CC BY
50
Лабораторное обеспечение регистра пациентов, получающих препарат ритуксимаб (Мабтеру)
Е.Н. Александрова
В настоящее время в клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита (РА), системной красной волчанки (СКВ), синдрома Шегрена (СШ), АНЦА-ассо-циированных васкулитов, антифофсо-липидного синдрома (АФС) и многих других аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, относящихся к числу наиболее распространенных и тяжелых форм патологии человека.
В основе аутоиммунитета лежит нарушение толерантности к собственным антигенам, приводящее к развитию иммунного ответа против нормальных тканей, как если бы они были чужеродными для организма. Иммунный ответ, направленный против ограниченного числа аутоантигенов, присутствующих в определенных тканях, приводит к локальному органоспецифическому воспалению, характерному для аутоиммунных эндокри-нопатий и заболеваний нервной системы. Иммунный ответ против множества аутоантигенов, присутствующих во всех тканях (нуклеиновые кислоты, нуклеопротеиды, белки плазмы), индуцирует генерализованное (системное) воспаление. Аутоиммунные заболевания характеризуются наличием аутореактивных лимфоцитов в пораженных тканях и циркулирующих аутоантител - иммуноглобулинов, направленных против собственных антигенов. Наряду с нарушением иммунорегуляции важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний играют генетические и внешнесредовые факторы.
Лабораторная диагностика аутоиммунных и системных воспалительных заболеваний включает определение маркеров воспаления (лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения, СОЭ; белки острой фазы воспаления - С-реактивный белок, сывороточный амлоидный белок А, ферритин, прокальцитонин), аутоантител (ревматоидный фактор - РФ, анттела к цик-
лическому цитрулинированному пептиду -АЦЦП, антинуклеарные антитела - АНА, антитела к фосфолипидам - аФЛ, анти-нейтрофильные цитоплазматические антитела - АНЦА), компонентов комплемента, провоспалительных цитокинов и их растворимых рецепторов (фактор некроза опухоли - ФНО и рФНОР, интерлейкин - ИЛ-1 и антагонист рецептора ИЛ-1, ИЛ-6), субпопуляций лимфоцитов, генетических маркеров, маркеров костного метаболизма. Эти лабораторные биомаркеры имеют важное значение для диагностики аутоиммунных заболеваний, монитори-рования активности патологического процесса, оценки прогноза болезни и эффективности проводимой терапии.
В настоящее время выделяют три группы цитокин-зависимых иммуновос-палительных заболеваний с преимущественной гиперпродукцией ФНО, ИЛ-1 или ИЛ-6, патогенез которых обусловлен нарушением Т-клеточной иммунорегуляции. Данная медицинская концепция является основанием для применения генно-инженерных биологических препаратов, блокирующих активность соответствующих цитокинов.
В последние годы установлено, что наряду с Т клетками важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играют
ЛАБОРАТОРНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ РЕГИСТРА ПАЦИЕНТОВ ПОЛУЧАЮЩИХ ПРЕПАРАТ РИТУКСИМАБ (МАБТЕРУ)
Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, ЕЛ. Насонов
ГУ Институт ревматологии РАМН Мос*м
79СГ
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРИ КОТОРЫХ ПРОДЕМОНСТРИРОВАНА ЭФФЕКТИВНОСТЬ РИТУКСИМАБА
Аутоиммунные
Рсвма гоїмньпі арі риг (суставы)
Системная красная волчанка (сіісісмносіь) С'пп.фом ІІІсірсна (же.кчы внешней секреции)
ЛНЦЛ-ассоннированные васку.ипы (сосулы) Ли і нфосфо.шин міми ситром (сос>лы) Иднопатнчсская тромбоцитопення (тромбоциты) Аутоиммунная ісмолитнчсская анемия (эритроциты) Синлром I и йена Барре (периферическая нервная система) Хроническая иммунная пол и нейропатия (периферическая нервная система)
Аутоиммунный тнреонлит (щитовидная железа)
Сахарный диабет типа I (поджелудочная железа)
Болезнь Лднсона (надпочечники)
Мебраиозиая нефропатия (почки)
Болезнь Гулпасчссра (почки, легкие)
Аутоиммунный гастрит (желудок)
Псрниинозная анемия (желудок)
Пузырчатка (Кожа, слизистые)
Первичный билиарный цирроз (Печень)
Дерматоми отит полимиознт (скелетная мускулатура) Миастения (скелетная мускулатура Целнакия (тонкий кишечник)
Воспалительные
І8А нефропатия (Почки) Пурпура Іікнлейна-Геноха (сосуды)
Атопический дерматит (Кожа) Трансплантационная болезнь (трансплантат)
Астма (Легкие)
Другие
Рассеянный склероз (ЦНС) Системная склеродермия (соединительная ткань)
Болезнь Лайма (ЦНС) Язяснный катит (Толстый кишечник)
Болезнь Крона (Толстый кишечник)
Интерстициальное іабат сван не легких (Легкие)
НАРУШЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К СОБСТВЕННЫМ АНТИГЕНАМ, ПРИВОДЯЩЕЕ К РАЗВИТИЮ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРОТИВ НОРМАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ, КАК ЕСЛИ БЫ ОНИ БЫЛИ ЧУЖЕРОДНЫ ДЛЯ ОРГАНИЗМА.
• ИММУННЫИ ОТВЕТ ПРОТИВ НЕБОЛЬШОГО ЧИСЛА АУТОАНТИГЕНОВ, ПРИСУТСТВУЮЩИХ В ОПРЕДЕЛЕННЫХ ТКАНЯХ, ПРИВОДИТ К ЛОКАЛЬНОМУ (ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКОМУ) ВОСПАЛЕНИЮ.
ОСОБЕННО ХАРАКТЕРНОМУ ДЛЯ АУТОИММУННЫХ ЭНДОКРИНО-ПАТИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ.
• ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРОТИВ МНОЖЕСТВА АУТОАНТИГЕНОВ, ПРИСУТСТВУЮЩИХ ВО ВСЕХ ТКАНЯХ (НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, НУКЛЕО-ПРОТЕИДЫ, БЕЛКИ ПЛАЗМЫ И ДР.), ПРИВОДИТ К РАЗВИТИЮ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО (СИСТЕМНОГО) ВОСПАЛЕНИЯ.
EJI-Httcottom, 2001 4.
ПАТОГЕНЕЗ АУТОИМУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Primer: the practical use of biological markers of rhcamalic and systrmic inflammatory diseases
1 ЛЕЙКОЦИТОЗ. АНСМИЯ, ТРОМБОЦИТОЗ, соэ.
I 1>гСР6. SAA. ФЄРРИТИМ. ГОСТ и др.
• I ФНО-о. рФНОГЧ, ИП-1. ИП1-ра. НЛ-4 | >| Ре. АЦЦП. AHA. АП. АНЦА и др. |
РОЛЬ В КЛЕТОК В РАЗВИТИИ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
I
Синтез (ауто)антит«л
Ґ *\ Удаление Активация Иммунные 1 клеток комплемента комплексы /макрофагов
•Активация Т клеток (CD4 и CD8) Инактивация Т клеток и
толерантность
•Поляризация Th клеток (—Th2) Противовоспалительная
активность
•Рекрутирование клеток (ИЛ-10, ТФРр)
в фол и пулы (CXCR5)
•Ингибиция регуляторных Т клеток
•Регуляция дендритных клеток: УИЛ-12
В КЛЕТКИ
€& <& Stem Рго-В Pro-В immature Activated Memory Plasma сеіів сеНв cot»» В cell* В coll* В cells В cults <- СОЮ 1 ■ и
§ Р 1L
= S <ц га О
Rom. •! a). Immunology London. UK: Moaby: 2002; Sell. «і «І. І/птипоіофу. Immunopatholofiy. and Immunity. Washington ОС: ASM Рги». 2001; Sllveonao, et «I. Ar»rWt НЛоит JOOJ:4* 14»4-I4«
HIGH SENSITIVITY FLOW CYTOMETRY REVEALS INCOMPLETE DEPLETION AND EARLIER RETURN OF B CELLS AFTER THERAPY
At 2 weeks, highly sensitive , methods reveal large differences in 6 cell £ '
depletion High sensitivity |
also identified return of B cells earlier than standard a techniques
Patients with detectable В cells
'////./
КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ в-КЛЕТОК
Dassetal EULAR 2006
□ High Sensitivity
Фармакокинетика ритуксимаба не меняется при совместном введении с 1в«клофосфаном (ЦФ) или метотрексатом (МТ) Восстановление В-клеток начинается через 16 недель Удаление В-клеток не определяет клинический эффект ритуксимаба Восстановление В-клеток не отменяет эффект ритуксимаба Решение о необходимости повторных курсов должно основываться на оценке клинических данных
Число В-клеток к 24 метле а и от эффекта (ACR50)
LEVEL OF INITIAL B CELL DEPLETION (DAY 15) IN PB CORRELATES WITH LATER SYNOVIAL B CELL EXPRESSION
SYNOVIAL B CELL SCORES PRE- AND 6 MONTHS POSTTREATMENT WITH RTX
Complete Depletion Partial Depletion
Peripheral Blood В Call Depletion at Day 18
2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
♦ Patients exhibiting synovial B cell depletion
♦ Patients not exhibiting synovial B cell depletion
УРОВЕНЬ 1дМ В СЫВОРОТКАХ БОЛЬНЫХ РА ПРИ ПОВТОРНЫХ ЦИКЛАХ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ (МАБТЕРОЙ)
Dmj. of а/ Ann Rtmm Ом 2007.WSuppl 11) 90
ПОВТОРНЫЕ КУРСЫ РИТУКСИМАБА
суммарный анализ безопасности
Число пациентов с низкой концентрацией 1д в период лечения
Курс 1 (п=1039) Курс 2 (п*570) Курс 3 (п*191)
Общий Ig <НГН 0.1% 0.7% —
IgG <НГН 1 4% 4.3% 5.9%
IgM <НГН 10.3% 18.5% 23.5%
Частота тяжелых инфекций до и после снижения _______________концентрации IgM________________
Всего (п=207) До снижения IgM <НГН После снижения IgM <НГН
Тяжелые инфекции*/ 100 пациентов-год 5.1 5.9
95% ДИ (2.6-10.2) (3.4-10.2)
‘Тяжелые или требующие антибактериальной терапии (а/а)
£тму P. ef et ёШЛЯ. AmnenUm 2006 «ЭР0017
УРОВЕНЬ 1дв В СЫВОРОТКАХ БОЛЬНЫХ РА ПРИ ПОВТОРНЫХ ЦИКЛАХ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ (МАБТЕРОЙ)
в
Ш
> % ■> •*
//////////
УРОВЕНЬ 1дА В СЫВОРОТКАХ БОЛЬНЫХ РА ПРИ ПОВТОРНЫХ ЦИКЛАХ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ (МАБТЕРОЙ)
АУТОАНТИТЕЛА
///УУ/////
РЕВМАТОИДНЫЙ ФАКТОР (РФ)
»дМ антитела к Fc-4gO
1С-*Т*ОТЖ**« (*«40». И*А(*15 IICMXL имсяоштпм (*18 Им)
АНТИТЕЛА К ЦИКЛИЧЕСКОМУ ЦИТРУЛЛИНИРОВАННОМУ ПЕПТИДУ (АЦЦП)
АЦЦП представляют собой аутоантитела, взаимодействующие с синтетическими пептидами, содержащими атипичную (ипиаиа!) аминокислоту - цитруллин.
Г
T-.V,
S
к
о
и
Н Q С
и
CGRSOS
а
к
R
IGM RF LEVELS OVER TIME BY TREATMENT COURSE
1000 1 1st course 2nd course
Time (weeks)
АНТИНУКЛЕАРНЫЙ ФАКТОР (АНФ) ГЕТЕРОГЕННАЯ ГРУППА АУТОАНТИТЕЛ, РЕАГИРУЮЩИХ С КОМПОНЕНТАМИ ЯДРА.
МТСШОГОЧдаЛСММ Кк**СИСПО*ЬЭО*А>««М1»МОСТАТИЫХ осдоа мміІшіом шоп («шцмк^яошок «шюиюц» іпфсп _
ТИП сисчг.ния
| гомоткнноГ
I ПЕРИФСРИМЕСКОС
I КРАПЧАТО*"
І СЄТЧАТОЄ КРАПЧАТОЕ |
I ДИСКРСТНОЄ КР»ПЧДТОС~
I нукпеолярнос
INFLAMMATION FOLLOWS AUTOANTIBODIES (NOT В CELL LEVELS)
* RETREATED
nuc
ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
1.чцгГ«гт» ( ііу.ді«к ні Rnm* Тми Ы
[луї. Ь)1Ьли*«чп xmj VjoMa
аутореактивные В-клетки. В-клетки синтезируют аутоантитела (РФ, АЦЦП и др.), участвуют в презентации антигена Т-клеткам, являются продуцентами про-воспалительных цитокинов.
Выбор СЭ20 антигена в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифферен-ци-ровки В-клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят нес-колько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экпрессия определенных мембранных молекул. Экспрессия СЭ20 наблюдается на мембране ранних и зрелых В клеток, но не на стволовых, про В-клетках, дендритных клетках и плазматических клетках. Поэтому применение ритуксимаба приводит к истощению зрелых В-клеток, но не отменяет регенерацию пула В-клеток и синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Для оценки эффективности терапии ритуксимабом в измеряют количество Сй19 клеток в периферической крови и синовиальной ткани методом проточной цитофлюорометрии.
Имеются данные о резком снижении числа В-лимфоцитов в крови больных РА в течение 24 недель после введения ритуксимаба при незначительном снижении уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
При использовании высокочувствительного метода проточной цитофлюорометрии выявлено неполное удаление В-клеток на 2-ой неделе после введения ритуксимаба и более раннее восстановление их количества (через 9 месяцев) по сравнению с обычным методом цитофлюорометрии.
Восстановление В-клеток начинается через 16 недель после назначения мабтеры и к 24 неделе достигает одинакового уровня как у пациентов с сохранением, так и у пациентов с утратой клинического эффекта, т.е. удаление В-клеток не отменяет эффект ритуксимаба.
Отмечается корреляция между уровнем деплеции В-клеток в периферической крови (на 15 день после введения Мабтеры) и в синовиальной ткани (через 6 месяцев после введения Мабтеры). В большинстве случаев при РА наблюдается снижение числа В клеток в синовиальной мембране через 6 мес. после введения препарата, однако у некоторых больных деплеции синовиальных В-лимфоцитов не наблюдается.
Наиболее часто у больных РА отмечается уменьшение концентрации 1дМ ниже нормы, которое однако не ассоциируется с нарастанием частоты инфекционных осложнений. При повторных введениях ритуксимаба значительное снижение сывороточного уровня 1дМ наблюдалось у 12, 1дС - у 7, 1дА - у 1 из 22 больных РА. Эти данные свидетельствуют о необходимости мониторировать уровень сывороточных иммуноглобулинов при лечении ритуксимабом.
Аутоантитела, как известно, являются основными диагностическими маркерами ревматических аутоиммунных заболеваний. Наиболее важными серологическими маркерами РА являются РФ и АЦЦП. Ревматоидные факторы -1дО, 1дМ, 1дА антитела к Рс фрагменту 1д(3, определяемые методами латекс-агглютинации, иммуноферментного анализа и нефелометрии. Наибольшее клиническое значение имеет 1дМ-РФ (чувствительность 6080%, специфичность-80-93%). Увеличение титров РФ является диагностическим критерием РА.
АЦЦП - новый высокоспецифичный и чувствительный серологический маркер РА (чувствительность 41-80%, специфичность 93-99%), определяемый методом иммуноферментного анализа. Определение АЦЦП очень полезно для диагностики раннего РА, подтверждения диагноза серонегативного РА и дифференциальной диагностики с другими РЗ, для прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов.
Выраженное и стойкое снижение концентрации РФ наблюдается к 8 неделе после введения ритуксимаба и продолжается в течение 24 недель.
Как показано на слайде, к 30 неделе у пациента произошло нарастание уровня РФ и СРВ, развилось обострение заболевания, что явилось основанием для назначения повторного курса ритуксимаба.
Данные о влиянии ритуксимаба на уровень АЦЦП противоречивы.
Антинуклеарные антитела - гетерогенная группа антител, реагирующих с различными компонентами ядра. Стандартным скрининговым тестом для определения антинуклеарных антител (в этом случае их обозначают как АНФ) является метод непрямой иммунофлюоресценции с использованием в качестве субстрата криостатных срезов мышиной печени и НЕр-2 клеток человека. Использование НЕр-2 леток предпочтительнее, т.к. позволяет повысить чувствительность метода и
SLE: ANTIBODY LEVELS 6 MONTHS AFTER В CELL DEPLETION
ф
■
I
E
I
p values
0.004 0.002 0.04 NS NS
r
Antimicrobial
antibodies
Efficacy mid safety of rituximab in type П mixed cryoglobulinemia
Гга»са«с<> Zm, 5a »«wa Da74a. Caaara Mazrsfo $t«»"ia Seceo D*>*a Oarvarv. (Hrwnt Da Ware*. Angata»Лсгама V«лай &secatani Rt^ro Fanr tnd&еч*а<чоFafratcM-
В Lymphncytc Depletion The raw in Children With Refructory Syslcmk- Lupus Eryihcmut«*sus
NKfM () Uailv' W NkiM Л Ib.yjn.' Nnlu« llw.it.' < Ыг-sa fMtmoh. hliku W«i.! «J Kf< ГиІІііч-'
і,,
8 і
ел 5"
0 2 a 0 I 10 I] 14 Id It врпм«мсшм>
Efficacy and safety of rimximab in type П mixed cryoglobulinemia
FrvKaacQ Z*a Savttoc* 0a V4a.Caaara Маггуо <н*га Sacoo Cart«-« Оагмп SawtfaOaMarcv Ar>gd* №•««« Vtftm Beccaran. Ra*xo F»>r. and GMnfrarco Fmycu
/
Baseline serum C3 and bme to flare after BCDT 10*
°°TV
?&■ Г“П.
—•“•Low C3 (n*21) ^Normal C3 (n*7) (p « 0.006)
0 10 20 30 40 & W 70 90
Duration (months)
MAPKERbl ВОСПАЛЕНИЯ
■* У 3b
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ Safety And Efficacy of Rituximab in Patients with
гмтшмчммглишагтр i Rheumatoid Arthrii " *
Antirheumatic Druj FactOTH* Treatment
РУТИКСИМАБОМ (МАБТЕРОЙ) Rheumatoid Arthritis Refractory to ОЬмм Modifying
Antirheumatic Drugs and Anti-Tumor Necrosis
CD19+ В клетки
IgG
hsCPB
IgM РФ
ENA
C3c
A Erythrocyte sedimentation rate (ESR)
(n*12) (n«8)(n»12) (n*10)
Currently our impression is that monitoring of CDI9+ B cells. IgQ. CRP and IcM RF titre pre-treatment, I month post-treatmcnt. then bi-monthly, with clinical state often assessable by telephone or email, is optimal for intelligent re-treatment.
I (' Vk l»im (• Cm
ОБСЛЕДОВАНИЯ ДО НАЗНАЧЕНИЯ ТЕРАПИИ
Consensus statement on the use of rituximob in patients with rheumatoid arthritis
11 S—be. f С K«p*»w. r f C »—dwtJl N »i4nda., О t ЬттЫи. М РомроА»,
ОГчтайА U Imgu. ITКKw—. I ШЛт M j». Kf»»«Ao. IKrWoAirf Giwy — >i»ni—b Cihmmui Миmtt
ИНФЕКЦИЯ ВИРУСАМИ ГЕПАТИТА В, С И ВИЧ
Данные, касающиеся применения ритуксимаба, у пациентов с РА, являющихся носителями гепатита В, С и ВИЧ отсутствуют • В онкологии
- успешное применение у носителей гепатита С без прояипактики (Уровень доказательности IV)
- успешное применение у носителей гепатита В на фоне профилактики ламивудином (Уровень доказательности IV)
• развитие фулминантного гепатита на фоне реактивации инфекции вирусом гепатита В
- не увеличивает риск обострения ВИЧ (Уровень доказательности ПЬ)
, М I I I ччг«н
Лабораторные тесты
- Рутинные лабораторные тесты
- Уровень иммуноглобулинов (1дО, 1дА, 1дМ)
- Маркеры вируса гепатита В
ОСНОВНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ ОБЕСПЕЧЕНИЯ РЕГИСТРА ПАЦИЕНТОВ ПОЛУЧАЮЩИХ ПРЕПАРАТ РИТУКСИМАБ (МАБТЕРА)
соэ
СРБ
Аутоантитела:
IgM РФ АЦЦП
АНА:
анти-ДНК
Антитела к нуклеосомам
Антитела к гистонам
Анти-RNP
Анти-Sm
Ahtm-SSA
АНЦА
IgM, IgG, IgA, Криоглобулины,
СЗ, С4
CD19* В клетки
выявлять некоторые типы свечения, которые не обнаруживаются на кри-остатных срезах (антитела к центромере, аИо). Клиническое значение АНФ зависит от титра и типа свечения. Гомогенное свечение характерно для антител к нДНК, ДНП, гистонам; периферическое - для анДНК; крапчатое - для аБт, аИо/Ьа, аРЫР, аио1; сетчатое крапчатое - для аБс! 70; дискретное крапчатое - для антител к центромере; нуклеолярное - для аРМ/Бс1, аРНК-полимеразе 1. С целью подтверждения диагноза у АНФ положительных пациентов рекомендуется определение специфических АНА к отдельным компонентам ядра, используя подтверждающие тесты (иммуноферментный анализ, иммуноблот, двойная иммунодиффузия и ДР-)-
Данные о влиянии ритуксимаба на уровень антител к ДНК противоречивы. Одни исследователи не отмечали достоверного снижения титров аДНК на протяжении 30 недель после деплеции В-лимфоцитов, другими авторами показано уменьшение сывороточной концентрации аДНК у большинства больных СКВ. В частности, через 6 месяцев после деплеции В-клеток ритуксимабом у больных СКВ наблюдалось достоверное снижение уровня антител к ДНК и гистонам, в то время как уровень антимикробных антител (к столбнячному токсину и пневмококковому полисихариду) не изменялся.
В недавнем исследовании показано, что повышение уровня антител к экстрагируемым ядерным антигенам является предиктором обострения СКВ и индикатором необходимости повторного введения препарата.
Получены также интересные данные о снижении уровня криоглобулинов на фоне терапии ритуксимабом.
При СКВ у большинства больных показано увеличение концентрации СЗ компонента комплемента после приема препарата. Получены данные о повышении уровня С4 на фоне лечения ритуксимабом. Снижение уровня СЗ рассматривается как предиктор обострения СКВ и является основанием для повторного введения препарата.
Среди маркеров воспаления наибольшее клиническое значение для оценки эффективности мабтеры имеют СОЭ и СРВ.
У больных РА установлено выраженное снижение СОЭ на фоне лечения мабтерой. При этом эффект снижения СРВ сохра-
няется после начала восстановления числа В клеток в периферической крови. Имеются данные, что СРВ остается сниженным на 75% по сравнению с его базальным уровнем в течение 5 циклов лечения ритуксимабом.
Согласно рекомендациям Эдвардса при РА оптимальными лабораторными маркерами для мониторирования терапии ритуксимабом являются С019+В-клетки, 1д6, СРВ и 1дМ РФ. Определение этих маркеров следует проводить до введения препарата, через 1 месяц после введения, далее 1 раз в 2 месяца. Наилучшим предиктором обострения является РФ
Учитывая потенциальную возможность реактивации гепатита В на фоне лечения ритуксимбом консенсус 2006 года по использованию ритуксимаба у больных РА рекомендует наряду с выполнением рутинных лабораторных тестов (общий и биохимический анализ крови, анализ мочи) и определением уровня иммуноглобулинов обязательное исследование маркеров гепатита В до начала терапии ритуксимабом. Наряду с этим большинством экспертов указывается на неэффективность мониторирования В-клеток в обычной клинической практике.
Таким образом, важнейшими лабораторными биомаркерами для обеспечения регистра больных, получающих ритук-симаб, являются: маркеры воспаления (СОЭ, СРВ), аутоантитела (РФ, АЦЦП, аДНК, аЭЯА, АНЦА), иммуноглобулины, криоглобулины, СЗ и С4 -компоненты комплемента,
С019+В-клетки, тесты на гепатит В, а также прокальцитониновый тест для дифференциальной диагностики бактериальной инфекции и сепсиса от обострения аутоиммунного заболевания.
Лабораторными индикаторами обострения заболевания, которые могут служить основанием для повторного введения ритуксимаба, являются: при РА - восстановление количества В клеток в периферической крови и синовиальной ткани при достаточном уровне 1дО, повышение концентрации СРВ более, чем на 50% от исходного уровня непосредственно после предшествующего введения препарата, увеличение титров 1дМ РФ; при СКВ -наряду с восстановлением числа В-клеток -увеличение концентрации антител к экстрагируемым ядерным антигенам и снижение уровня СЗ-компонента комплемента.
