CC BY
110
УДК: 616.12-008.331.1-06:616-056.527]-06:616.61-008.1-07:616.13-018.74](470.53-25)
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ДИАГНОСТИКЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ
С.Г. Шулькина1,2, Е.Н. Смирнова1,2, В.Г. Желобов1
1ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России г. Пермь, Россия
2ИМСС УроРАН, г. Пермь, Россия
Аннотация. Ведущим патогенетическим звеном, объединяющим развитие атеросклероза, сахарного диабета (СД) 2 типа, артериальной гипертензии (АГ), хронической болезни почек (ХБП) является эндотелиальная дисфункция (ЭД). В связи с этим, интегральная оценка маркеров эндотелиальной дисфункции у больных на ранних стадиях АГ с учетом функции почек является актуальной. Группу обследования составили 90 пациентов с АГ (средний возраст 48,6 ± 2,7 лет), и 30 сопоставимых по полу и возрасту практически здоровых добровольцев. Уровень маркеров эндотелиальной дисфункции васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) крови, эндотелина-1, активность фактора Виллебранда (vWF) и маркеры почечного повреждения — МАУ, VEGF в моче были достоверно выше в группе АГ. Корреляционный анализ показал существование прямой высокой степени связи между уровнем VEGF крови и величиной артериального давления, степени ожирения, уровнем холестерина, креатинина, МАУ и отрицательной корреляции VEGF и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Также была выявлена прямая корреляция эндотелина-1 и VEGF в крови. Аналогично была установлена прямая связь между уровнем VEGF в моче и САД, МАУ, мочевой кислотой и отрицательная с СКФ. Величина МАУ напрямую зависила от уровня ДАД, креатинина и была обратно пропорциональна значению СКФ. Таким образом, у пациентов с АГ эндотелин-1, vWF и VEGF в крови являются маркерами эндотелиальной дисфункции, отвечающим за неблагоприятный сердечно-сосудистый прогноз, а уровень МАУ и VEGF в моче коррелируя со степенью снижения функции почек и повышения АД, являются маркерами неблагоприятных кардио-ренальных взаимоотношений.
Ключевые слова: функциональное состояние почек, эндотелиальная дисфункция, артериальная гипертензия.
На сегодняшний день ведущим патогенетическим звеном, объединяющим развитие атеросклероза, сахарного диабета (СД) 2 типа, артериальной гипертензии (АГ), хронической болезни почек (ХБП) является эндотелиальная дисфункция (ЭД) Г11. Эндотелиальная дисфункция характеризуется сдвигом в работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилятации, провоспалительным и протромбо-тическим состоянием [2].
Интегральным маркером кардиоренальных взаимоотношений является микроальбуминурия (МАУ) [3]. В настоящее время среди механизмов прогрессирования гломерулярных поражений по-
чек существенное значение придают ЭД. Было доказано, что почечные артерии характеризуются высокой чувствительностью к эндотелину-1. Также было отмечено влияние эндотелина-1 на развитие и прогрессированию почечного фиброза [4]. Одним из ключевых маркеров ЭД является фактор Вил-лебранда (vWF), который обеспечивает протром-богенные реакции эндотелия в ответ на повреждение. Кроме того отмечено, что при патологии почек vWF является хемматтрактантом клеток, участвующих в воспалении [51. Васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) принимает участие в формировании атеросклероза, гипертонической болез-
----—
ни. СД 2 типа, является ранним маркером почечного повреждения у больных с АГ [6—8].
Таким образом, выявление ранних признаков ЭД в зависимости от функционального состояния почек у больных АГ представляется актуальным.
Цель исследования: оценить проявления ЭД у больных АГ в зависимости от функционального состояния почек.
Материалы методы. Группу обследования составили 90 пациентов с МС (средний возраст 48,6 ± 2,7 лет), страдающих АГ 1—2 степени, I— II стадии, без органического повреждения почек в анамнезе и патологических изменений в общем анализе мочи, креатинина, без ультразвуковых признаков анатомических и структурных изменений почек. Все пациенты ранее не получали гипотензивную терапию и статины. Группу сравнения составили 30 здоровых добровольцев (средний возраст 39,4 ± 5,3 года).
Всем было проведено общеклиническое и лабораторное обследование. Уровни липидов, глюкозы плазмы крови, креатинина, мочевой кислоты, трансаминаз, билирубина определяли стандартными биохимическими методами. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг) / рост (м2). СКФ рассчитывали по формуле СКО-ЕР1 мл/мин / 1,73 м2. Степень снижения СКФ оценивали в соответствии с рекомендациями 2011 года.
Уровни УБОБ в крови и моче, эндотелина-1 в крови, активность фактора Виллебранда (vWF) в цитратной плазме, МАУ определяли методом им-муноферментного анализа (ИФА) с использовани-
ем фотометра «Stat-Fax» («Awareness Technology Inc.», США) и соответствующих наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), «Biomedi-ca» Австрия, «TECHNOZYM®» Австрия, «ELISA Micro-Albumin) Orgentec, Германия.
При статистической обработке данных использовали программу «Statistica 7.0 Rus». Оценивая данные с нормальным распределением использовали (среднее, стандартную ошибку среднего), t-критерий Стьюдента. Данные с ненормальным распределением представлены в виде медианы и в виде интерквартильного интервала [25; 75]. Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Мана—Уитни. Различия между выборками считали достоверными при значении для р < 0,05. Связь признаков оценивали при помощи регрессивного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Основная группа и группа сравнения не различались по возрасту и полу. Средняя длительность АГ составила 4,1 ± 2,5 года, отягощенная наследственность по сердечно -сосудистым заболеваниям (ССЗ) была выявлена у всех пациентов основной группы. Дислипидемия с гипертриглицеридемией присутствовала у 90%, гипергликемия (гликемия > 6,1 ммоль/л) у 68,5% пациентов. У пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения были выявлены повышенный уровень холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), глюкозы, мочевой кислоты (табл. 1).
Таблица 1
Сравнение метаболический показателей по группам (М ± SD)
Параметры (единицы) Группа АГ Здоровые р
(n = 90) (n = 30)
ОТ (см) 113,2 ± 11 80,7 ± 11 0,0001
ИМТ (кг/м2) 38,0 ± 9 26,1 ± 1,3 0,00001
САД (мм рт. ст.) 147,9 ± 7,1 128,3 ± 7,2 0,0001
ДАД (мм рт. ст.) 98,8 ± 5,0 78,5 ± 5,3 0,0001
Глюкоза (ммоль/л) 5,8 ± 0,8 4,21 ± 0,5 0,01
ХС (ммоль/л) 5,9 ± 0,9 4 ± 0,7 0,04
ЛПНП (ммоль/л) 3,62 ± 0,7 2,43 ± 0,4 0,03
ЛПВП (ммоль/л) 1,31 ± 0,3 1,4 ± 0,1 0,3
ТГ (ммоль/л) 2,33 ± 1,1 0,57 ± 0,11 0,001
Креатинин (мкмоль/л) 78,6 ± 12,5 66,0 ± 10,1 0,01
Мочевая кислота (ммоль/л) 391,4 ± 45,4 241,5 ± 86,1 0,009
СКФ мл/мин/1,73 кв. м. 88,5 ± 5,8 112,7 ± 7,6 0,001
Примечания: АГ — артериальная гипертензия; ОТ — объем талии; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ХС — общий холестерин; ЛПНП — липо-протеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ТГ — триглицериды; СКФ — скорость клубоч-ковой фильтрации; SD (standard deviation) — стандартное отклонение; р — достоверность отличий в сравниваемых группах < 0,05.
Шулькина С.Г., Смирнова Е.Н., Желобов В.Г. Клиническое значение маркеров эндотелиальной дисфункции..,
----—
Были установлены корреляции между величиной окружности талии (ОТ) и уровнем ДАД (г = 0,43; р = 0,03), мочевой кислотой (г = 0,5; р = = 0,04), ТГ (г = 0,36; р = 0,03), ЛПОНП (г = 0,5; р = 0,04). Содержание креатинина было связано с общим холестерином (г = 0,42; р = 0,045), ЛПОНП (г = 0,5; р = 0,04) и мочевой кислотой (г = 0,48; р = 0,03).
Оптимальная СКФ (> 90 мл/мин/1,73 м2) была установлена у 43,3% (п = 39) пациентов, у 42,2% (п = 38) отмечалось незначительное снижение (> 60 < 90 мл/мин/1,73м2), а у 3,3% (п = 3) умерен-
ное снижение (> 45 < 60 мл/мин/1,73 м2), у 11% (п = 10) было выявлено повышение СКФ. Значительное повышения СКФ, равно как и ее снижение было отмечено у больных с ожирением 3 степени. Установлена отрицательная связь расчетной СКФ с показателями САД (г = -0,47; р = 0,03) и ДАД (г = -0,37; р = 0,04), концентрацией глюкозы (г = = -0,28; р = 0,03).
Показатели эндотелиальной дисфункции: VEGF в крови, эндотелин-1, vWF, МАУ, VEGF в моче были значимо выше в группе АГ (табл. 2).
Таблица 2
Концентрация биомаркеров эндотелиальной дисфункции в группах
Показатель, единица измерения Значение медианы (25; 75% перцентиль); [Мш- и Мах-величины показателя]
АГ (п = 90) контроль (п = 30) р
Микроальбумин, мг/мл 25,8(11,7; 34,0) [8,6; 56,5] 9,4 (5,4;13,2) [1,4; 20,0] 0,001
\ТОГ, пг/мл (моча) 79,0 (28; 96,2) [5,0; 342] 15,8 (9,1; 21,7) [2,1; 46,4] 0,0001
\ТОГ, пг/мл (кровь) 195 (96,2; 288) [5-961] 75 (0-96) [0-129] 0,01
Эндотелин-1, фмоль/мл 2,7 (0,3—2,8) [0—6,1] 0,5 (0,1—0,5) [0—2,1] 0,01
vWF, % 109 (90—120) [60—150] 87 (70—100) [60—120] 0,001
Примечание: АГ — артериальная гипертензия; VEGF — васкулоэндотелиальный фактор роста; vWF — активность фактора Виллебранда.
Также была установлена прямая высокой степени корреляция между уровнем VEGF в крови и общим холестерином (г = 0,74; р = 0,02), креати-нином (г = 0,67; р = 0,001), ИМТ (г = 0,4; р = 0,04), уровнем ДАД (г = 0,38; р = 0,04), уровнем САД (г = 0,6; р = 0,02), МАУ (г = 0,73; р = 0,02) и отрицательная корреляция VEGF и СКФ (г = -0,7; р = 0,02). Эндотелин-1 имел достоверную корреляцию с уровнем VEGF крови (г = 0,67; р = 0,01).
Патологический уровень МАУ (> 30 мг/мл) был установлен у 32% (п = 29) пациентов, 43,3% имели повышенный уровень МАУ (10—29 мг/мл) (п = 39). Нами была установлена положительная корреляция величины МАУ с уровнем ДАД (г = 0,7;
р = 0,02), креатинином (г = 0,42; р = 0,03), общим холестерином (г = 0,41; Р = 0,04), VEGF (г = 0,36; р = 0,03) и отрицательная со значением СКФ (г = -0,5; р = 0,03). Также была установлена прямая связь между VEGF в моче и САД (г = 0,49; р = 0,03), МАУ (г = 0,47; р = 0,03), мочевой кислотой (г = 0,49; р = 0,04) и отрицательная с СКФ (г = -0,46; р = 0,03).
Изучение маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от функционального состояния почек выявило увеличение МАУ и уровня VEGF в моче по мере снижения функции почек. Однако значимых изменений VEGF, vWF и эндотелина-1 в крови установлено не было (табл. 3).
----—-
Таблица 3
Показатели эндотелиальной дисфункции в зависимости от функционального состояния почек
Показатель, Значение медианы (25; 75% перцентиль);
единица измерения [Min- и Max-величины показателя]
СКФ > 90 мл/мин/1,73 м2 СКФ < 90 > СКФ < 60 > р
(n = 49) > 60 мл/мин/1,73м2 > 45 мл/мин/1,73 м2
1 группа (n = 38) 2 группа (n = 3) 3 группа
Микроальбумин, мг/мл 21 (11,0; 34,0); [5,0; 45,0] 29 (21,0; 37,0); [10,0; 56] 30 (24,0; 56,6) [24; 56,6] р:—2 0,04 р:—3 0,04 р2—3 н.д.
VEGF, пг/мл (моча) 48,0 (14; 96,2); [5,0; 235] 85 (35; 109); [5,0; 342] 80 (21; 193); [21; 193] р1—2 0,03 р:—3 0,03 р2—3 н.д.
VEGF, пг/мл (кровь) 129 (76—227); 160 (82—288); 158 (100—224); н.д.
[0—882] [0—800] [100—224]
Эндотелин-1, 2,5 (0,3—2,8) 2,2 (0,3—3,6) 2,2 (0,3—3,6) н.д.
фмоль/мл [0—5,1] [0—6,1] [0,3—3,6]
vWF, % 106,8 (60—140) 108,3 (70—150) 130 (120—140) н.д.
[90—120] [90—120] [120—130]
Примечание: АГ — артериальная гипертензия; УЕвБ — васкулоэндотелиальный фактор роста; уЖР — активность фактора Виллебранда; р!—2 различия между группой с СКФ > 90 мл/мин/1,73м2 и группой с СКФ < 90 > > 60 мл/мин/1,73 м2; р1—3 различия между группой с СКФ > 90 мл/мин/1,73м2 и группой с СКФ < 60 мл/мин/ 1,73м2; р2—3 различия между группой с СКФ < 90 > 60 мл/мин/1,73 м2 и группой с СКФ < 60 > 45 мл/мин/1,73 м2.
Обсуждение. На сегодняшний день неоспоримой является концепция общего сердечно-сосудистого риска, которая рассматривает ЭД, как проявление системного атеросклероза. Дисфункция эндотелия приводит к нарушениям внутрипо-чечной гемодинамики, активирует внутрисосуди-стую коагуляцию, почечный фиброз. Наше исследование показало, что у 32% пациентов с АГ, не имеющих клинический данных за почечное повреждение, выявляется МАУ, а у 45,5% снижение СКФ. На сегодняшний день СКФ рассматривают не только в рамках почечного повреждения, но и как фактор риска неблагоприятных исходов у лиц как с ССЗ, так и без них. Причем связь снижения СКФ с неблагоприятными исходами ССЗ может быть независима от наличия АГ, СД, предшествующих ССЗ, липидного спектра, маркеров эндотелиальной дисфункции [2].
Ряд исследований показал, что молодые пациенты с малым стажем АГ имеют высокие уровни УЕОБ в крови [6; 8]. В нашем исследовании была установлена корреляция уровня УЕОБ САД и ДАД, что подтверждает наличие дисфункции эндотелия у пациентов с небольшим стажем и невысокой степенью АГ.
УЕОБ является важнейшим фактором регуляции функций гломерулярного барьера в норме и при патологии его продукция способствует развитию склеротического процесса и прогрессии хронической болезни почек [10; 11]. В нашем исследовании был получен повышенный уровень УЕОБ в моче, что свидетельствует о дисфункции почечного эндотелия.
Исследования последних лет показали, что систем эндотелинов вносит большой патогенетический вклад в формирование гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза, выраженность АГ [3; 4]. В нашем исследовании также был установлен повышенный уровень эндотелина-1, кроме того была отмечена его достоверная сильная корреляция с уровнем УЕОБ в крови. Полученные данные свидетельствуют, что у больных мягкой формой с малым стажем АГ имеются признаки дисфункции эндотелия. Отсутствие достоверных корреляций между концентрацией эндотелина-1 и уровнем АД, показателями метаболизма, отсутствие изменений концентрации по мере снижения функции почек можно объяснить малым стажем и легкой формой АГ и отсутствием диагноза ХБП.
Шулькина С.Г., Смирнова Е.Н., Желобов В.Г. Клиническое значение маркеров эндотелиальной дисфункции..,
----—
'Значимые корреляции эндотелина-1 и снижении почечной функции были получены авторами при установленных формах ХБП и при АГ с высокой степенью повышения АД [1; 4]. В среднем при АГ, по данным литературы, МАУ выявляется у 30— 40% больных, а в ряде случаев у 72%, что вероятно связано с длительностью и тяжестью заболевания [2; 4]. Данные нашего исследования по частоте МАУ у 32% больных соответствует литературным данным. Было установлено, что снижение СКФ сопровождается увеличением МАУ, что подтверждает наличие почечного повреждения.
Ряд исследований показал, что связующим звеном между МАУ и сердечно-сосудистыми рисками может быть избыточная продукция VEGF, которой не только повышает проницаемость сосудистой стенки, способствуя геморрагическим и атеросклеротическим процессам, но и повышает проницаемость клубочкового фильтра для альбумина [7—9]. Так было показано, что у больных мягкой формой АГ маркером раннего почечного повреждения также является VEGF, причем была установлена прямая корреляция между величиной МАУ и уровнем VEGF в моче [6; 10]. В нашем исследовании уровень VEGF в моче был достоверно выше в группе АГ, также была установлена взаимосвязь уровней МАУ и VEGF. Кроме того, было установлено, что по мере снижения функции почек в моче повышается концентрация МАУ и VEGF, что подтверждает наличие эндотелиальной дисфункции, активацию механизмов фиброгенеза клу-бочкового аппарата почки и связанную с ними снижение почечной функции. Подобные результаты были получены другими исследователями [5; 6; 10; 11].
Выводы
1. У пациентов с АГ эндотелин-1, vWF и VEGF крови являютя маркерами эндотелиальной дисфункции, что является неблагоприятным фактором сердечно-сосудистого прогноза.
2. У больных с АГ уровень МАУ и VEGF в моче коррелируют со степенью снижения функции почек и степенью повышения АД, что является неблагоприятным прогнозом в отношении кар-дио-ренальных взаимоотношений.
Работа выполнена при поддержке Гранта РНФ 14-15-00809.
ЛИТЕРАТУРА
1. Park KH, Park WJ. Endothelial Dysfunction: Clinical Implications in Cardiovascular Disease and Therapeutic Approaches // J Korean Med Sci. 2015 Sep. 30(9):1213—25.
2. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция, метаболический синдром и микроальбумин урия // Нефрология. 2009. № 3. С. 24—32.
3. Kang DH, Kanellis J, Hugo C, Truong L, Anderson S, Kerjaschki D, Schreiner GFJohnson RJ. Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease // J Am Soc Nephrol. 2002 Mar. 13(3):806—16.
4. Hocher B., Thone-Reineke C., Rohmeiss P., Schmager F., Slowinski T., Burst V. et al. Endothelin-1 transgenic mice develop glomerulosclerosis, interstitial fi-brosis, and renal cysts but not hypertension // J Clin Invest. 1997 Mar. 15;99(6):1380—9.
5. Мовчан Е.А. Дисфункция эндотелия и тромбоцитов при хронической болезни почек: новый взгляд на старую проблему нарушений в системе гемостаза у больных гломерулонефритом // Бюллетень сибирской медицины. 2008. Приложение 2, C. 88—96.
6. Коваль С.Н., Снегурская И.А. Семейство васку-лоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия 2012. № 4. С. 24—30.
7. Kubisz P, Chudy P, Stasko J, Galajda P, Holly P et al. Circulating vascular endothelial growth factor in the normo- and/or microalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. 2010 Jun. 47(2):119—24.
8. Stumpf C., Jukic J., Yilmaz A., Raaz D., Schmieder R.E. et al. Elevated VEGF- plasma levels in young patients with mild essential hypertension // Eur J Clin Invest. 2009 Jan. 39(1):31—6.
9. Базарный В.В., Аверченко М.В. Клинико-диагностическое значение определения васкулоэндотели-ального фактора роста в оценке прогрессирования пиелонефрита у детей // Клиническая лабораторная диагностика. 2014. № 2. С. 39—40.
10. Gnudi L., Benedetti S., Woolf A.S., Long D.A.. Vascular growth factors play critical roles in kidney glo-meruli // Clin Sci (Lond). 2015 Dec.129(12):1225—36.
11. Kim NH, Kim KB, Kim DL, Kim SG, Choi KM et al. Plasma and urinary vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy in Type 2 diabetes mellitus // Diabet Med. 2004 Jun. 21(6):545—51.
—--—
CLINICAL VALUE OF MARKERS OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN DIAGNOSTICS OF A FUNCTIONAL CONDITION OF KIDNEYS AT PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION IN COMBINATION WITH OBESITY
S.G. Shulkinah2, E.N. Smirnov1,2, V.G. ZHelobov1
lPerm State Medical University named after Academician E.A. Vagner, Russian Ministry of Health Perm, Russia
2Institute of Continuous Media Mechanics, Ural Branch of Russian Academy of Science Perm, Russia
Annotation. Endothelial dysfunction (ED) is the leading pathogenetic link connecting the development of atherosclerosis, diabetes mellitus (DM) type 2, arterial hypertension (AH) and chronic kidney disease (CKD). In this regard, the integrated assessment of markers of endothelial dysfunction in patients at the early stages of hypertension based on kidney function seems important. The survey included 90 patients with hypertension (mean age 48,6±2,7 years) and 30 matched for sex and age healthy volunteers. The levels of markers of endothelial dysfunction of blood VEGF, endothelin-1, vWF and renal damage — MAU, VEGF in the urine — were significantly higher in the group with AH. Correlation analysis showed the existence of a high degree of direct connection between the level of VEGF in the blood and the arterial pressure value, the degree of obesity, cholesterol, creatinine, MAU and negative correlation with VEGF and glomerular filtration rate (GFR). We also found a positive correlation of endothelin-1, vWF and VEGF in the blood. Similarly, there was a positive relationship between the levels of VEGF in the urine and the systolic AH, MAU, uric acid, and the negative one — with GFR. The value of the MAU is directly dependent on the level of diastolic blood pressure and creatinine, and it was inversely proportional to GFR value. Thus, in patients with hypertension endothelin-1, vWF and VEGF in the blood are markers of endothelial dysfunction responsible for the adverse cardiovascular prognosis, and the level of MAU and VEGF in urine correlating with the degree of decrease in kidney function and high blood pressure are markers of adverse cardio-renal relationship.
Key words: arterial hypertension; endothelial dysfunction; kidney disease.
REFERENCES
1. Park KH, Park WJ. Endothelial Dysfunction: Clinical Implications in Cardiovascular Disease and Therapeutic Approaches. J Korean Med Sci. 2015 Sep;30(9):1213—25.
2. Shishkin A.N., Lyndina M.L. Endothelial dysfunction, metabolic syndrome and microalbuminuria. Nefrologya 2009;3. pp. 24—32.(in Russian)
3. Kang DH1, Kanellis J, Hugo C, Truong L, Anderson S, Kerjaschki D, Schreiner GFJohnson RJ. Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002 Mar;13(3):806—16.
4. Hocher B1, Thone-Reineke C, Rohmeiss P, Schma-ger F, Slowinski T, Burst V et al. Endothelin-1 transgenic mice develop glomerulosclerosis, interstitial fibrosis, and renal cysts but not hypertension. J Clin Invest. 1997 Mar. 15;99(6):1380—9.
5. Movchan Ye.A. Endothelium and thrombocyte disfunction at chronic renal diseases: new look at the old problem of disorders in homeostatic system in glomeruloneph-ritis patients. Byulleten' sibirskoj meditsiny. 2008. Prilozhe-nie 2, pp. 88—96 (in Russian)
6. Koval S.N., Snegurskaya I.A. Semeystvo vaskulo-endotelialnogo faktora rosta i ego vozmozhnaya rol v pa-
togeneze arterialnoy gipertenzii. Arterialnaya gipertenziya 2012; 4: pp. 24—30 (in Russian)
7. Kubisz P, Chudy P, Stasko J, Galajda P, Holly P et al. Circulating vascular endothelial growth factor in the normo- and/or microalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2010 Jun;47(2): 119—24.
8. Stumpf C, Jukic J, Yilmaz A, Raaz D, Schmieder RE et al. Elevated VEGF- plasma levels in young patients with mild essential hypertension. Eur J Clin Invest. 2009 Jan; 39(1):31—6.
9. Bazarnyiy V.V., Averchenko M.V. Kliniko-diagno-sticheskoe znachenie opredeleniya vaskuloendotelialnogo faktora rosta v otsenke progressirovaniya pielonefrita u de-tey. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika, 2014, no. 2, pp. 39—40 (in Russian)
10. Gnudi L, Benedetti S, Woolf AS, Long DA. Vascular growth factors play critical roles in kidney glomeruli. Clin Sci (Lond). 2015 Dec.129(12):1225—36.
11. Kim NH, Kim KB, Kim DL, Kim SG, Choi KM et al. Plasma and urinary vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy in Type 2 diabetes mellitus. DiabetMed. 2004 Jun; 21(6):545—51.
