CC BY
35
УДК 616-006.66 616-037 616.34-006.6
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ
И.Г. Гатауллин, С.В. Петров, А.А. Валиев, Р.К. Шакиров
PROGNOSTIC MODEL OF TREATMENT EFFICACY OF COLORECTAL CANCER PATIENTS
I.G. Gataullin, S.V. Petrov, A.A. Valiev, R.K. Shakirov
ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Росздрава». ПФ РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ.
Резюме. Проанализированы 104 случая колоректального рака, в которых, помимо стандартного гистологического исследования опухоли кишки и регионарных лимфоузлов, проводилось иммуногистохимическое исследование тканевых онкомаркеров.
На основании полученных данных проведено математическое моделирование индивидуального прогноза течения заболевания у радикально пролеченных больных по поводу колоректального рака Определение неблагоприятного прогноза позволяет предложить проведение адъювантной химиотерапии при ранних стадиях заболевания и планирование адекватной диспансеризации больных колоректальным раком.
Abstract. 104 cases of colorectal cancer were analyzed. Besides standard histology of tumor and regional lymph nodes immunohistochemical examination on fabric onkomarkers was held.
On the basis of the received data mathematical modeling the individual forecast of the disease in radically treated colorectal patients was made. The definition of the unfavorable forecast makes possible the adjuvant chemotherapy to be held at early stages of the disease and planning the adequate prophylactic medical examination of colorectal patients.
Актуальность проблемы
Ежегодно в мире диагностируются более 800 тыс. вновь выявленных пациентов колоректальным раком и 440 тыс. смертельных исходов от данного заболевания. В России в настоящее время рак толстой кишки занимает третье место в структуре онкопатологии (2,1).
Смертность от колоректального рака в динамике за последние десять лет остается относительно стабильной и составляет 8-9 на 100 тыс. мужского населения и 6-7 среди женского населения, при этом средний годовой прирост данного показателя для опухолевой патологии прямой кишки 1,6%, а ободочной 2,02% (3).
Современные концепции в лечении больных колоректальным раком должны основываться на использовании молекулярно-генетических данных о развитии злокачественных опухолей у человека. В настоящее время проводятся исследования в области приклад-
ной молекулярной онкобиологии, направленные на определение структурных и функциональных изменений онкогенов, генов-супрессоров и модуляторов, которые могут служить специфическими тканевыми маркерами опухолевого роста (4). Считается неоспоримой роль онкогенов и генов-супрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоан-гиогенезу злокачественных опухолей. Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптоматических и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания и выявления рецидивов рака. Современные разработки с привлечением иммуноморфо-логического анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его корригировать, изменяя лечебную тактику.
Цель исследования
Прогнозирование результатов лечения путем изучения клинико-иммуноморфологических параметров опухоли у больных колоректальным раком.
Материалы и методы
Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 104 пациентов с колоректальным раком, находившихся на лечении в клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ с 1999 по 2003 год. Все больные подвергнуты оперативному вмешательству в зависимости от локализации опухоли и её распространенности. Брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной кишки была выполнена 70 (68%) больным, а внутрибрюшная резекция ректосиг-моидного отдела и сигмовидной кишки 20 (19%) пациентам. Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки произведена 14 (13%) больным. Умеренно дифференцированная форма рака выявлена в 45% наблюдений, высокодифференцированная аденокарцинома отмечена в 35%, низкодифференцированная аденокарцинома в 12% и муцинозная форма в 8% наблюдений.
Для проведения сравнительного анализа все пациенты были разделены на две группы: 1-я группа -63 больных, переживших трехлетний срок наблюдения, 2-я группа - 41 больной, погибший от прогрессирования основного процесса в течении трех лет с момента начала лечения. В первой группе преобладали больные с первой и второй стадией заболевания - 81% (1 ст. -35%, 2А ст. - 35%, 2В ст. - 11%), пациентов с третьей стадией колоректального рака было 19% (3А ст. - 5%, 3В ст. - 12%, 3С ст. - 2%). Во второй группе больных
преобладали пациенты с третьей стадией онкологического процесса - 47% (3А ст. - 10%, 3В ст. - 33%, 3С ст. -4%), со второй стадией болезни было 39% (2А ст. - 27%, 2В ст. - 12%), а больные с четвертой и первой стадией заболевания составляли, соответственно, 12% и 2%. Трехлетняя скорректированная выживаемость больных составила 60,6% ± 0,05% (М±т).
Операционный материал подвергали морфологическому исследованию, включавшему стандартное гистологическое исследование и иммуногистохимический тест на тканевые биомаркеры - к тканевому РЭА, мутантному белку гена р53, маркеру клеточной пролиферации Ю-67, онкобелку Нег-2/пеи/с-егВ-2, гену апоптоза Вс1-2, фактору неоангиогенеза СD 31, цитокератину №7.
Результаты собственных исследований
Анализ широкого спектра биомаркеров колоректального рака показал высокий уровень экспрессии раково-эмбрионального антигена (РЭА) в 75%, мутант-ного белка гена р53 в 82%, маркера клеточной пролиферации Ю-67 в 75%, фактора неоангиогенеза CD 31 в 81%. Положительная иммуногистохимическая реакция на цитокератин №7 проявилась в 29%, на онкобелок HER-2/neu и ген апоптоза Вс1-2 в 20% наблюдений каждый. Умеренная экспрессия РЭА и Ю-67 проявилась в 19 и 16% соответственно. Таким образом, как показали наши исследования, клетки рака толстой кишки обладают высокой пролиферативной активностью, способностью к неоангиогенезу и содержат большое количество мутантного гена р53.
Исходя из поставленных задач была произведена оценка показателей результатов трехлетней выживаемости больных в зависимости от ряда клинико-
Таблица 1. Показатели коэффициента корреляции
Сильная корреляция г > 0,75 Умеренная корреляция 0,25 < г < 0,75 Слабая корреляция г < 0,25
Критерий г Критерий Г Критерий г
Стадия 0,762 Показатель N 0,672 Морфологический вариант 0,221
СЭ 31 0,575 Ю-2/пеи 0,207
Вс1-2 0,547 Локализация 0,061
Макроскопическая форма 0,522 РЭА 0,036
р53 0,485 Цитокератин №7 0,010
Показатель Т 0,439
Возраст 0,292
Ю-67 0,274
28
НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОНКОЛОГИИ
Таблица 2. Матрица классификации
Истинное состояние Прогнозируемое состояние %
Всего I группа II группа
I группа 63 59 4 93,6
II группа 41 5 36 87,9
Всего 104 64 40 90,7
морфологических критериев - возраста больного, локализации опухоли, макроскопической формы, морфологического варианта, степени инвазии кишечной стенки, наличия или отсутствия метастазов в регионарных лимфатических узлах, стадии заболевания и экспрессии опухолевых маркеров (РЭА, р53, Ю-67, CD 31, цитокератин № 7, HER-2/neu, Вс1-2). Сила корреляции исследуемых прогностических параметров в зависимости от коэффициента корреляции г распределилась следующим образом (таблица 1).
Как видно из таблицы 1 у 9 параметров, в свете их прогностического значения, выявлена сильная и умеренная корреляция с результатами трехлетней выживаемости, это - стадия заболевания, показатель N CD 31, Вс1-2, макроскопическая форма, р53, показатель Т, возраст больного и экспрессия Ю-67. Слабая корреляция определялась между морфологическим вариантом опухоли, экспрессией HER-2/neu, РЭА, цитокератином №7, локализацией опухоли и отдаленными результатами.
Основным критерием эффективности любого метода лечения онкологических больных являются отдаленные результаты. Поэтому важным моментом в определении тактики лечения является индивидуальное прогнозирование отдаленного результата, основанное на изучении влияния комплекса факторов, характеризующих опухолевую прогрессию.
В качестве метода, который позволяет изучать различия между двумя группами по нескольким переменным одновременно и решать задачи классификации (отнесения изучаемого объекта к одной из нескольких групп), в медицине успешно используется метод дис-криминантного анализа.
Результатом проведения дискриминантного анализа является создание математической модели индивидуального прогноза течения заболевания больных ко-лоректальным раком. Статистическое моделирование, которое производится на основе измерения нескольких клинико-морфологических и иммуногистохимических признаков, позволяет с высокой вероятностью опреде-
лить принадлежность пациента к группе благоприятного (I) или неблагоприятного (II) прогноза (таблица 2).
Из таблицы видно, что в результате прогнозирования 59 наблюдений из 63, относящихся к благоприятному прогнозу, правильно отнесены в данную группу, качество распознавания составляет 93,6% и 36 из 41 наблюдений правильно отнесены во вторую группу (качество распознавания 87,9%). Таким образом, среднее качество распознавания составило 90,7%.
Заключение
Если результатом прогнозирования является отнесение больного к группе с неблагоприятным прогнозом, это позволит своевременно, не дожидаясь возникновения рецидива заболевания, скорректировать лечебную тактику (проводить адъювантную лучевую или химиотерапию), а также планировать и вести адекватную диспансеризацию больных колоректальным раком.
Как показали наши исследования, на отдаленный результат лечения больных большое влияние оказывают клинико-морфологические и иммуногистохимические параметры опухолевого роста, которые характеризуют как степень распространенности опухолевого процесса, так и клиническое течение заболевания. Комплексный подход к изучению прогностических факторов на основе дискриминантного анализа позволяет построить эффективную математическую модель индивидуального прогноза, а использование данной модели в клинической практике поможет правильнее выбрать лечебную тактику и оптимальный режим диспансеризации индивидуально для каждого больного.
Выводы
1. Для колоректального рака характерен широкий спектр биомаркеров опухолевого роста - высокий уровень экспрессии тканевого РЭА (75%), р53 (82%), Ю-67 (75%), CD31 (81%). Положительная иммуногистохимическая реакция на цитокератин
№ 7 проявилась в 29%, на Вс1-2 и на онкобелок HER-2/neu в 20% наблюдений.
2. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком в зависимости от ряда клинико-иммуноморфологических параметров выявлена сильная и умеренная корреляция между результатами трехлетней выживаемости и стадией заболевания, показателем N. макроскопической формой опухоли, показателем Т, возрастом больного, экспрессией СО 31, Вс1-2, р53 и Ю-67. Слабая корреляция определяется между морфологическим вариантом опухоли, экспрессией НЕ13-2/пеи, РЭА, цитокератина №7, локализацией опухоли и отдаленными результатами лечения больных.
3. На основе анализа клинико-морфологических параметров опухолевого роста и иммуноморфологи-ческого фенотипа опухоли разработана математиче-
ская модель индивидуального прогноза результатов лечения у больных колоректальным раком, которая позволяет с высокой вероятностью (90,7%) предсказать отдаленный результат течения заболевания и в случае прогнозирования неблагоприятного исхода может служить показанием к назначению системной противоопухолевой терапии и адекватной диспансеризации больных.
Литература
1. Аксель Е.М., Ушакова Т.И. Новое в терапии колоректального рака // Москва. - 2001. - С. 6-9.
2. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями смертность от них населения СНГ 1998 г., РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2000 - 270 с.
3. Пророков В.В., Малихов А.Г., Кныш В.И. Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки // Практическая онкология. - 2002. - т. 3, № 2. - С. 77-81.
4. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. - Казань, 2004. - 375 с.
