфорирующих) [27]. Они
составляют до 30% от всех вариантов инфарктов мозга (ИМ) и встречаются с одинаковой частотой как кардиоэмболи-ческие, так и атеротромботические [41, 48, 50]. У 70-92% больных ЛИМ возникают очень быстро в виде легкого или умеренно выраженного неврологического дефицита, однако могут развиваться постепенно в течение трех суток или прогрессировать в течение 6 дней, характерно также отсутствие общемозговой симптоматики и полное или частичное восстановление в короткие сроки от начала заболевания [41, 48]. Чаще всего ЛИМ проявляются легким сенсорным, моторным или смешанным дефицитом в пределах одной конечности или по геми-типу. ЛИМ могут предшествовать стерео-
типные транзиторные ишемические атаки (ТИА) мелких церебральных артерий, которые чаще всего наблюдаются за день до развития инсульта [56].
До недавнего времени ЛИМ считались самым благоприятным подтипом инсульта в отношении прогноза для выживания и инвалидности в течение первого года, а также повторных инсультов [26]. Основанием для таких заключений являлся небольшой диаметр очага инфаркта и незначительный неврологический дефицит. Однако результаты исследований последних 10 лет показали, что у пациентов с ЛИМ имеется дополнительный риск смерти, повторных ИМ, развития когнитивной дисфункции и сосудистого паркинсонизма [30, 31, 50, 53]. В первые пять лет пос-
ле перенесенного ЛИМ среднегодовой риск повторных ЛИМ составляет 5% и затем может уменьшаться. Однако через десять лет только одна треть пациентов и менее выжили и не имели повторных эпизодов ЛИМ. Большая часть из выживших больных были инвалидизированы, имели когнитивный дефицит или деменцию [40, 48, 50]. Поэтому долгосрочный прогноз ЛИМ нельзя считать благоприятным.
Факторы риска
Вероятность развития ЛИМ увеличивается с возрастом и максимально возрастает после 85 лет [31, 40, 52]. Среди васкулярных факторов риска (ФР) ЛИМ выделяют микроангиопатические, мак-роангиопатические и кардиоэмболиче-ские. К микроангиопатическим относится артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), злоупотребление алкоголем, повышенный уровень креатинина в плазме крови при хронической почечной недостаточности, хронические обструк-тивные легочные заболевания [43].
Ведущие кардиоэмболические ФР: постоянная форма мерцательной аритмии (МА), постинфарктный кардиосклероз [48]. Гомолатеральный стеноз каротидных артерий >50%, умеренное стенозирование периферических артерий как макроанги-опатические ФР также могут привести к развитию ЛИМ [48]. Вероятность возникновения ЛИМ возрастает при одновременном присутствии двух ведущих ФР.
В формирования ЛИМ при атеросклерозе мелких церебральных артерий основная роль принадлежит хронической цереброваскулярной недостаточности (олигемии), которая чаще формируется при наличии двух микроангиопатических ФР и может усугубляться гемодинами-чески значимым гомолатеральным стенозом брахиоцефальных артерий и/или сердечно-сосудистой недостаточностью, особенно в сочетании с нарушениями сердечного ритма.
Причиной формирования ЛИМ в 5% случаев могут быть инфекционные, ауто-имунные и наследственные заболевания мелких артерий мозга [27, 28]:
- инфекционные васкулиты при ней-росифилисе, нейроцистециркозе, нейро-боррелиозе, герпесе, СПИДе и хелико-бактериальной инфекции;
- аутоимунные васкулиты при системной красной волчанке, гранулематозном ангиите, узелковом периартериите, кокаиновой наркомании;
- гематологические заболевания -полицитемия rubra vera, тромбоцитемия, эритремия и первичный антифосфоли-пидный синдром;
- наследственные микроангиопатии -болезнь Бинсвангера и CADASIL.
Очень редко к формированию лакун приводят диссекции сонных артерий.
Лакунарные инфаркты мозга и церебральная микроангиопатия
В современной неврологии понятие о ЛИМ ввел С. Miller Fisher, который с помощью многочисленных клинико-морфологических исследований нашел корреляционные взаимосвязи между патолого-анатомическим субстратом и его клиническими проявлениями [37]. Он предположил, что основной причиной ЛИМ является гипертензивная церебральная микроангиопатия (липогиалиноз пенетрирующих артерий), развивающаяся при АГ и СД.
Патогенез формирования церебральной микроангиопатии и ЛИМ до последнего времени остается недостаточно изученным. В основе формирования необратимых нарушений артериол при АГ лежит срыв функции ауторегулятоных механизмов при критических изменениях уровня системного АД. Степень компенсаторных изменений церебральной гемодинамики определяется характером и выраженностью структурной трансформации стенок артериального русла и уровнем патологической симпатикотонии [14-16]. Регуляция сосудистого тонуса осуществляется путем сочетанной активации эндотелия и в меньшей степени центральных регулятоных механизмов, что приводит к полисегментарному изменению тонуса стенок церебральных артерий и артериол. При АГ при гипертонических кризах возникают плазмо- и геморрагии в стенку артериол, что приводит к формированию липогиалиноза сосудистой стенки или амилоидной микроангиопатии [14, 37]. Липогиалиноз определяется как деструктивная сегментарная микроан-гиопатия, при которой просвет сосуда уменьшается не за счет интимы, а за счет изменения субинтимального слоя сосудистой стенки, увеличения содержания в нем коллагена, дезорганизации и появления эозинофильных включений [37]. Однако при воспроизведении АГ и СД на экспериментальных моделях ни у одного из лабораторных животных не был обнаружен липогиалиноз, а также отсутствовали лакуны [23].
Изменения сосудистой ауторегуляции у пациентов с АГ и СД сопровождаются нарушением коллатерального кровотока и повышением чувствительности головного мозга к гипоксии [11]. Поэтому АГ и СД могут способствовать трансформации глубинного очага ЛИМ в лакуну, не
являясь при этом основной причиной его развития. Это позволило выдвинуть гипотезу о ведущей роли эндотелиальной дисфункции в развитии церебральной микроангиопатии и, соответственно, очагов лейкоареоза и ЛИМ [11, 45, 46, 53]. В норме эндотелий артериол играет ключевую роль в сохранении, с одной стороны, структуры, функции и метаболизма сосудистой стенки (поддержание сосудистого тонуса и окислительно-восстановительного потенциала, гомеостатического баланса между пролиферацией эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, подавление гемостаза и воспаления); с другой стороны - гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [56, 54].
Эндотелиальная дисфункция церебрального микроциркуляторного русла
Эндотелиальная дисфункция церебральных пенетрирующих артерий и ар-териол чаще всего обусловлена сочетанием таких факторов риска, как АД, СД, дислипидемия, курение, которые приводят к снижению синтеза оксида азота, а также острой и хронической гипоксии мозга. По мнению ряда авторов [25, 45, 51, 54], она проявляется:
- неадекватной усиленной продукцией эндотелина и вазоконстрикцией;
- мобилизацией кальция;
- невозможностью пролонгировать адгезию тромбоцитов и моноцитов сосудистой стенкой и увеличением тромбооб-разования;
- чрезмерным высвобождением сосудистого фактора роста VEGF и неадекватной экспрессией ингибитора сосудистого фактора роста;
- усиленной продукцией повреждающих клетки продуктов свободноради-кального окисления;
- нарушением гомеостатического баланса эндотелиальных клеток и усиленной пролиферацией гладкомышечных клеток;
- увеличением инфильтрации липи-дов в сосудистую стенку и быстрым про-грессированием атеросклероза.
Дисфункция ГЭБ
Целлюлярный матрикс ГЭБ формируется эндотелиоцитами микроцирку-ляторного русла и прилегающими к ним астроцитами. Церебральные артериолы посредством сосудистого эндотелия находятся в тесной взаимосвязи с ней-роглией, а через нее связаны с соответствующими нейронами, составляя вместе нейроваскулярные единицы [51]. Благодаря сопряжению их взаимодействия реализуется феномен функциональ-
Формирование ЛИМ при церебральной микроангиопатии
ной гиперемии - увеличение перфузии активированного участка мозга, опосредованный рядом вазоактивных ионов (калием и кальцием), метаболическими факторами (оксидом углерода, лакта-том, оксидом азота), некоторыми нейро-медиаторами (глутаматом, дофамином, ацетилхолином) [42]. При ишемии может нарушаться как структура матрикса ГЭБ, так и обмен клеточных сигналов. Эндоте-лиальная дисфункция мелких церебральных артерий является одним из основных факторов срыва нейроваскуляторных механизмов. Согласно современной концепции, в патофизиологии развития ЛИМ ведущая роль принадлежит нарушению функционирования нейрососудистых единиц. При ЛИМ наблюдается функциональное разобщение трех составляющих (эндотелиоцита, нейроглиальной клетки и нейрона) за счет изменения клеточных сигналов и нарушение взаимодействия клеточного матрикса, что приводит к ограничению перфузии не только заинтересованной зоны, но и наиболее уязвимых зон головного мозга [42].
Активация эндотелия микроцирку-ляторного русла при гемодинамических кризах и гипоксии приводит к увеличению проницаемости ГЭБ. Продукты плазмы могут просачиваться через поврежденный эндотелий периваскулярно в ткань мозга, что приводит в большинстве случаев к развитию периваскулярного отека в проекции пораженного участка артериолы и формированию очагов лейкоареоза [45].
Активация эндотелиальных клеток определяется при увеличении концентрации маркеров, продуцируемых эндотелием, - тканевого фактора плазминогена, тромбомодулина, фактора Виллебранда. Одновременно отмечается снижение активности ингибитора активации плазми-
ногена 1. В связи с этим было выдвинуто предположение, что прогрессирование церебральной микроангиопатии и лей-коареоза обусловлены дисбалансом фибринолитической системы - снижением протекторного эффекта ингибитора активации плазминогена 1 в ответ на повреждающее действие индуцированного тканевого фактора плазминогена [45]. Дисфункция ГЭБ коррелирует также с увеличением концентрации металлопро-теиназ [46].
На начальных стадиях развития АГ в церебральном микроциркуляторном русле (терминальных артериях и артериолах) преобладают процессы ремоделирования и адаптации (образование сосудистых конволютов, появление извитости арте-риол). Ремоделирование способствует обеспечению адекватной перфузии головного мозга при АГ [14-16]. При тяжелом кризовом течении АГ и отсутствии необходимой медикаментозной коррекции формируется фиброзно-склеротическая трансформация микроциркуляторного русла, что приводит к значительному ослаблению ауторегеляторных механизмов. Если АГ сопутствуют СД и гиперли-пидемия, то формируется диабетическая макро- и микроангиопатия [32]. Морфологически она характеризуется утолщением капиллярных базальных мембран, развитием гиалиновой трансформации, дегенерацией эндотелиальных клеток и возрастанием адгезии и агрегации тромбоцитов. Диффузная дисфункция эндотелия церебрального микроциркуля-торного русла может приводить к формированию асимптомных ЛИМ [54, 55]. Этот же механизм лежит в основе формирования множественных очагов лейкоаре-оза в белом веществе головного мозга. Диффузная артериолопатия приводит к
хронической гипоперфузии (олигемии) мозга и, соответственно, к хронической церебральной ишемии [55]. Если в бассейне перфорирующей артериолы ишемия наступает остро, то формируется ЛИМ [56].
Морфологически очаги лейкоареоза представляют собой небольшие участки ишемической демиелинизации и глио-за в белом веществе головного мозга. Клинико-гистологические исследования показали, что ЛИМ и лейкоареоз являются различными формами церебральной микроангиопатии [32, 38]. Подтверждением этой гипотезы является и тот факт, что ЛИМ достоверно чаще других патогенетических вариантов формируются на фоне имеющихся очагов лейкоареоза, располагающихся перивентрикулярно, в белом веществе полушарий и подкорковых ганглиях. После возникновения ЛИМ отмечается также более быстрое прогрес-сирование лейкоареоза [27]. Сорок семь процентов повторных ИМ после предшествовавших ЛИМ были лакунарными, располагаясь в глубинных отделах мозга, в то время как при других патогенетических вариантах ИМ только 15% повторных случаев были лакунарными [30].
Подтипы ЛИМ при церебральной микроангиопатии
Результаты последующих клинико-морфологических исследований позволили установить несколько клинических подтипов ЛИМ при церебральной микро-ангиопатии: 1) изолированные ЛИМ, обусловленные микроатероматозной бляшкой перфорирующих церебральных артериол; 2) ЛИМ, возникшие на фоне очагов лейко-ареоза; 3) немые ЛИМ при генерализованной диффузной деструкции стенок микро-циркуляторного русла [54] (см. рисунок).
Ретинальная микроангиопатия
Было показано, что параллельно с формированием церебральной микроан-гиопатии при АГ и СД происходят изменения и в сосудах глазного дна. Артерии сетчатки аналогично пенетрирующим артериям мозга являются концевыми, не имеют анастомозов, имеют общее эмбриональное происхождение, такой же диаметр (церебральные - 50-400 мкм; ретинальные - 50-250 мкм), относятся к одному сосудистому бассейну (каротид-ных артерий), по аналогии с ГЭБ образуют гематоретинальный барьер. Сужение центральной артериолы сетчатки, расширение центральной ретинальной венулы, фокальное сужение артериол и формирование артериовенозного перешейка являются доказанными предикторами ЛИМ [35, 47, 47, 58].
ЛИМ эмболического генеза
При эмболическом генезе ЛИМ выделяют три основных механизма его развития: 1) эмболия от артерии к артерии; 2) снижение клиренса эмболов; 3) окклюзия ветвей мелких артерий [44]. Чаще всего эмболы кардиоэмболического ге-неза или возникающие при выраженном гомолатеральном стенозе экстракраниальных и крупных интракраниальных артерий вызывают окклюзию конечных артериол. Данные артериолы являются концевыми и не имеют сети коллатера-лей, в связи с чем кровоснабжаемая ими зона мозга - «центрэнцефалон» - наиболее чувствительна к ишемии. Поэтому при микроэмболии пенетрирующих артерий или их окклюзии возникает более глубокая ишемия.
При постоянной форме МА и выраженном стенозе брахиоцефальных артерий (БЦА) имеющаяся гипоперфузия мозга и низкая скорость кровотока приводят к развитию ЛИМ эмболического генеза из-за нарушения клиренса эмболов [44, 57]. Причиной развития ЛИМ могут стать атероматозные бляшки, располагающиеся в устье интракраниальной артерии, которые спускаясь могут вызвать окклюзию ее мелких ветвей. При фибриноидной ангиопатии причиной окклюзии мелких артерий может стать тромбоз микроаневризмы стенки артерии [44].
Непосредственная причина развития ЛИМ - острое или подострое нарушение системной или/и церебральной гемодинамики, т.е. гемодинамический криз, который развивается на фоне срыва компенсаторных механизмов. ЛИМ чаще всего обусловлены развитием гипертонического, аритмического, коронарного, гемореологического, нейроэндокринного и окклюзионного вариантов гемодинами-ческих кризов. Развитию гемодинамиче-ских кризов могут способствовать острый стресс, резкие изменения атмосферного давления у метеочувствительных пациентов, употребление больших доз алкоголя с высоким содержанием сивушных масел, тяжелый физический труд, обезвоживание, интоксикация.
Оксидантный стресс и патобиохимические расстройства в формировании ЛИМ
В развитии острых нарушений мозгового кровообращения основная роль принадлежит гипоксии. Патогенез сосудистых ишемических поражений головного мозга однотипен: в результате снижения уровня кислорода в артериальной крови с одной стороны и токсического воздействия недоокисленных продуктов (окси-
дантный стресс) с другой нарастает комплекс патобиохимических расстройств. Это обусловливает развитие первичной и прогрессирование вторичной церебральной ишемии, формирование ЛИМ [22]. Как известно, дефицит кислорода приводит к ограничению аэробного образования энергии вследствие нарушения энер-госинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрий [12]. Изменение функций дыхательной цепи митохондрий вызывает нарушение процесса окислительного фосфорилирования. Одновременно с этим активизируется гликолиз, который является альтернативным окислительному фосфорилированию процессом [14]. В результате происходит накопление активных форм кислорода, истощение запасов эндогенных антиоксидантов и активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), что вызывает гибель клеток мозга [4, 5, 7]. Усиление реакций свободнора-дикального окисления приводит в первую очередь к поражению мембранных структур клеток вследствие инициации пероксидации липидного слоя мембран [22]. В антиоксидантной системе (АОС) защиты клеток от свободнорадикального окисления ключевую позицию занимает фермент супероксиддисмутаза, осуществляющий начальную фазу обезвреживания наиболее токсичных супероксидных анион-радикалов О2 в реакции дисмутации с образованием перекисей [20]. Фермент каталаза функционирует на следующем этапе обезвреживания свободных анион-радикалов О2 - в реакции обезвреживания перекисей. 2Важным водорастворимым эндогенным антиоксидантом является глутатион ((-глутамил-1_-цистеинил-гли-цин) - трипептид, присутствующий во всех клетках животных и человека. Церу-лоплазмин (ЦП), роль которого при ишемии мозга изучена недостаточно, также относится к АОС организма. Это муль-тифункциональный белок, содержащий ионы металлов переменной валентности. Способность ЦП предотвращать активацию ПОЛ и деградацию ДНК связана с его свойством играть роль своего рода внеклеточной супероксиддисмутазы. Ан-тиоксидантное действие ЦП обусловлено его способностью связывать ионы металлов, снижать вероятность протекания ОН-генерирующих реакций. ЦП активно связывает супероксидные радикалы, высвобождающиеся при фагоцитозе. Белки острой фазы, к которым относится ЦП, участвуют в процессе ингибирования и дезактивации ферментов, высвобождающихся при деструкции тканей и клеток, при этом ЦП занимает особое положе-
ние, поскольку его защитная функция многогранна и связана в первую очередь с антирадикальной способностью белка ингибировать кислородные метаболиты, предупреждая аутоокисление липидов в разрушенных мембранах клеток [29, 39]. В то же время ЦП может проявлять свойства прооксиданта, так как способен окислять липопротеины низкой плотности [36].
При острой ишемии головного мозга, приводящей к нарушению метаболизма, возникают изменения осмотического гомеостаза по гипо- или гиперосмоляль-ному типу, что может проявляться неврологическими и гемодинамическими расстройствами. Накопление в крови патологических осмотически активных метаболитов сопровождается снижением функциональной способности миокарда, повышением вязкости крови, ухудшением способности эритроцитов к деформации при прохождении ими сосудов малого диаметра. В итоге развивается вторичная тканевая гипоксия, в условиях которой снижается содержание АТФ в клетках, нарушается №+/К+-насосная функция клеточных мембран. Происходит деполяризация клеток, при которой повышенное содержание ионов натрия, кальция, хлора, мочевины, глюкозы формирует осмотические сдвиги во внутриклеточном пространстве тканей, что ведет к ухудшению функционирования головного мозга [17].
Несмотря на полноту изучения патогенеза ишемии головного мозга, работы по установлению роли микроэлементов в механизмах развития этой патологии немногочисленны, противоречивы, а порой результаты однотипных исследований несопоставимы. Все это обусловливает необходимость шире представить сведения об участии макро- и микроэлементов в обменных процессах при церебральной ишемии.
Микроэлементный статус
Существенное место в оценке функциональных резервов биологической системы при сосудистых заболеваниях отведено взаимоотношению микроэлементного и антиоксидантного статуса организма, причем взаимосвязь между ними во многом обусловлена каталитическими реакциями инициирования, развития и затухания процессов сво-боднорадикального окисления [24]. Показано, что отдельные микроэлементы способны проявлять про- или антиокси-дантные свойства. Так, ионы Со, N1, Сг и некоторых других металлов индуцируют ПОЛ, а Zn обладает антиокислительным эффектом [18]. К тому же участие ряда микроэлементов, таких как Си, N1,
Сг и Fe в про- или антиоксидантных реакциях зависит от их концентрации [34]. Истощение антиокислительных ресурсов усугубляет последствия клеточного повреждения в очаге ишемии. Важную роль в несостоятельности ферментативной АОС играет дефицит меди и цинка, а усиление реакций ПОЛ приводит в свою очередь к изменению состава клеточных мембран, нарушению их проницаемости и ионному дисбалансу, особенно электролитов К, №, Са и Мд [3, 18]. Установлена роль ионов магния в механизмах нейропро-текции, а образование железозависимых свободных радикалов обусловливает возрастание повреждений при ишемии головного мозга [3, 34].
В организме человека обнаружен 81 элемент, при этом 15 из них - железо, йод, медь, цинк, кобальт, хром, молибден, никель, ванадий, селен, марганец, мышьяк, фтор, кремний, литий - признаны эссенциальными, т.е. жизненно необходимыми. Железо, медь, цинк выполняют каталитическую и регуляторную функции, участвуют во всех видах обмена веществ. А1 и Ве относят к микроэлементам с малоизученной ролью, кроме того, Ве является высокотоксичным микроэлементом и содержится в органах и тканях человека в очень малых количествах [3]. Клинико-экспериментальные исследования показали, что без гарантированной нормализации баланса макро- и микроэлементов другие лечебные действия либо недостаточны, либо вообще безуспешны. Нарушенный минеральный обмен играет существенную роль в патогенезе нервных болезней, изменяет фармако-динамический и фармакокинетический ответ на воздействие вазоактивных препаратов, ноотропов, нейропротекторов и других лекарственных средств, широко применяемых и при ЛИМ [1].
Наиболее важными микроэлементами в реакциях адаптации организма являются Си и Zn [1, 3]. Они избирательно накапливаются в нейронах лимбико-ре-тикулярного комплекса [13]. Zn обладает способностью защищать эндотелий сосудов при атеросклерозе и ишемии мозга. Он является кофактором процессов репарации и регенерации вследствие своих антиоксидантных свойств. В неврологической практике дефицит цинка встречается чаще, чем его избыток [33]. Клинические неврологические признаки недостаточности цинка: интенционный тремор, нистагм, дизартрия, депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения концентрации внимания. Кроме того, он потенцирует защитные реакции организ-
ма, в первую очередь - клеточно-опосре-дованные [10]. Обмен цинка нарушается под влиянием большого количества железа. В ионной форме цинк может вызвать дефицит меди, поскольку эти два вещества конкурируют между собой за всасывание в кишечнике.
Микроэлементы участвуют в формировании каталитических центров и в стабилизации регуляторных сайтов в составе более чем 1000 различных ферментов нервной и глиальных тканей, что обеспечивает поддержание разнообразных энергетических процессов. Так, Си и Fe входят в состав цитохромоксидазы, ци-тохромов, сукцинатдегидрогеназы и других ферментов. Мд принимает участие в рибосомальном синтезе нейроспецифи-ческих белков и миелиновых липопроте-идных комплексов. Наряду с этим Zn и Мд участвуют в синтезе внутримолекулярной стабилизации эндорфинов, гипотала-мических рилизинг-факторов, вещества I? нейропептида У Энергетические и пластические процессы в нервной ткани протекают исключительно интенсивно, что требует развитой системы васкуля-ризации, участия эссенциальных микроэлементов и кислорода. Это определяет высокую чувствительность нервной ткани к продуктам оксидативного стресса. Известно, что Си и Zn формируют металлсодержащие кластеры в каталитическом центре супероксиддисмутазы - основного фермента АОС, а Fe - в составе ката-лазы и пероксидазы [9]. Внутриклеточная и межклеточная коммуникативная и сигнальная функция макро- и микроэлементов определяется ролью некоторых ионов. Так, ионы Zn2+, Мд2+, Са2+ участвуют в модуляции активности тирозинкиназ (внутриклеточное проведение сигналов в процессах жизнедеятельности и апоптоза нейронов). Кроме того, №+, К+, Са2+, Мд2+, С1-, Zn2+, Си2+ участвуют в организации и преобразовании водно-кристаллической решетки и оптимизации осмолярных процессов в нервной ткани. Однако избыточное накопление некоторых эссен-циальных микроэлементов, в частности Zn, Fe, Си может вызывать токсическое повреждение нейронов и способствовать усугублению сосудистых и нейродегене-ративных процессов.
Свободное железо в виде ионов Fe3+, как известно, служит активатором реакций Фентона и (абера-Уэйса в каскаде ПОЛ. Активация ПОЛ сопровождается индукцией образования N0 [9]. Таким образом, в клетках с дестабилизированным пулом эндогенных металлов - железа, меди, цинка - происходит усиление про-
цессов ПОЛ и синтеза NO, что способствует апоптозу клетки.
Исследования спектра микроэлементов плазмы у больных с ишемическим по-лушарным инсультом в динамике выявили изменения эссенциальных, условно-эс-сенциальных, токсических и условно-токсических микроэлементов в разные дни развития инсульта. При обследовании больных с ишемическим инсультом на 1-3-и сутки заболевания были выявлены значимые изменения содержания большинства микроэлементов: нарастание магния, железа, брома. При благоприятном течении инсульта и значимом регрессе неврологического дефицита отмечено стойкое повышенное содержание эссен-циальных микроэлементов (цинка, селена и лития) в первый месяц заболевания. В группе с неблагоприятным течением и неудовлетворительным восстановлением неврологических функций в динамике авторы отмечали уменьшение содержания селена, кобальта, марганца, сочетающееся с увеличением концентраций условно-токсических микроэлементов - алюминия, теллура, титана [21].
Клинический диагноз ЛИМ
Лакунарные инфаркты не всегда диагностируются в остром периоде. ЛИМ клинически проявляются лакунарным синдромом в тех случаях, когда очаг инфаркта формируется в стратегически значимой зоне мозга [43]. Однако асимп-томные ЛИМ встречаются намного чаще, чем симптомные. Нейровизуализацион-ные исследования пожилых людей в общей популяции показали, что немые ЛИМ были диагностированы у четверти и более лиц старше 70 лет и встречались в 5 раз чаще симптомных лакунарных инсультов, 90% асимптомных ЛИМ при этом локализовались в подкорковой зоне. Пациенты с немыми ЛИМ имели те же ФР что и больные с симптомными ЛИМ. Эти ФР также способствовали развитию когнитивного дефицита и сосудистой деменции. Немые ЛИМ в большинстве случаев встречаются на фоне множественных очагов лейкоареоза, которые оказывают дополнительное патологическое воздействие [31, 38, 55].
Клинический диагноз ЛИМ, развившегося вследствие церебральной мик-роангиопатии, является в большинстве случаев вероятным, так как достоверно подтвердить церебральную микроанги-опатию и ее характер можно только па-томорфологически. Поэтому клинически диагноз устанавливается как наиболее вероятный предполагаемый вариант, основанный на характерных клинических
признаках, данных осмотра глазного дна, нейровизуализации и зонографии, позволяющих исключить другие патогенетические варианты ИМ.
Любой из пяти наиболее часто встречающихся лакунарных синдромов и в особенности чисто двигательный синдром может быть обусловлен также небольшой внутримозговой гематомой (в 5% лаку-нарных синдромов) или корковым инфарктом [47].
Наиболее доступным методом нейро-визуализации ЛИМ на сегодняшний день является рентгенокомпьютерная томография, которая может исключить внут-римозговую гематому, но не всегда позволяет увидеть очаги ЛИМ и различить свежие и старые очаги ишемии. Поэтому самым чувствительным методом диагностики ЛИМ в острейшем периоде, особенно возникающих на фоне сосудистой лекоэнцефалопатии, является инфузион-но-перфузионная магнитно-резонансная томография. С помощью этой методики было установлено, что у большинства пациентов с лакунарным синдромом ЛИМ формируются в бассейне одной из пе-нетрирующих артерий. В острой стадии диаметр ЛИМ достигает 15-20 мм, в позднем восстановительном периоде наполовину уменьшается и через год составляет менее 5 мм в диаметре. С помощью этой методики было также показано, что одной трети лакунарных синдромов соответствуют множественные лакунарные очаги инфаркта в коре или субкортикальной зоне, вызванные не церебральной микроангиопатией, а микроэмболией мелких артерий мозга кардио- или ате-роэмболического генеза [49]. В связи с высокой стоимостью этого исследования оно не может использоваться как рутинный метод.
Оценивая все клинические данные, важно в определении механизма заболевания не упустить эмболический фактор, влияющий на тактику лечения, особенно у пациентов с выраженным стенозом ка-ротидных артерий и МА. При эмболическом генезе ЛИМ достоверно чаще предшествует ТИА, ИБС, наблюдается более выраженный неврологический дефицит; при нейровизуализации очаги инфаркта чаще визуализируются на компьютерной томограмме головного мозга, лакуны имеют большие размеры. При множественных очагах ЛИМ наиболее вероятен эмболический генез заболевания, в то же время при единичных очагах доказать эмболический генез достаточно сложно. Для определения эмболического генез заболевания в протокол исследования
пациентов с ЛИМ должна быть обязательно включена ультразвуковая диагностика БЦА с целью диагностики выраженного стеноза БЦА, и холтеровское мониториро-вание ритма сердца для исключения мА.
У более молодых пациентов (возраст до 45-50 лет) необходимо исключить церебральный васкулит мелких артерий мозга при антифосфолипидном синдроме. При раннем начале заболевания и развитии деменции в сочетании с мигре-нозными приступами, множественными очагами лейкоареоза и ЛИМ, особенно если они локализуются в области передних височных долей, требуется уточнить наследственный анамнез с целью исключения наследственной аутосомно-доми-нантной артериопатии с подкорковыми множественными ЛИМ и лейкоэнцефа-лопатией (CADASIL).
Исход ЛИМ
На исход острого ЛИМ при церебральной микроангиопатии определенный вклад оказывают имеющиеся очаги лейкоареоза и немые ЛИМ. Острые клинически значимые ЛИМ могут также проявляться в синергии с церебральной микроангиопатией и начинающейся болезнью Альцгеймера, приводя к преждевременной деменции. Немые ЛИМ и микрокровотечения чаше всего диагностируются в острейшем периоде ЛИМ, у пациентов с атеротромботическими или кардиоэмболическими генезом ИМ практически не встречаются. Предшествующие немые ЛИМ и микрокровотечения неблагоприятно сказываются на восстановлении имеющегося неврологического дефицита, уменьшая в значительной степени пластичность мозга. При дальнейшем прогрессировании церебральной микроангиопатии более характерны новые немые ЛИМ и очаги лейкоареоза, чем острые лакунарные инсульты, проявляющиеся прогрессирующей энцефалопатией и подкорковой деменцией. Следовательно, выраженность микроангиопатии и, как следствие, наличие предшествующих немых ЛИМ или микрокровотечений в остром периоде ЛИМ имеет прогностическое значение для исхода заболевания. В отдаленном периоде ЛИМ, как правило, при отсутствии профилактических мероприятий в отношении модифицируемых сосудистых ФР наблюдается прогрессирование церебральной микроангиопатии.
Стратегия вторичной профилактики ЛИМ
Стратегия профилактики прогресси-рования церебральной микроангиопатии предусматривает комплекс мероприятий направленный на модуляцию сосудис-
той стенки. В качестве модулятора эн-дотелиальной дисфункции достаточно эффективным оказалось применение лазерной гемотерапии в остром периоде ЛИМ, статинов, в частности аторвастати-на. В настоящее время разрабатываются клеточные технологии для восстановления эндотелия микроциркуляторного русла. Особая роль в профилактике ЛИМ при церебральной ангиопатии должна отводится предупреждению церебральной олигемии. Улучшению церебральной перфузии, микроциркуляции, реологических свойств крови и метаболизма способствуют такие сосудорегулирующие препараты, как сермион, винпоцетин, экстракт листьев гинкго билоба (билобил, танакан) и пентоксифиллин. Эти препараты назначаются курсами по 2-3 мес. два раза в год, чередуя с целью более эффективного использования.
В настоящее время для лечения и реабилитации больных с различными формами церебральной сосудистой патологии эффективно используют препараты пептидной структуры, в состав которых входит ряд эссенциальных макро- и микроэлементов, влияющих на активность ферментов, регулирующих апоптоз, анти-оксидантную систему и функциональное состояние дофаминовых, NMDA, ацетил-холиновых нейрорецепторов (например кортексин, карнозин, эбселен).
Каждый клиницист, составляя список профилактических мероприятий у пациентов с ЛИМ должен помнить, что одна треть из них имеет эмболический генез заболевания.
Таким образом, в патогенезе ЛИМ важное значение имеют развитие окси-дантного стресса и нарушения макро- и микроэлементного гомеостаза. К основным механизмам формирования ЛИМ относятся: 1 ) дисфункция эндотелия микроциркуляторного русла; 2) дисфункция ГЭБ; 3) снижение микроваскулярной перфузии мозга; 4) микроэмболия и окклюзия мелких церебральных пенетри-рующих артерий; 5) пароксизмальное нарушение реологических свойств крови; 6) церебральная олигемии при сердечной недостаточности, МА и стенозе БЦА. Ла-кунарные инфаркты мозга представляют собой гетерогенную группу патофизиологических подтипов: 1) изолированные ЛИМ, обусловленные микроатероматоз-ной бляшкой перфорирующих церебральных артериол; 2) изолированные или множественные ЛИМ при церебральной гипертензивной и атеросклеротической микроангиопатии; 3) изолированные или множественные ЛИМ при кардио- или
атеротромботической окклюзии ветвей мелких артерий 4) ЛИМ при инфекционных, аутоимунных и наследственных заболеваниях мелких артерий мозга. Каждый подтип ЛИМ требует дифференцированного подхода в лечении, диагностике и профилактике.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строч-кова Л.С. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. - М., 1991. -496 с.
2. Виноградов О.И., Кузнецов А.Н. // Неврол. журн. - 2009. - № 2. - С. 29-35.
3. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия макро- и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. - М., 2001. - 272 с.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М., 2001. - 328 с.
5. Дубинина Е.Е, Пустыгина А.В. // Биомед. химия. - 2007. - Т. 53, вып. 4. - С. 351-372.
6. Ельчанинова С.А., Галактионова Л.П., Толмачева Н.В., Варшавский Б.Я. // Терапевт. архив. - 2000. - Т. 72, № 4. - С. 52-53.
7. Зозуля Ю.А., Барабай В.А., Сутковой Д.А. Сво-боднорадикальное окисление и антиоксидант-ная защита при патологии головного мозга. - М., 2000. - 344 с.
8. Кадыков А.С., МанвеловЛ.С, Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (Дисциркуляторная энцефалопатия). - М., 2006. - 224 с.
9. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. - М., 2006. - 274 с.
10. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А. и др. Иммунофармакология микроэлементов. - М., 2000. - 576 с.
11. Лелюк С.Э., Эшпулатов Ф.Б., Бозоров Х.А. и др. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2009. - № 5. - С. 59-67.
12. Лукьянова Л.Д. // Бюл. эксперим. биол. - 1997. -Т. 24, № 9. - С. 244-253.
13. Никонов A.A., Самохвалов Р.И. // Журн. неврологии и психиатрии. - 2006. - № 4. - С. 64-66.
14. Очерки ангионеврологии / Под ред. З.А. Сусли-ной. - М., 2005. - 368 с.
15. Скворцова В.И., Соколов К.В., Шамалов Н.А. //
Журн. неврологии и психиатрии. - 2006. - № 11. -С. 57-65.
16. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Гудкова В.В. и др. // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - Т. 1, № 3. - С. 12-16.
17. Павлов Р.Е., Яковлева И.И. // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - № 4. - С. 81-85.
18. Путилина М.В. Геримакс в неврологической практике. - М., 2006. - С. 1-5.
19. Скальный А.В., Кудрин А.В. Радиация, микроэлементы, антиоксиданты и иммунитет (микроэлементы и антиоксиданты в восстановлении здоровья ликвидаторов аварии на ЧАЭС). - М., 2000. - 425 с.
20. Сорока Н.Ф., Калия Е.С. // Здравоохранение. -2001. - № 9. - С. 14-16.
21. Уллубиева М.А., Маликова А.Г., Никонов А.А. // Инсульт. - 2007. - № 20. - С. 37-42.
22. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2005. -№ 1. - С. 13-20.
23. Футрелл Н. // Stroke. Рос. изд. - 2005. - Вып. 6. -С. 95-96.
24. Юдина Т.В., Ракитский В.Н., Егорова М.В. и др. // Микроэлементы в медицине. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 7-11.
25. Amarenco P., Labreuche J, Elbaz A. et al. GENIC Investigators. Blood lipids in brain infarction subtypes// Cerebrovasc. Dis. - 2006 - Vol. 22. P.101-108.
26. Appelros P., Nydevik I., Viitanen M. Poor outcome after first-ever stroke. Predictors for death, dependency and recurrent stroke within the first year // Stroke. -
2003. Vol. 34. P.122-126.
27. Arboix A, Front A, Garro C. et al. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry. - 2007. - Vol. 78. - P. 13921394.
28. Arboix A.., Marti-Vilatta J.L. // Expert. Rev. Neurother. - 2009. - Vol. 9. - P. 179-196.
29. Atanasia R.L., Stea D., Mateescu M.A. et al. // Mol. Cell Biochem. - 1998. - Vol. 189, N 1-2. -P. 127-135.
30. Bang OY, Joo SY., Lee P.H. et al. // Arch. Neurol. -
2004. - Vol. 61. - P. 514-519.
31. Benisti S., Gouw A.A., Porcher R. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry. - 2009. - Vol. 80. -P. 478-483.
32. Birns J., Jarosz J., Markus HS., Kalra L. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2009. - Vol. 80. -P. 1093-1098.
33. Cuajungco M.P., Lees G.J. // Neurobiol. Dis. -1997. - Vol. 4, N 3-4. - P. 137-169.
34. Czapski G., Goldstein S. // Bioelectrochem. Bioenerg. - 1987. - Vol. 18, N 1. - P. 21-28.
35. Doubal FN, MacGlliivray T.J., Hokke P.E. et al. //
Neurology. - 2009. - Vol. 72. - P. 1773-1778.
36. Ehrenwald E, Chisolm G.M., Fox P.L. // J.Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93, N 4. - P. 1493-1501.
37. Fisher C.M. // Cerebrovasc. Dis. - 1991. - Vol. 1. -P. 311-320.
38. Flier W. M., Straaten E. C., Verdelho A. et al. // Stroke. - 2005. - Vol. 36, N 9. - P. 2116-2120.
39. Halliwell B, Gutteridge J.M. // Arch. Biochem. Biophys. - 1990. - Vol. 280, N 1. - P. 1-8.
40. Jackson C, SudlowC.// Brain. - 2005. - Vol. 128. -P. 2507-2517.
41. Jackson C., SudlowC.// Stroke. - 2005. - Vol. 36. -P. 891-904.
42. Jovin T. G, Demchuk A.M., Gupta R. // Continuum Lifelong Learning Neurol. - 2008. - Vol. 14, N 6. -P. 28-45.
43. Khan U., Porteous L., Hassan A. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2007. - Vol. 78. -P. 702-706.
44. Kim J.S., Caplan L.R., Wong L. Intracranial Atherosclerosis. - Blackwell Publishing Ltd., 2008. -268 p.
45. Knottnerus L.H., Govers-Riemslag J.W., Hamulyak K. // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - P. 16171622.
46. Knottnerus I.L.H, Ten Cate H, Lodder J. et al. // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol. 27. - P. 519-526.
47. Lindley R.I., Wang J.J, Wong M.-C. et al. // Lancet Neurol. - 2009. - Vol. 8. - P. 628-634.
48. Nrorving B. // Pract. Neurol. - 2008. - Vol. 8. -P. 222-228.
49. Phillips S.J., Dai D., Mitnitski A. et al. // Stroke. -2007. - Vol. 38. - P. 2706-2711.
50. Sacco S., Marini C, Totaro R. et al. // Neurology. -2006. - Vol. 66. - P. 1335-1338.
51. Serlin Y, Levy J., Shalev H. // Cardiovascular Psychiatry and Neurology. - 2011. - Vol. 2. - P. 1-10.
52. Somay G., Topaloglu O, Somay H. et al. // Turk. J. Med. Sc. - 2006. - Vol. 36. - P. 23-29.
53. Stevenson S.F, Doubal FN, Shuler K. // Stroke. -2010. - Vol. 41. - P. e434-e442.
54. Thompson C.S., Hakim A.M. // Stroke. - 2009. -Vol. 40. - P. e322-e330.
55. Vermeer S.E., Longstreth WT. Jr., Koudstaal P.J. // Lancet Neurol. - 2007 - Vol. 6. - P. 611-619.
56. Wardlaw J.M, Doubal IF, Armitage P.A. еt al. // Ann. Neurol. - 2009 - Vol. 65. - P.194-202.
57. Wardlaw J.M. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2005. - Vol. 76. - P. 617-619.
58. Yatsuya H., Folsom A. R., Wong TY et. al. // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - P. 1349-1355.
Поступила 07.06.2011 г.
Календарь съездов, симпозиумов и конференций по медицине в Республике Беларусь на 2012 г.*
Съезды
апрель 24-25 мая
май октябрь
ноябрь ноябрь сентябрь
Гродно Минск
Брест Минск
Минск Гродно Гродно
XII съезд терапевтов Республики Беларусь
VII съезд гематологов и трансфузиологов Республики Беларусь с международным участием, посвященный 80-летию гематологической и трансфузиологической служб республики
VII Республиканский съезд анестезиологов-реаниматологов Республики Беларусь
VI съезд стоматологов Республики Беларусь в рамках 8-й Международной специализированной выставкой «Стоматология Беларуси-2011» и 11-й Международной научно-практической конференцией по стоматологии
IX Республиканский съезд акушеров-гинекологов и неонатологов Республики Беларусь
VIII съезд специалистов клинической лабораторной диагностики Республики Беларусь III Конгресс детских врачей Союзного Государства
продолжение на с. 23.
