CC BY
44
Е.Н. Смирнова1-2, С.Г. Шулькина1-2, Е.А. Лоран1-2,
1ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера»,
2Институ механики сплошных сред УроРАН, г. Пермь
Лоран Евгения Александровна -e-mail: ^ [email protected]
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ВАСКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНЫИ ФАКТОР РОСТА КАК МАРКЕР ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Метаболический синдром (МС) достигает 25-35% по частоте встречаемости в обшей популяции. На сегодняшний день имеются данные, позволяющие рассматривать нарушение структуры и функции эндотелия в качестве важного компонента МС. Группу обследования составили 40 пациентов с МС (средний возраст - 42,3±8,3 года) и 15 сопоставимых по полу и возрасту практически здоровых добровольцев. Уровень маркеров эндотелиальной дисфункции - микроальбуминурия (МАУ), васкулоэндотелиальный фактор (ВЭФ) - были достоверно выше в группе МС. Корреляционный анализ показал существование прямой высокой степени связи между уровнем ВЭФ крови и величиной артериального давления, степенью ожирения, уровнем холестерина, креатинина, МАУ, лептина и отрицательной корреляции ВЭФ и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Уровень ВЭФ крови значимо увеличивался при прогрессировании ожирения. Таким образом, у пациентов с МС ВЭФ в крови является интегральным маркером эндотелиальной дисфункции, связанным с основными компонентами синдрома инсулинорезистентности.
Ключевые слова: метаболический синдром, эндотелиальная дисфункция, лептин, микроальбуминурия, васкулоэндотелиальный фактор роста.
Metabolic Syndrome (MS) frequency is reached up to 25-35% of occurrence in the general population. To date, there is evidence to be considered that disturbance of the structure and function of the endothelium, is an important component of MS. Group survey consisted of 40 patients with MS (mean age 42,3±8,3 years) and 15 healthy volunteers. The level of markers of endothelial dysfunction and kidney damage - UIA, the WEF were significantly higher in the MS group. Correlation analysis showed the existence of a direct link between high blood levels of the WEF and the magnitude of blood pressure, degree of obesity, cholesterol, creatinine, leptin, UIA and negative correlation WEF and the glomerular filtration rate (GFR). WEF is an integral blood marker of endothelial dysfunction associated with insulin resistance in patients with MS.
Key words: metabolic syndrome, endothelial dysfunction, leptin, microalbuminuria, vaskuloen-
dotelialny growth factor.
Ожирение - одна из наиболее значимых проблем в современном здравоохранении. По данным проспективных исследований ожирение - независимый фактор сердечно-сосудистого риска [1]. Наиболее неблагоприятным считается абдоминальной ожирение, которое является составной частью метаболического синдрома (МС), характеризующегося снижением чувствительности периферических тканей к инсулину, нарушением углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензией (АГ) [2]. Распространенность МС в трудоспособной популяции составляет в среднем 25% [3].
В настоящее время установлено, что жировая ткань способна вырабатывать большое количество активных веществ, в том числе адипоцитокинов, многие из которых влияют на чувствительность тканей к инсулину, воспаление и тромбогенез. Лептин - наиболее изученный пептидный гормон, концентрация которого пропорциональна количеству жировой ткани в организме. Высокий уровень лептина сыворотки крови, наряду с метаболическим син-
дромом, является предиктором острых сердечнососудистых событий [4].
На сегодняшний день имеются данные, позволяющие рассматривать нарушение структуры и функции эндотелия в качестве важного компонента МС [5]. Значимым и доказанным предиктором смертности от сердечно-сосудистых заболеваний является микроальбуминурия (МАУ). Микроальбуминурия обусловлена нарушением капиллярной стенки клубочка с транскапиллярной потерей альбумина, что позволяет расценивать наличие МАУ как четкий маркер развития системной эндотелиальной дисфункции [7]. Одним из признанных биомаркеров дисфункции эндотелия является васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФ), который принимает участие в формировании атеросклероза, гипертонической болезни, сахарного диабета 2-го типа. Экспрессия этого цитокина возрастает при гипоксии, обеспечивая регенерацию эпителия и образование новых сосудов [5, 6].
Таким образом, вопрос ранней диагностики эндотели-альной дисфункции у больных МС остается актуальным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить возможность использования ВЭФ для ранней диагностики эндотелиальной дисфункции у больных МС.
МАТЕРИАЛ МЕТОДЫ
Группу обследования составили 40 пациентов с МС (критерии IDF, 2005) в возрасте от 25 до 55 лет, без органического повреждения почек в анамнезе и патологических изменений в общем анализе мочи, креатинина, без ультразвуковых признаков анатомических и структурных изменений почек. Пациенты ранее не получали гипотензивную терапию и статины.
В исследование не включали пациентов с вторичными формами АГ, больных с АГ III ст., сахарным диабетом, воспалительными заболеваниями миокарда, системными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями.
Группу сравнения составили 15 здоровых добровольцев (средний возраст 39,4±5,3 года; р<0,05).
Всем было проведено общеклиническое и лабораторное обследование. Уровни липидов, глюкозы плазмы крови, креатинина, мочевой кислоты, трансаминаз, билирубина определяли стандартными биохимическими методами. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг)/рост (м2). Индекс инсули-норезистентности рассчитывался в малой модели гомео-стаза (IR -HOMA). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI мл/мин/1,73 кв. м. Степень снижения СКФ оценивали в соответствии с национальными рекомендациями 2012 года [8].
Концентрацию изучаемых маркеров определяли в утренней порции мочи. Уровни ВЭФ, лептина в крови, МАУ определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием фотометра «Stat-Fax» (Awareness Technology Inc., США) и соответствующих наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), «BioVendor», «ELISA Micro-Albumin» (Orgentec, Германия).
При статистической обработке данных использовали программу Statistica 7.0 Rus. Оценивая данные с нормальным распределением использовали t критерий Стьюдента (среднее, стандартную ошибку среднего). Данные с ненормальным распределением представлены в виде медианы и в виде интерквартильного интервала [25; 75]. Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия между выборками считали достоверными при значении для р<0,05. Связь признаков оценивали при помощи регрессивного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена, связь между значениями оценивалась как
сильная при R >0,7; средней силы при R от 0,3 до 0,7; слабая при R<0,3.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сравниваемые группы не различались по возрасту (таблица 1). Отягощенная наследственность по сердечнососудистым заболеваниям (ССЗ) была выявлена у всех пациентов основной группы. Дислипидемия с гипертри-глицеридемией присутствовала у 90% пациентов, низкий уровень ХСЛПВП - в 31%, а гипергликемия (без диагноза сахарного диабета) - у 68,5% пациентов, что проявилось достоверным отличием от здоровых лиц. Средний стаж АГ составил 4,1±2,5 года.
ТАБЛИЦА 1.
Показатели больных метаболическим синдромом в сравнении с группой здоровых лиц (М±SD)
Параметры (единицы) Группа МС (n=40) Здоровые (n=15) р
Возраст (годы) 42,3±8,3 39,4±5,3 0,7
ОТ (см) 113,2±11 80,7±11 0,0001
ИМТ (кг/м2) 38,0±10 27±1,3 0,0001
САД (мм рт.ст.) 147,9±7,1 128,3±7,2 0,0001
ДАД (мм рт.ст.) 98,8±5,0 78,5±5,3 0,0001
Глюкоза (ммоль/л) 5,8±0,8 4,21±0,5 0,0001
ХС (ммоль/л) 5,9±0,9 4±0,7 0,004
ЛПНП (ммоль/л) 3,62±0,7 2,43±0,4 0,03
ЛПВП (ммоль/л) 1,31±0,3 1,4±0,1 0,3
ТГ (ммоль/л) 2,33±1,1 0,57±0,11 0,001
Креатинин (мкмоль/л) 78,6±12,5 66,0±10,1 0,01
Мочевая кислота (ммоль/л) 391,4±45,4 241,5±86,1 0,009
Инсулин, мкМЕ/мл 17,24±3,9 6,8 ±2,9 0,0001
^ -Н0МА,ед. 4,3 ±1,2 2,31 ±1,3 0,0001
Лептин, нг/мл 60,43±11,6 5,6±1,9 0,0001
СКФ мл/мин/1,73 кв.м. 88,5±5,8 112,7±7,6 0,001
Примечание: АГ - артериальная гипертензия; ОТ - объем талии; ИМТ - индекс массы тела; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ХС - общий холестерин; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеи-ны высокой плотности; ТГ - триглицериды; СКФ - скорость клубочко-вой фильтрации; SD (standard deviation) - стандартное отклонение; р - достоверность отличий в сравниваемых группах <0,05.
В группе МС ожидаемо присутствовала гиперинсулине-мия и инсулинорезистентность. Уровень лептина растворимых рецепторов лептина был значимо выше в группе МС.
Была установлена прямая достоверная корреляция между суррогатным маркером инсулинорезистентности -величиной окружности талии (ОТ), и уровнем ДАД (r=0,43; р=0,03), мочевой кислоты (r=0,5; р=0,04), ТГ (r=0,36; р=0,03), ЛПОНП (r=0,5; р=0,04).
В группе больных МС была установлена достоверная корреляция уровня креатинина с общим холестерином (r=0,42; р=0,045), ЛПОНП (r=0,5; р=0,04) и мочевой кислоты (r=0,48; р=0,03).
Также была установлена прямая зависимость плазменной концентрации лептина с уровнем глюкозы, инсулина,
индексом НОМА. Причем наиболее значимо она проявлялась ^=0,59, р<0,01) с индексом НОМА. Также была установлена сильная отрицательная корреляция со СКФ ^=0,5, р<0,01).
Уровень маркеров эндотелиальной дисфункции ВЭФ был значимо выше в группе МС (таблица 2).
ТАБЛИЦА 2.
Концентрация ВЭФ и МАУ в группах
Показатель, единица измерения Значение медианы (25; 75% перцентиль); [Min- и Max- величины показателя] Группа МС контроль (n = 38) (n = 15) р
Микроальбумин мг/мл 25,8 (11,7; 34,0); [8,6; 56,5] 9,4 (5,4;13,2); [1,4; 20,0] 0,001
ВЭФ, пг/мл (кровь) 91 (76-270); [0-441] 75 (0-96); [0-129] 0,04
Примечание: МС - метаболический синдром; ВЭФ - васкулоэндотели-альный фактор роста, р - достоверность отличий в сравниваемых группах <0,05.
Уровень ВЭФ крови в группе МС был достоверно выше, чем в контрольной группе, кроме того, отмечалась тенденция к увеличению значений ВЭФ по мере прогресси-рования ожирения.
Была установлена прямая высокой степени корреляция между уровнем ВЭФ крови и общим холестерином (г=0,74; р=0,02), креатинином (г=0,67; р=0,001), ^ -НОМА (г=0,36; р=0,04), ИМТ (г=0,4; р=0,04), уровнем ДАД (г=0,38; р=0,04), уровнем САД (г=0,6; р=0,02), МАУ (г=0,73; р=0,02), лептином (г=0,39; р=0,03), и отрицательная корреляция ВЭФ и СКФ (г=-0,7; р=0,02).
ОБСУЖДЕНИЕ
В ряде исследований было показано, что инсулин участвует в регуляции уровня лептина [4]. Наиболее высокая концентрация уровня лептина наблюдается у лиц с инсу-линорезистентностью, наши данные подтверждают это.
Несмотря на доказанную роль лептина в формировании АГ, в нашем исследовании не было получено достоверной связи уровня лептина и показателей АД, такие же данные были получены в ряде других работ [4].
У пациентов МС выявлено значительное повышение знечений ВЭФ крови по сравнению с контрольной группой. Причем увеличение содержания ВЭФ в крови имело достоверную связь с уровнем лептина, характеризующим степень ожирения [5].
Нами установлена прямая корреляционная связь между уровнем ВЭФ и индексом НОМА, отражающая зависимость инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции. Существуют данные, подтверждающие значение ВЭФ как чувствительного предиктора развития сахарного диабета 2-го типа [9].
В нашем исследовании определяется значительное повышение значений ВЭФ крови у молодых пациентов с
малым стажем АГ. Также установлена корреляция ВЭФ САД и ДАД, что подтверждает наличие дисфункции эндотелия даже у пациентов с небольшим стажем и невысокой степенью АГ [5, 6].
Следовательно, повышенный уровень ВЭФ крови в группе пациентов МС отражает наличие эндотелиальной дисфункции, связанной со степенью ожирения, инслино-резистентности и уровнем АД. Вероятно, мы можем рассматривать ВЭФ как интегральный показатель дисфункции эндотелия при множественных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний.
ВЫВОДЫ
1. Васкулоэндотелиальный фактор роста у пациентов с МС может быть интегральным маркером эндотелиальной дисфункции, связанным с основными компонентами синдрома инсулинорезистентности.
2. Высокий уровень лептина сыворотки крови в сочетании с высокими показателями васкулоэндотелиального фактора и МАУ коррелируют со степенью ожирения, являются предикторами неблагоприятных сердечнососудистых исходов.
Работа выполнена при поддержке ГРАНТа РНФ № 14-1500809.
ЛИТЕРАТУРА
1. Завражных Л.А., Смирнова Е.Н. Значение психологических характеристик пациента для эффективного лечения метаболического синдрома. Клиницист. 2011. № 3. С. 49-55.
Zavrazhnyh L. A., Smirnova E.N. Znachenie psihologicheskih harakteristik pacienta dlya ehffektivnogo lecheniya metabolicheskogo sindroma. Klinicist. 2011. № 3. S. 49-55.
2. Кутырина И.М., Шестакова М.В., Савельева С.А. и др. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме. Нефрология и диализ. 2010. № 12 (1). С. 34-38.
Kutyrina I. M, Shestakova M. V, Saveleva S. A. i dr. Rol ozhireniya v porazhenii pochek pri metabolicheskom syndrome. Nefrologiya i dializ. 2010. № 12 (1). S. 34-38.
3. Кириченко Л.Л., Овсянников К.В., Федосеев А.Н. Метаболический синдром как клиническое проявление эндотелиальной дисфункции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. № 11 (2). С. 85-89.
Kirichenko L.L., Ovsyannikov K. V, Fedoseev A. N. Metabolicheskij sindrom kak klinicheskoe proyavlenie ehndotelialnoj disfunkcii. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2012. № 11 (2). S. 85-89.
4. Коваренко М.А., Руяткина Л.А., Петрищева М.С. и др. Лептин: физиологические и патологические аспекты действия. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2003. Т. 1. Вып. 1. С. 59-74.
Kovarenko M. A., Ruyatkina L. A., Petrishcheva M. S. i dr. Leptin: fiziologicheskie i patologicheskie aspekty dejstviya. Vestnik NGU. Seriya: biologiya, klinicheskaya medicina. 2003. T. 1. Vyp. 1. S. 59 -74.
5. Коваль С.Н., Снегурская И.А. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2012. № 4. С. 24-40.
Koval S.N., Snegurskaya I.A. Semejstvo vaskuloehndotelialnogo faktora rosta i ego vozmozhnaya rol v patogeneze arterialnoj gipertenzii. Arterialnaya gipertenziya. 2012. № 4. S. 24-40.
6. Нанчикеева М.Л., Остапущенко О.С. Эндотелиальная дисфункция у больных гипертонической болезнью. Сборник тезисов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2009. С. 193-194.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Nanchikeeva M.L., Ostapushchenko O.S. Ehndotelialnaya disfunkciya u bolnyh gipertonicheskoj boleznyu. /Sbornik tezisov XVI Rossijskogo nacionalnogo kongressa «Chelovek ilekarstvo». 2009. S. 193-194.
7. Левитина Е.В., Шишкин А.Н., Ниаури Д.А. Оценка эндотелиальной дисфункции и микроальбуминурии у беременных с метаболическим синдромом. Нефрология. 2010. Т. 14. № 2. С. 46-50.
Levitina E. V, Shishkin A. N, Niauri D. A Ocenka ehndotelialnoj disfunkcii i mikroalbuminurii u beremennyh s metabolicheskim sindromom. Nefrologiya. 2010. T. 14. № 2. S. 46-50.
8. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению. Клиническая нефрология. 2012. № 4. С. 4-26.
Nacionalnye rekomendacii. Hronicheskaya bolezn pochek: osnovnye polozheniya, diagnostika, skrining, podhody k profilaktike i lecheniyu. Klinicheskaya nefrologiya. 2012. № 4. S. 4-26.
9. Acta Diabetol. 2010. Jun. № 47 (2). Р. 119-124. doi: 10.1007/s00592-009-0127-2. Epub 2009 May 13.Circulating vascular endothelial growth factor in the normo- and/or microalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus.
