CC BY
14
УДК 616.125:616.12-008.318
ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО ПРОГНОЗА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ВТОРОГО ТИПА И ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
LABORATORY MARKERS OF THE CARDIOVASCULAR PROGNOSIS IN PATIENTS WITH THE ARTERIAL HYPERTENSON IN COMBINATION WITH DIABETES OF TYPE 2 AND ATRIAL FIBRILLATION
А. В. Барсуков, Т. С. Свеклина, С. Б. Шустов, В. А. Козлов, Л. Ю. Карулина A. V. Barsukov, T. S. Sveklina, S. B. Shustov, V. A. Kozlov, L. Y. Karulina
Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, г. Санкт-Петербург,
ГОУВПО «Чувашский государственный педагогический университет им. И. Я. Яковлева», г. Чебоксары,
ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» Минздравсоцразвития Чувашии, г. Чебоксары
Аннотация. В ходе ретроспективного анализа и текущего наблюдения 353-х клинических случаев установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), страдающих одновременно сахарным диабетом 2-го типа (СД) и различными формами фибрилляции предсердий (ФП), чаще встречаются гипертриглицеридемия, гиперурикемия, гипергликемия, увеличение уровня гликированного гемоглобина и С-реактивного белка, признаки почечной дисфункции по сравнению с больными АГ, страдающими изолированно либо СД, либо ФП.
Abstract. Retrospective analysis and current investigation of 353 clinical cases allowed to establish that among essential hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus (DM) and atrial fibrillation (AF) high blood levels of triglycerides, uricacid, НЬА1с, C-reactive protein, renal dysfunction sygns are more prevalented in comparison with hypertensive patients with either DM or AF.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, сахарный диабет второго типа, фибрилляция предсердий, лабораторные маркеры, кардиоваскулярный прогноз, хроническая болезнь почек.
Keywords: arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus, atrial fibrillation, laboratory markers, the cardiovascular prognosis, chronic kidney disease.
Актуальность исследуемой проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой неинфекционную пандемию второй половины XX-XXI столетий. АГ весьма часто ассоциируется с такими заболеваниями, как фибрилляция предсердий (ФП) и сахарный диабет (СД) 2-го типа. В последние годы мировая научная общественность стала уделять особое внимание такому потенциально модифицируемому фактору риска ФП, как СД, распространенность которого в современной популяции имеет явную тенденцию к росту [6]. Анализ литературных данных о сочетании СД 2-го типа с ФП показал, что этот вопрос исследован недостаточно, тогда как разрозненные данные, полученные в не-
многочисленных исследованиях, свидетельствуют о значительной актуальности анализируемой проблемы [8]. Очевидно, что с ростом популяции больных СД 2-го типа рассматриваемый нами вариант патологии будет, по-видимому, встречаться все чаще, заметно влияя на показатели общей заболеваемости и смертности населения. Такое предположение подтверждается проспективным наблюдением, в котором было доказано, что частота встречаемости ФП среди субъектов в возрасте 65 лет и старше в настоящее время составляет 8 % и, с учетом старения популяции, в последующие 50 лет ожидается увеличение этого показателя в 2,5 раза [5].
Материал и методика исследований. На основании архивной медицинской документации за период с мая 2002 по май 2009 г. и текущего наблюдения за госпитализированными в 2009-2010 гг. в 1-ю клинику терапии (усовершенствования врачей) Военномедицинской академии больными проанализировано 3150 историй болезней пациентов, страдающих гипертонической болезнью (ГБ) II-III стадии (1-3 степень АГ). Диагноз ГБ и степень повышения артериального давления устанавливали в соответствии с Рекомендациями экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов (2008). В результате было отобрано 353 случая, которые были поделены на три группы: 1-я группа - 122 пациента с СД 2-го типа в сочетании с ФП, представленной пароксизмальной, персистирующей и постоянной формами (58 мужчин и 64 женщины, средний возраст 66,1±7,6 лет); 2-я группа - 128 лиц с СД 2-го типа без ФП (58 мужчин и 70 женщин, средний возраст 63,7±6,7 лет); 3-я группа - 103 человека только с ФП (52 мужчины и 51 женщина, средний возраст 67,1±8 лет).
Группы были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ). Длительность анамнеза СД 2-го типа в 1-й и 2-й группах составила 7,3±6,0 лет и 8,2±6,0 лет (p>0,05) соответственно. Длительность анамнеза ФП в 1-й и 3-й группах - 6,6±5,1 лет и 6,9±5,9 лет (p>0,05) соответственно. Больных, страдающих патологией клапанного аппарата, нарушениями тиреоидного обмена, в исследование не включали. Длительность анамнеза АГ оказалась близкой во всех трех группах: 16,0±8,1 лет, 15,2±8,3, 15,3±9,5 лет соответственно (p>0,05 для всех групп). Диагноз СД 2-го типа был установлен в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (1999) и Американской ассоциации по изучению сахарного диабета (1997, 2003). Величины так называемого офисного артериального давления в группах в среднем составили: в 1-й группе - 143/99, во 2-й - 163/93, в 3-й - 147/91 мм рт. ст. (p=1,0 для всех групп). Диагноз и формы ФП устанавливали в соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007) [4].
В соответствии с целью и задачами работы отбирались следующие данные (на момент поступления в клинику): показатели обмена веществ, включавшие содержание в сыворотке холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС JIIIIIII), глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA1c), мочевой кислоты. Также оценивали функциональное состояние почек: наличие/отсутствие микроальбуминурии (МАУ), концентрацию креатинина и калия сыворотки, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которую рассчитывали по сокращенной формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) для лиц моложе 70 лет и по формуле Кокрофта-Гаулта - для больных старше 70 лет.
Полученный статистический материал обработан методами описательной статистики в табличном процессоре Excel из пакета прикладных программ MS Office 2007. Данные представлены в виде M±m, где М - средняя, m - среднеквадратичное отклонение.
Оценка различий средних величин количественных показателей в каждой группе осуществлялась с помощью критерия и Мана-Уитни в среде 81а18ой 81ай8йса 6,0. Оценка различий частоты встречаемости показателей в процентном отношении к общей выборке (группе) осуществлялась с помощью критерия С и таблиц сопряжения 2x2 в среде статистического пакета Вю8М 2008. Различия принимали достоверными при р<0,05.
Результаты исследований и их обсуждение. Показатели липидного обмена приведены в табл. 1. Как следует из ее данных, показатели липидного обмена у обследованных лиц не различались (р=1,0). Уровень ХС, ХС ЛПНП в группах несколько превышал принятую для больных АГ норму (Б8Ы/Б8С, 2007). Уровень ХС ЛПВП в каждой группе соответствовал нормальным величинам. Процент лиц (табл. 2), у которых наблюдалась гипертриглицеридемия (>1,7 ммоль/л) оказался наибольшим среди больных 1-й и 2-й групп и наименьшим - у больных 3-й группы (р=0,001). Вторичная гипертриглицеридемия характерна для больных СД 2-го типа. Известно, что при впервые выявленном и де-компенсированном СД 2-го типа, как правило, повышена концентрация ХС, ТГ, ХС ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и снижен уровень ХС ЛПВП. Основной причиной гипертриглицеридемии при СД 2-го типа является низкая чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина. Вследствие активации липолиза большое количество свободных жирных кислот поступает в портальный кровоток, что в сочетании с гиперинсулинемией повышает синтез ТГ и ХС ЛПОНП печенью. У больных СД 2-го типа также снижена активность эндотелиальной липопротеидлипазы, ответственной за катаболизм ТГ и ХС ЛПОНП, что усугубляет гипертриглицеридемию [7]. Согласно другим данным, в типичных случаях СД 2-го типа характеризуется «липидной триадой»: увеличением концентрации ТГ, невысоким (нормальным) уровнем ХС, снижением ХС ЛПВП и преобладанием в крови мелких плотных частиц ХС ЛПНП фенотипа В при пограничных значениях ХС ЛПНП [14]. Уровень ТГ является одним из маркеров метаболического синдрома, являющегося одной из ведущих причин сердечно-сосудистых событий у больных АГ [3].
Таблица 1
Показатели обмена веществ и провоспалительного статуса у обследованных больных АГ
Группа Показатели СД 2-го типа в сочетании с ФП СД 2-го типа ФП И-тест, значение р
Общий ХС, ммоль/л 5,55±1,26 5,67±0,93 5,6±1,2 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=1,0; 2-я к 3-й р=1,0
Триглицериды, ммоль/л 1,65±0,79 1,85±0,92 1,12±0,41 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=1,0; 2-я к 3-й р=1,0
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,6±1,0 3,47±1,05 3,25±1,25 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=1,0; 2-я к 3-й р=1,0
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,4 1,36±0,34 1,53±0,3 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=1,0; 2-я к 3-й р=1,0
Глюкоза натощак, ммоль/л 8,0±2,3 8,1±2,2 4,8±0,5 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=0,04; 2-я к 3-й р=0,04
ЫЬА1с, % 8,2±1,8 7,7±1,8 - 1-я ко 2-й р=1,0
Мочевая кислота, мкмоль/л 357±56 295±48 341±60 1-я ко 2-й р=0,04; 1-я к 3-й р=0,1; 2-я к 3-й р=0,1
СРБ, нг/мл 4,7±1,8 4,2±1,5 3,3±1,1 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=1,0; 2-я к 3-й р=1,0
У обследуемых нами больных обеих групп с СД 2-го типа уровни гликемии были выше условной нормы и оказались по определению достоверно большими (р=0,04), чем у больных с изолированной ФП, у которых наблюдалась нормогликемия (табл. 1). Процентное содержание ЫЬА1с, в соответствии с лечебным диагностическим стандартом, было измерено только у больных 1-й и 2-й групп, у которых оно в среднем оказалось выше границы условной нормы (<7,0 %). Различия средних концентраций ЫЬА1с между группами оказались статистически недостоверны (р=1,0). Однако при сравнении количества больных с уровнем ЫЬА1с >7,0 % группы различались (табл. 2). Таких больных оказалось больше в 1-й группе, чем во 2-й. Значение гипергликемии в контексте нашего исследования становится понятным, если учесть, что она является опасным фактором риска сердечно-сосудистых событий и может приводить к ним даже у людей без СД, что было установлено в метаанализе 38 исследований, охвативших 172934 мужчины и 44216 женщин [8].
Таблица 2
Процент обследованных больных АГ с патологически измененным обменом веществ и провоспалительным статусом, %
Группа Показатели СД 2-го типа в сочетании с ФП СД 2-го типа ФП 2 С ,значение р
Общий ХС, >5,0 ммоль/л 59,0 70,3 63,1 1-я ко 2-й р=0,1; 2-я к 3-й р=0,29 1-я к 3-й р=0,29
Триглицериды, > 1,7 ммоль/л 38,5 37,5 1,0 1-я и 2-я к 3-й р=0,001
Мочевая кислота, > 420^/350$ мкмоль/л 25,4 13,3 15,5 1-я ко 2-й р=0,03; 1-я к 3-й р=0,55; 2-я к 3-й р=0,55
ЫЬА1с, > 7 % 62,3 56,3 - 1-я ко 2-й р=0,04
СРБ, > 3,0 нг/мл 86,2 72,7 60,0 1-я ко 2-й р=0,02; 2-я к 3-й р=0,05 1-я к 3-й р=0,02
Величина урикемии, определяемая по концентрации мочевой кислоты, была достоверно выше у больных 1-й группы по сравнению со 2-й (р=0,04), 1-я и 3-я, 2-я и 3-я группы между собой достоверно не различались (р>0,05). Процент лиц, имевших гиперури-кемию (>420 мкмоль/л для мужчин и >350 мкмоль/л для женщин), был также наибольшим в 1-й группе (р=0,03) по отношению ко 2-й и 3-й группам (табл. 1).
В нашем исследовании достоверного увеличения уровня С-реактивного белка (СРБ) у обследованных лиц всех групп не наблюдалось (р=1,0), но средние величины СРБ в 1-й и 2-й группах оказались несколько выше, чем у больных с изолированной ФП (р>0,05). При подсчете процента лиц, имевших концентрацию СРБ>3,0 нг/мл (табл. 2), выявлено, что таких больных в 1-й группе (86,2 %) достоверно больше по отношению ко 2-й (72,7 %) и 3-й (60,0 %) группам (%2 р=0,02). Между 2-й и 3-й группами также наблюдались достоверные различия (72,7 % и 60,0 % соответственно, %2 р=0,05). Этот результат совпадает с литературными данными, согласно которым лица, имеющие СД 2-го типа, характеризуются значимым провоспалительным паттерном [15]. Сообщается, что инсулиновая резистентность тесно связана с величинами показателей гемостаза, СРБ [12] и риском развития ФП [1]. Связь между повышенными плазменными уровнями СРБ и риском развития ФП может быть значительной. Так, установлено, что увеличение плазменной концентрации СРБ сопровождается увеличением риска ФП в 2,19 раза [10].
Как следует из данных, представленных в табл. 3, уровни содержания креатинина и калия у обследованных лиц достоверно не различались (р=1,0 для всех групп). Величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ), полученные при помощи формул МБКО и Кокрофт-Гаулта, также оказались практически одинаковыми во всех группах (р=1,0). Процент лиц, у которых СКФ соответствовала критерию хронической болезни почек (ХБП), оказался наибольшим среди больных с СД 2-го типа в сочетании с ФП и наименьшим - у больных с ФП без СД 2-го типа (табл. 4), но различия недостоверны (р>0,05). Примечательно, что пациенты 1-й группы получали нефропротективную терапию (ИАПФ и/или верапамил) несколько чаще (18,8 %), чем пациенты 2-й (11,3 %; р=0,04) и 3-й групп (9,7 %; р=0,04).
Таблица 3
Показатели функционального состояния почек
Группа Показатели СД 2-го типа в сочетании с ФП СД 2-го типа Изолированная ФП и-тест, значения р
Креатинин сыворотки, мкмоль/л 93,4±18,9 92,8±18,1 84,4±14,5 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=1,0; 2-я к 3-й р=1,0
СКФ, мл/мин 62,5±10,4 66,5±13,1 66,6±10,3 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=1,0; 2-я к 3-й р=1,0
Калий сыворотки, ммоль/л 4,68±0,43 4,72±0,36 4,8±0,4 1-я ко 2-й р=1,0; 1-я к 3-й р=1,0; 2-я к 3-й р=1,0
Таблица 4
Частота встречаемости показателей, характерных для почечной дисфункции, у обследованных больных артериальной гипертензией
Группа Показатели СД 2-го типа в сочетании с ФП СД 2-го типа Изолированная ФП 2 С,значения р
Процент больных, имевших признаки ХБП (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), % 49,2 44,5 36,9 1-я ко 2-й; 1-я к 3-й р=0,06; 2-я к 3-й р=0,06
Процент больных, имевших гиперка-лиемию, > 5,5 ммоль/л, % 4,9 1,6 5,8 1-я ко 2-й; 1-я к 3-й р=0,06; 2-я к 3-й р=0,06
Процент больных с микроальбуминурией, % 79,5 62,2 67,3 1-я ко 2-й; 1-я 3-й р=0,05; 2-я к 3-й р=0,06
Количество больных с уровнем калия сыворотки более 5,5 ммоль/л оказалось наибольшим среди пациентов 3-й группы и наименьшим - у больных 2-й группы, но различия статистически незначимы (р=0,06). Следует, однако, отметить, что в группах обследованных нами больных не встречалось пациентов с уровнем калия сыворотки >6,0 ммоль/л.
Как следует из данных табл. 4, наибольшее количество больных с МАУ было обнаружено в 1-й группе больных - 79,5 %, (р=0,05 по отношению ко 2-й и 3-й группам), наименьшее - во 2-й группе - 62,2 %, что допустимо объяснить дополнительным вкладом ФП в формирование почечной дисфункции у больных 1-й группы. Полученные данные позволяют сделать заключение, что МАУ в рамках нашего исследования имела большее диагностическое значение, чем расчет СКФ. Факт частого выявления среди обследованных нами лиц с АГ МАУ (особенно у больных с СД 2-го типа в сочетании с ФП) заслу-
живает особого внимания. Полученные данные соответствуют результатам многоцентрового исследования i-SEARCH [2], посвященного оценке состояния органов-мишеней у больных АГ высокого риска, и определенно превышают частоту встречаемости МАУ среди обследованных больных с СД 2-го типа и АГ в других проектах (в частности, в исследованиях CURES [11] и ONTARGET [13]).
Резюме. Полученные нами данные позволяют заключить, что пациенты с АГ, страдающие одновременно СД 2-го типа и различными формами ФП, характеризуются более частой встречаемостью гипертриглицеридемии, гиперурикемии, случаев увеличения СРБ, признаков почечной дисфункции по сравнению с больными, страдающими изолированно либо СД 2-го типа, либо ФП. Кроме того, больные с сочетанием СД 2-го типа и ФП чаще имели уровень HbA1c>7,0 %, чем больные СД 2-го типа без нарушения ритма.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bahadursingh, S. C-reactive protein: adjunct to cardiovascular risk assessment / S. Bahadursingh [et al.] // West Indian. Med. J. - 2009. - Vol. 58. - N 6. - P. 551-555.
2. Bohm, M. Association of cardiovascular risk factors with microalbuminuria in hypertensive individuals: the i-SEARCH global study / M. Bohm [et al.] // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - N 11. - P. 2317-2324.
3. Bosevski, M. Clinical role of estimation metabolic syndrome's components in type 2 diabetic population with symptomatic coronary artery disease a comparison of two criteria / M. Bosevski [et al.] // Med Arh. - 2010. -Vol. 64. - N 3. - P. 144-146.
4. ESC1/EASD2 2007: tactics of conducting patients with a heart failure, arrhythmia, a pathology of peripheral vessels and cerebrovascular diseases at presence of diabetes mellitus // European Heart J. - 2007. - Vol. 28. -N 1. - P. 88-136.
5. Heeringa, J. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study / J. Heer-inga [et al.] // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 949-953.
6. International Diabetes Federation : diabetes atlas [Electronic]. - 3.d ed. - URL: http://www.eatlas.idf.org/media/2006
7. Laakso, M. Lipid disorders in type 2 diabetes / M. Laakso // Endocrinol Nutr. - 2009. - N 56 (Suppl 4). -P. 43-45.
8. Levitan, E. B. Is nondiabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies / E. B. Levitan [et al.] // Arch Intern Med. - 2004. - Vol. 164. - N 19. - P. 2147-2155.
9. Levy, S. Epidemiology of atrial fibrillation: clinical implication and relevance to therapy. Practical Therapeutic Strategies for Atrial Fibrillation: tests of simposium held in conjuction with Europace 97. - Athens, 1997. -P. 2345.
10. Marott, S. C. Does elevated C-reactive protein increase atrial fibrillation risk? A Mendelian randomization of 47,000 individuals from the general population / S. C. Marott [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - N 10. - P. 789-795.
11. Pradeepa, R. Risk Factors for Microvascular Complications of Diabetes Among South Indian Subjects with Type 2 Diabetes-The Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES) Eye Study-5 / R. Pradeepa [et al.] // Diabetes Technol. Ther. - 2010. - Sep 6. [Epub ahead of print].
12. Reaven, G. M. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names, different concepts, and different goals / G. M. Reaven // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2004. - N 33. - P. 283-303.
13. The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluated telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE intolerant subjects with Cardiovascular Disease // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 148. - P. 52-61.
14. Vranic, M. Journey Between Scylla and Charibdis Through Storms of Carbohydrate Metabolism and Diabetes: A Career Retrospective [Electronic] / M. Vranic // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2010. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20823450
15. Wannamethee, S. G. The metabolic syndrome and insulin resistance: relationship to haemostatic and inflammatory markers in older non-diabetic men / S. G. Wannamethee [et al.] // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 181. -N 1. - P. 101-108.
