CC BY
40
УДК 616.151.5-005.6-084:616.13-089.87
ЕВТУШЕНКО С.К., ЛЮБА Д.Ш., СИМОНЯН В.А., ЕВТУШЕНКО И.С., РОДИН Ю.В.
ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины», г. Донецк
КОРРЕКЦИЯ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И ОСНОВНЫХ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ С ЦЕЛЬЮ ПРОФИЛАКТИКИ ПОВТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ДО И ПОСЛЕ КАРОТИДНОЙ ЭНДАРТЕРЭКТОМИИ
Резюме. В статье показана роль гомоцистеина и основных показателей свертывающей системы крови в формировании риска развития повторных нарушений мозгового кровообращения у пациентов в первые сутки после каротидной эндартерэктомии. Проведена коррекция этих показателей сбалансированным комплексом витаминов группы В (Нейровитан), фолиевой кислотой и клопидогрелем.
Ключевые слова: гипергомоцистеинемия, каротидная эндартерэктомия, АДФ-агрегация тромбоцитов, клопидогрель, Нейровитан, фолиевая кислота.
В настоящее время активно исследуется роль нарушений метаболизма некоторых веществ, одним из которых является гомоцистеин (ГЦ), описанный в 1932 г. ВШх и ^пеаиё [2, 4, 6, 7]. Гомоцистеин является метаболитом, оказывающим одновременно атерогенное и тромбоваскулярное действие. Установлено, что гомоцистеин — ранжированный независимый показатель риска развития цереброваскулярных заболеваний, причем более информативный, чем холестерин [1, 2, 7, 9, 11]. Гипергомоцистеинемия неблагоприятно влияет на механизмы, которые участвуют в регуляции сосудистого тонуса, липидного обмена и коагуляционного каскада [3, 6]. Нарушение метаболизма этого соединения с большой долей вероятности может осложниться тромбоваскулярной болезнью, важным элементом которой являются атероскле-ротические изменения в стенках кровеносного сосуда [3, 4, 6, 9]. Самой частой причиной гипергомоцистеинемии является дефицит фолиевой кислоты, а также нехватка витамина В12, которая даже при достаточном поступлении фолиевой кислоты может вести к накоплению гомоцистеина. Нейро-витан является сбалансированным комплексом витаминов группы В. Действие препарата обусловлено биологическими эффектами витаминов, входящими в его состав: октотиамина (комбинация витамина В1 и а-липоевой кислоты), который принимает активное участие в обмене углеводов и жиров, необходим для синтеза нуклеиновых кислот, рибофлавина (витамин В2), пиридоксина (витамин В6), цианокобаламина (витамин В12). Несмотря на активное изучение уже более десяти лет причинной связи между накоплением в крови ГЦ и сосудисто-тромботическими проявлениями, еще не даны в полной мере ответы на такие важные вопросы, как
взаимосвязь локализации поражения сосудистого русла с концентрацией ГЦ, критическая продолжительность гипергомоцистеинемии для развития цереброваскулярных заболеваний и др. [4, 9, 10]. При этом, по результатам исследований, повышенное содержание гомоцистеина в плазме коррелирует с дефицитом фолиевой кислоты [9, 11, 12]. Представленные результаты двойного слепого рандомизированного исследования подтвердили, что добавка в пищу фолиевой кислоты привела к значительному улучшению эндотелиальной функции у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий. Данные исследования указывали на то, что прием фолиевой кислоты уменьшал риск развития острых коронарных синдромов на 16 %, глубоких венозных тромбозов — на 25 % и риск развития инсультов — на 24 % [11, 12].
Активация свертывающей системы происходит на поверхности поврежденного эндотелия, поэтому мониторинг ее показателей наиболее важен в первые семь суток после операции, однако наиболее значимыми факторами риска развития ранних послеоперационных нарушений мозгового кровообращения являются не технические ошибки во время операции [5], а гиперфункция тромбоцитов в ответ на аде-нозиндифосфат (АДФ) [1, 2, 8]. Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов; ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов высвобожденным аденозиндифосфатом. Препарат не влияет на активность фосфодиэстеразы. Статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов
Таблица 1. Исходный уровень основных показателей гемостаза и гомоцистеина крови
в группах больных
Показатели Группы сравнения Р
Основная(n = 50) Контрольная(п = 45)
M ± m Me M ± m Me
АДФ-агрегация тромбоцитов (%) 21,89 ± 0,36 22,00 18,98 ± 0,39 18,70 < 0,05
РФМК (мг%) 3,54 ± 0,09 3,5 3,66 ± 0,19 3,6 > 0,01
АЧТВ (с) 32,40 ± 0,83 33,30 32,95 ± 0,68 34,40 > 0,05
Гомоцистеин (мкмоль/л) 14,14 ± 0,47 12,80 13,09 ± 0,45 12,80 > 0,05
наблюдается через 2 ч после приема внутрь разовой дозы клопидогреля.
Целью исследования стало определение уровня гомоцистеина, а также основных показателей свертывающей системы крови для выделения больных группы риска до и после проведения каротидной эндартерэктомии (КЭ) и коррекция этих показателей для профилактики нарушений мозгового кровообращения.
Материалы и методы
В основу настоящей работы положены результаты комплексного обследования 95 больных (средний возраст 59,67 ± 2,76 года), находящихся на стационарном и амбулаторном обследовании перед операцией каротидной эндартерэктомии в отделении реконструктивной ангионеврологии ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины». Больные были разделены на две группы.
Основная группа: оперированные больные с атероскле-ротическим критическим стенозом сонных артерий — 50 человек (возраст от 45 до 66 лет, из них мужчин было 38, а женщин — 12), перенесшие ишемический инсульт в сроки от 1 до 3 мес.
Контрольная группа: не оперированные по разным причинам больные со сравнимым по степени атеросклеротиче-ским стенозом — 45 человек (возраст от 49 до 69 лет, из них мужчин было 29, а женщин — 16), также в эти же сроки перенесшие ишемический инсульт. Представленные группы были репрезентативны по полу, возрасту и сочетанной патологии.
Для решения поставленной цели применялись следующие методы исследования: клинико-неврологическое обследование больных, ультразвуковые (дуплексное и цветное триплексное сканирование сосудов головного мозга), нейро-визуализационный (МРТ) и лабораторные биохимические методы исследования: определение основных показателей липидограммы (общий холестерин, холестерин липопро-теидов низкой и очень низкой плотности, триглицериды), показателей свертывающей системы (АДФ-агрегация тромбоцитов, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)); уровня гомоцистеина; С-реактивного белка; показателей перекисного окисления липидов (каталаза, малоновый диальдегид, восстановленный глутатион, глута-тионпероксидаза). Статистическая обработка данных была проведена с помощью программы Меё8Ш с использованием непараметрических критериев, для корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Для профилактики ранних нарушений мозгового кровообращения (тромбоза зоны реконструкции) все больные получали клопидогрель 75 мг за сутки до операции и далее продолжали получать его в послеоперационном периоде до шести месяцев. Для профилактики гипергомоцистеинемии использовали Нейровитан и фолиевую кислоту в течение месяца. Гомоцистеин определяли в плазме крови иммунофер-ментным методом при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с применением флюориметрических детекторов Axis Homocysteine EI (норма 8—12 мкмоль/л) [2, 7, 8]. Коагулологические исследования и исследования гемостаза проводились на автоматическом коагулометре Humaclot DUO с использованием реагентов фирмы Instrumentation Laboratory (США). Для контроля качества проведения исследований использовались контрольные плазмы двух уровней значимости с высоким и низким уровнями показателей.
Результаты исследования и их обсуждение
У всех исследуемых больных определялся исходный уровень гомоцистеина крови и показателей гемостаза: АДФ-агрегации тромбоцитов, РФМК и АЧТВ.
Как видно из табл. 1, исходные показатели АДФ-агрегации тромбоцитов в основной группе составили 21,89 ± 0,36 %, в группе контроля — 18,98 ± 0,39 % (р < 0,05). Растворимые фибрин-мономерные комплексы в основной группе — 3,54 ± 0,09 мг% и в группе контроля—3,66 ± 0,19 мг% (р > 0,01). Активированное частичное тромбопластиновое время в основной группе составило 32,40 ± 0,83 с, в группе контроля— 32,95 ± 0,68 с (р > 0,05). Исходный уровень гомоцистеина в основной группе больных составлял 14,14 ± 0,47 мкмоль/л, в контрольной — 13,09 ± 0,45 мкмоль/л, что можно расценивать как умеренную гипергомоцистеинемию. До операции все пациенты не имели значимых изменений системы гемостаза, за исключением повышения АДФ-агрегации тромбоцитов. Мониторинг показателей гемостаза в дальнейшем осуществлялся через 7, 24 часа и на 7-е сутки после операции (табл. 2—4).
Как видно из табл. 2, показатели АДФ-агрегации тромбоцитов под влиянием терапии клопидогрелем в течение первых 7 часов снизились с 21,89 ± 0,36 % до 18,76 ± 0,46 %, РФМК — выросли с 3,54 ± 0,09 мг% до 11,06 ± 0,52 мг%, АЧТВ увеличилось с 32,40 ± 0,83 с до 38,10 ± 0,66 с. Повышение коагуляционного статуса сразу после операции более вероятно связано с прокоагулянтной активностью макрофагов атеросклеротической бляшки [5, 7, 9].
Через 24 часа после проведенного оперативного лечения показатели АДФ-агрегации тромбоци-
тов снизились с 18,76 ± 0,46 % до 15,64 ± 0,64 %, РФМК — с 11,06 ± 0,52 мг% до 8,70 ± 0,51 мг%, АЧТВ — с 38,10 ± 0,66 с до 34,46 ± 0,47 с.
Мониторинг на 7-е сутки показал дальнейшее снижение показателей: АДФ-агрегации тромбоцитов — с 15,64 ± 0,64 % до 13,24 ± 0,35 %, уровень РФМК — с 8,70 ± 0,51 мг% до 6,04 ± 0,35 мг%, АЧТВ — с 34,46 ± 0,47 с до 31,27 ± 0,47 с.
Была выделена группа из 32 (64 %) больных основной группы, у которых уровень гомоцистеина исходно был более высоким и составлял 17,40 ± 0,55 мкмоль/л. В этой группе пациенты получали Нейровитан по 1 табл. 2 раза в день. Также назначали фолиевую кислоту в дозе 5 мг 2 раза в день в течение месяца. Все остальные больные получали Нейровитан по 1 табл. 1 раз в день, фолиевую кислоту получали в тех же дозах. В дальнейшем был проведен мониторинг гомоцистеина у больных этой группы до и после каротидной эндартерэктомии.
Как мы видим в табл. 5, в этой группе отмечалось статистически достоверное снижение гомоцистеина на фоне проведенного лечения.
Был проведен корреляционный анализ между показателями свертывающей системы крови и гомоцистеином (п = 32), который выявил статистически достоверную прямую корреляционную связь гомоцистеина крови с показателем АЧТВ на 7-е сутки после операции (коэффи-
циент Спирмена г = 0,33), АДФ-агрегацией тромбоцитов (г = 0,29). Это подтвердило литературные данные о роли возрастающей агрегационной способности тромбоцитов при умеренной гипергомоцистеинемии [2, 4, 10, 11]. Корреляционный анализ подтвердил, что медикаментозная коррекция гомоцистеина улучшает исследуемые показатели свертывающей системы крови, и наоборот, снижение АДФ-агрегации тромбоцитов ведет к снижению гомоцистеина. Выраженность и распространенность атеросклеротического процесса в мозговых сосудах наряду с гиперагрегацией тромбоцитов более вероятно приводит к усилению тром-богенного потенциала и увеличению риска тромбогенных осложнений в ближайшие часы после операции. Антиагре-гантную терапию у таких больных следует начинать еще в дооперационном периоде (за сутки до операции) и продолжать ее в раннем и позднем послеоперационном периоде.
Проведенное клинико-биохимическое исследование позволило расширить существующие представления о различных сторонах возникновения и течения ишемического инсульта на фоне критического стеноза сонных артерий.
Активация свертывающей системы у больных с симптомными стенозами сонных артерий и атеротром-ботическим инсультом в анамнезе сопряжена с гипер-гомоцистеинемией, что обусловливает необходимость комплексных курсовых приемов клопидогреля, Нейро-витана и фолиевой кислоты.
Таблица 2. Уровень показателей гемостаза крови в основной группе (п = 50) через 7 ч после КЭ
Показатели До операции 7 ч после операции Р
M ± m Me M ± m Me
АДФ-агрегация тромбоцитов (%) 21,89 ± 0,36 22,00 18,76 ± 0,46 18,00 < 0,05
РФМК (мг%) 3,54 ± 0,09 3,5 11,06 ± 0,52 10,00 < 0,05
АЧТВ (с) 32,40 ± 0,83 33,30 38,10 ± 0,66 38,06 < 0,05
Таблица 3. Уровень показателей гемостаза крови в основной группе (п = 50) через 24 ч после КЭ
Показатели 7 ч после операции 24 ч после операции р
M ± m Me M ± m Me
АДФ-агрегация тромбоцитов (%) 18,76 ± 0,46 18,00 15,64 ± 0,64 15,00 < 0,05
РФМК (мг%) 11,06 ± 0,52 10,0 8,70 ± 0,51 8,00 < 0,05
АЧТВ (с) 38,10 ± 0,66 38,00 34,46 ± 0,47 35,05 < 0,05
Таблица 4. Уровень показателей гемостаза крови в основной группе (п = 50) через 7 суток после КЭ
Показатели 24 ч после операции 7-е сут. после операции р
M ± m Me M ± m Me
АДФ-агрегация тромбоцитов (%) 15,64 ± 0,64 15,00 13,24 ± 0,35 13,00 < 0,05
РФМК (мг%) 8,70 ± 0,51 8,00 6,04 ± 0,35 7,00 < 0,05
АЧТВ (с) 34,46 ± 0,47 35,05 31,27 ± 0,47 32,00 < 0,05
Таблица 5. Уровень гомоцистеина крови в основной группе (п = 32) через месяц после лечения Нейровитаном в сочетании с фолиевой кислотой
Показатели До лечения После лечения р
M ± m Me M ± m Me
Гомоцистеин (мкмоль/л) 17,40 ± 0,55 16,80 10,90 ± 0,32 10,80 < 0,05
Список литературы
1. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / Баркаган З.С., Момот А.П. — М.: Ньюдиамед-АО, 2001. — 296 с.
2. Бархатов Д.Ю. Связь между клиническими и биологическими нарушениями при атеросклеротическом поражении сонных артерий/Д.Ю. Бархатов, Д.Н. Джибладзе, В.П. Бархатова//Журн. неврологии и психиатрии. — 2006. — Вып. 106, № 4. — С. 10-14.
3. Буртина И.Я. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития ИБС и ее коррекция // Украинский кардиологический журнал. — 2005. — № 5. — С. 33-41.
4. Григорова И.А. Клинико-функциональные и биохимические показатели у больных с повторными ишемическими инсультами/И.А. Григорова, О.И. Дубинская//Новi стратеги в неврологи: 11-та мiжнародн. конф., 26—29 квтня 2009р.: Тези доп. — Судак, 2009. — С. 20-26.
5. Профилактика ранних тромботических осложнений при выполнении каротидной эндартерэктомии / С.К. Евтушенко, Ю.В. Родин, Д.Ш. Дюба, М.Ф. Иванова // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2007. — № 5 (15). — С. 58-62.
6. Мурашко Н.К. Почему актуальна проблема гипергомоцистеинемии/Н.К. Мурашко, П.П. Кравчун//Лжи Украти. — 2008. — № 4. — С. 46-49.
7. Суслина З.А. Клопидогрель при ишемических церебро-васкулярных заболеваниях / Суслина З.А., Танашян М.М., Умарова Р.М. //Лечение нервных болезней. — 2003. — № 4. — С. 14-18.
8. Savi P. Clopidogrel and ticlopidine: P2Y12 adenosine diphos-phate-receptor antagonists for the prevention of atherothrombosis / P. Savi, J.M. Herbert // Semin. Thromb. Hemost. — 2005. — Vol. 31. — P. 174-183.
9. Genser D. Homocystein, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention // Cardiovasc. Rev. Rep. — 2003. — V. 24(5). — P. 253-258.
10. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. — 2002. — V. 288. — Р. 2015-2022.
11. Moat S.J. Plasma total homocysteine: instigator or indicator of cardiovascular disease? // Ann. Clin. Biochem. — 2008. — V. 45. — Р. 345-348.
12. Effect ofHomocysteine Lowering on Mortality and Vascular Disease in Advanced Chronic Kidney Disease and End-stage Renal Disease. A Randomized Controlled Trial/ Jamison R.L., Hartigan P., Kaufman J.S. [etal]//JAMA. — 2007. — V. 298. —P. 1163-1170.
Получено 29.01.11 □
Евтушенко С.К., ДюбаД.Ш., Симонян В.А., Евтушенко 1.С., Род1н Ю.В.
ДУ«!нститутнев1дкладно'11виновно!х!рурп11м. В.К. Гусака АМН Укра!ни», м. Донецьк
КОРЕКЩЯ ППЕРГОМОЦИСТЕШЕМИ ТА ОСНОВНИХ
ПОКАЗНИЮВ СИСТЕМИ ЗГОРТАННЯ КРОВ1 З МЕТОЮ ПРОФ1ЛАКТИКИ ПОВТОРНИХ ПОРУШЕНЬ МОЗКОВОГО КРОВООБ1ГУ ДО \ ПЮЛЯ КАРОТИДНО1 ЕНДАРТЕРЕКТОМИ Резюме. У статга описано роль гомоцистешу та основних по-казниюв системи згортання кровi у формувант ризику розвитку повторних порушень мозкового кровообпу в пащенпв у першу добу тсля каротидно! ендартеректомп. Проведено корекцш цих показниюв збалансованим комплексом вггамшв групи В (Нейровиан), фолieвою кислотою та клопщогрелем.
Ключовi слова: гшергомоцистешемы, каротидна ендартерек-томш, АДФ-агрегацш тромбоципв, клопщогрель, Нейровиан, фолieва кислота.
Yevtushenko S.K., Dyuba D.Sh., Simonyan V.A., Yevtushenko I.S., Rodin Yu.V.
SI «Institute of Urgent and Reconstructive Surgery named after V.K. Gusak of AMS of Ukraine», Donetsk, Ukraine CORRECTION OF HYPERHOMOCYSTEINEMIA AND BASIC INDICATORS OF BLOOD COAGULATION TO PREVENT RECURRENT STROKES BEFORE AND AFTER CAROTID ENDARTERECTOMY Summary. The paper shows the role of homocysteine and basic indicators of blood coagulation in the risk of recurrent strokes in patients during the first day after carotid endarterectomy. Those parameters have been corrected with balanced complex of B vitamins (Neurovitan), folic acid and clopidogrel.
Key words: hyperhomocysteinemia, carotid endarterectomy, ADP-induced platelet aggregation, Neurovitan, folic acid.
