CC BY
23
© Р.К. Шакиров, И.Г. Гатауллин, А.А. Валиев, 2015
УДК 616-006.66, 616.34-006.6
КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ МЕТАСТАЗОВ В ПЕЧЕНЬ У БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ
Р.К. Шакиров, И.Г. Гатауллин, А.А. Валиев
ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань
Приволжский филиал ФБГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, г. Казань
CRITERIA FOR THE PREDICTION OF LIVER METASTASES IN PATIENTS WITH COLORECTAL CANCER
R.K. Shakirov, I.G. Gataullin, A.A. Valiev
Tatarstan Сапсег Center, Kazan
Volga Region branch of RCRC named after N.N. Blokhin of the RAMS, Kazan
Шакиров Рафаэль Камилевич — врач - онколог абдоминального отделения ГАУЗ РКОД МЗ РТ 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 519-27-39, +7-917-231-81-85, e-mail: SHRAFA@ rambler.ru Shakirov R.K. — oncologist of the abdominal department of Tatarstan Саnсеr Center
29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel.: (843) 519-27-39, +7-917-231-81-85, e-mail: SHRAFA@ rambler.ru
Реферат. Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 96 пациентов колоректальным раком, находившихся на лечении в клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ. Источником информации послужили данные историй болезней, протоколы оперативных вмешательств, результаты гистологических и иммуногистохимических исследований. Наши исследования показали, что колоректальная карцинома характеризуется высокой экспрессией белка мутантного гена р53, высоким содержанием онкобелка HER-2/neu и низкой экспрессией Ki-67, CD31, цитокератина 7, Bcl-2, а также умеренной экспрессией РЭА. На основе анализа клинико-морфологических параметров опухолевого роста и имму-номорфологического фенотипа опухоли разработана математическая модель индивидуального прогноза метастазирова-ния в печень у больных колоректальным раком, которая позволяет с высокой вероятностью (86.4%) предсказать развитие метастазов в печень.
Ключевые слова: метастазы, колоректальный рак, иммуногистохимия.
Abstract. This work focuses on the analysis of the results of clinical examination and treatment of 96 patients with colorectal cancer who were treated in clinical Oncology dispensary of Ministry of health. Source of information was the data of case histories, protocols of surgery, histological and immunohistochemical studies. Our research has shown that colorectal carcinoma is characterized by a high protein expression of mutant p53 gene, a high content of the oncoprotein HER-2/neu and a low expression of Ki-67, CD31, cytokeratin 7, Bcl-2, and moderate expression of CEA. Based on the analysis of clinical and morphological parameters of tumor growth and immunomorphological phenotype of a tumor, a mathematical model for individual prognosis of metastasis in the liver in patients with colorectal cancer, which suggests high probability (86.4%) to predict the development of metastases in the liver. Key words: metastases, colorectal cancer, immunohistochemistry.
Введение
В процессе онкогенеза колоректального рака определенным этапом является возникновение мета-
стазов в печени, которые приводят к значительному ухудшению отдаленных результатов выживаемости у этой категории больных [1]. Метастазы в печени имеют гематогенное происхождение. Чаще всего в пе-
Р.К. Шакиров и соавт. Критерии прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком ..
59
чень метастазирует колоректальный рак (более 65%). Интересным является тот факт, что метастазирование наблюдается чаще в правую долю печени, что может быть связано с большей ее массой. Единственным методом радикального лечения первичного и метастатического рака у таких больных, позволяющим добиться длительной выживаемости, остается резекция органа. До 50% больных колоректальным раком при первичном обращении уже имеют метастазы в печени [2]. Синхронные метастазы в печени обнаруживают у 50% больных, перенесших операцию по поводу рака толстой кишки [8]. У 50% из них метастазы в печени являются непосредственной причиной смерти [9]. Пятилетняя выживаемость пациентов после хирургического удаления метастазов колоректального рака в печени составляет 40% [7]. Накопленный клинический опыт хирургического лечения больных с соли-тарным и единичными метастазами в печени показал возможность получить 5-летнюю выживаемость у 3050% оперированных больных [3].
Считается неоспоримой роль онкогенов и генов-супрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоангиогенезу злокачественных опухолей [4, 5]. Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптоматических и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания, выявления рецидивов и метастазов рака [6]. Современные разработки с привлечением иммуноморфологичнского анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его корригировать, изменяя лечебную тактику. Поиски возможностей прогнозирования результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень очень актуальны и являются одной из наиболее сложных задач онкологии.
Цель исследования — оптимизация методов прогнозирования и ранней диагностики метастазов коло-ректального рака в печени.
Материалы и методы
Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 96 пациентов колоректальным раком, находившихся на лечении в клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ. Источником информации послужили данные историй болезней, протоколы оперативных вмешательств, результаты
гистологических и иммуногистохимических исследований. Для проведения анализа больные были разделены на две группы:
— 1 группа (основная) — группа больных после операции на кишке, погибших от прогрессирования процесса в виде метастатического поражения печени (23 больных — 24 %). Возраст больных в этой группе составил: до 40 лет — 2 пациента (9%), от 41 до 60 лет
— 7 пациентов (30%), старше 61 года — 14 пациентов (61%). По локализации процесса в кишке: анальный канал — 4 пациента (17%), ампула прямой кишки — 19 пациентов (83%). По стадии заболевания: 1 стадия
— 3 пациента (13%), 2 стадия — 6 пациентов (26%), 3 стадия — 14 пациентов (61%);
— 2 группа (контрольная) — группа больных, проживших 5 и более лет после операции на кишке (73 больных — 76%). Возраст больных в этой группе составил: до 40 лет — 2 пациента (3%), от 41 до 60 лет
— 26 пациентов (35%), старше 61 года — 45 пациентов (62%). По локализации процесса в кишке: анальный канал — 6 пациентов (8%), ампула прямой кишки — 51 пациент (70%), ректосигмоидный отдел и сигма — 16 пациентов (22%). По стадии заболевания: 1 стадия
— 28 пациентов (39%), 2 стадия — 29 пациентов (40%), 3 стадия — 15 пациентов (20%).
Все больные подвергнуты оперативному вмешательству в зависимости от локализации опухоли в кишке и ее распространенности.
Операционный материал отправляли на морфологическое исследование, включавшее стандартное гистологическое исследование и иммуногистохими-ческий тест на тканевые биомаркеры (тканевой ра-ково-эмбриональный антиген (РЭА), мутантный белок гена р53, маркер клеточной пролиферации К1-67, фактор неоангиогенеза СР31, цитокератин 7, онкобелок ИБК-2/пеи, белок гена апоптоза Вс1-2 ).
Результаты и обсуждения
Высокая экспрессия раково-эмбрионального антигена (РЭА) выявлена в 11% (11 наблюдений), белка мутантного гена р53 — в 52% (50 наблюдений), маркера клеточной пролиферации К1-67 — в 4% (4 наблюдения), фактора неоангиогенеза СР31 — в 19% (18 наблюдений), цитокератина 7 — в 24% (23 наблюдения), онкобелка ИБК-2/пеи — в 39% (37 наблюдений), белка гена апоптоза Вс1-2 — в 20% (19 наблюдений). Умеренная экспрессия РЭА и К1-67 проявилась в 45% (43) и 20% (19 наблюдений) соответственно. Низкая или отсутствие экспрессии к РЭА обнаружено в 44% (42), р53
— в 48% (46), Ki-67 — в 76% (73), CD31 — в 81% (78), цитокератина 7 — в 76% (73), HER-2/neu — в 61% (59), Bcl-2 — в 80% (77) случаях.
Таким образом, колоректальный рак характеризуется высоким процентом опухолей с высокой экспрессией белка мутантного гена р53, высоким содержанием онкобелка HER-2/neu и низкой или отсутствием экспрессии Ki-67, CD31, цитокератина 7, Bcl-2, высоким процентом опухолей с умеренной экспрессией РЭА.
Для оценки влияния клинико-морфологических и иммуно-гистохимических параметров первичной опухоли на метастазирование в печень у больных колоректальным раком был проведен дискриминант-ный анализ основной и контрольной групп больных.
В качестве клинико-морфологических и имму-ногистохимических критериев, которые мы рассматривали с прогностической точки зрения, были использованы следующие данные: возраст больного, локализация опухоли, макроскопическая форма новообразования, морфологический вариант и степень ее дифференцировки, глубина поражения кишечной стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, стадия заболевания и
экспрессии иммуногистохимических маркеров (РЭА, р53, Ki-67, CD 31, цитокератин 7, HER-2/neu, Bcl-2).
Согласно нашим данным, сила корреляции исследуемых прогностических параметров в зависимости от коэффициента корреляции (г) представлена следующим образом (табл. 1).
Как видно из таблицы 1, у 11 параметров, в свете их прогностического значения, выявлена достоверная корреляция (r>0,25) с вероятностью метастазиро-вания в печень. К этим показателями относятся: р53, РЭА, наличие регионарных метастазов, вид операции на кишке, локализация опухоли в кишке, стадия опухоли, Ki-67, HER-2/neu, цитокератин 7, CD31, показатель Т. Слабая корреляция определяется между возрастом, формой опухоли, морфологическим вариантом, экспрессией Bcl-2 и метастазированием в печень.
Результатом проведения дискриминантного анализа является создание математической модели индивидуального прогноза метастазирования в печень для больных колоректальным раком (табл. 2).
Из полученной матрицы видно, что 69 наблюдений из 73, относящихся к группе больных без метастазов в печень, правильно отнесены в данную группу (качество распознавания составляет 94,5%) и 14 из 23
Таблица 1. Показатели коэффициента корреляции
Сильная корреляция г>075 Умеренная корреляция 0,25<г<0,75 Слабая корреляция r<0,25
Критерий г Критерий г Критерий г
р53 0,81 РЭА 0,706 Форма опухоли 0,154
N 0,694 Возраст 0,138
Вид операции на кишке 0,676 Морфологический вариант 0,133
Локализация опухоли 0,667 Bcl-2 0,0786
Стадия 0,63
Ю-67 0,558
НЕК-2/пеи 0,493
Цитокератин 7 0,46
СЭ31 0,422
Т 0,299
Таблица 2. Матрица классификации
Прогнозируемое состояние Истинное ^стояние
без метастазов с метастазами %
Без метастазов 69 4 94,5% 73
С метастазами 9 14 60,9% 23
Всего 78 18 86,4% 96
Р.К. Шакиров и соавт. Критерии прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком .,
61
наблюдений правильно отнесены в группу больных с метастазами в печень (качество распознавания 60,9%). Таким образом, среднее качество распознавания составило 86,4%.
Это позволит у больных с неблагопрятным прогнозом своевременно, не дожидаясь возникновения метастазов в печень, скорректировать лечебную тактику (провести адъювантную химиотерапии, применить таргетные препараты), а так же планировать и вести адекватную диспансеризацию больных колоректаль-ным раком.
Таким образом, наши исследования показали, что на отдаленные результаты лечения больных оказывает влияние множество клинико-морфологических факторов, характеризующих как распространенность, так и клиническое течение заболевания. Комплексный подход к изучению прогностических факторов, позволит выстроить эффективную математическую модель индивидуального прогноза, а использование данной модели в клинической практике поможет правильно построить лечебную тактику и выбрать наиболее адекватный режим диспансеризации для каждого больного.
Заключение
1. Колоректальная карцинома характеризуется высокой экспрессией белка мутантного гена р53, высоким содержанием онкобелка НЕК-2/пеи и низкой экспрессией К1-67, СР31, цитокератина 7, Вс1-2, а также умеренной экспрессией РЭА.
2. К неблагоприятным прогностическим критериям метастазирования колоректального рака в печень следует отнести: глубину инвазии опухолью кишечной стенки, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, локализацию опухоли в кишке (чем ниже опухоль, тем выше вероятность метастазирования в печень), высокий уровень экспрессии тканевого РЭА белка мутантного гена р53, онкобелка НЕК-2/пеи, СР31, цитокератина 7.
3. На основе анализа клинико-морфологических параметров опухолевого роста и иммуноморфологи-ческого фенотипа опухоли разработана математиче-
ская модель индивидуального прогноза метастазирования в печень у больных колоректальным раком, которая позволяет с высокой вероятностью (86.4%) предсказать развитие метастазов в печень.
Литература
1. Воробьев Г.И. Диагностика и лечение рака толстой кишки / Г.И. Воробьев, К.Н. Саламов, Л.П. Орлова с соавт. // Проблемы проктологии. — М.: Медицина,
2001. — Вып. 13. — С. 153-160.
2. Яицкий Н.А. Опухоли толстой кишки / Н.А. Яицкий, В.М. Седов, С.В. Васильев. — М.: Медпресс-информ, 2004. — С. 376.
3. Вашакмадзе Л.А. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени / Л.А. Вашакмадзе, В.М. Хомяков // Рос. онкол. журнал. — 2004. — № 5. — С. 42-50.
4. Переводчикова Н.И. Новые подходы к терапии колоректального рака // Новое в терапии колоректального рака; под ред. Н.И. Переводчиковой. — М., 2001. — 112 с.
5. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимиче-ской диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. — Казань: Титул, 2004. — С. 456.
6. Ponz de Leon M. Pathogenesis colorectal cancer / М. Ponz de Leon, А. Percesepe // Digest. Liver. —
2002. — Vol. 32. — P. 807-821.
7. Xu L.H. Imaging diagnosis of colorectal liver metastases / L.H. Xu, S.J. Cai, G.X. Cai et al. // World of Gastroenterol. — 2011. — Nov. 14. — 17 (42). — P. 4654-9.
8. Кит О.И. Лапароскопические вмешательства в комбинированном лечении колоректального рака с метастазами в печень / О.И. Кит, Ю.А. Геваркян, В.Е. Колесников, Н.В. Солдаткина // Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии 16-18 сентября 2014 г. — Казань, 2014. — С. 583.
9. Козлов С.В. Циторедуктивное лечение больных IV стадией колоректального рака / С.В. Козлов, М.В. Ткачев, А.М. Козлов, О.И. Качанов // Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии 16-18 сентября 2014 г. — Казань, 2014. — С. 586.
