Фолиевая кислота в лечении больных геморрагическим васкулитом с наследственными нарушениями метаболизма гомоцистеина Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.16-0020051-08.616-056.575.113

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ ВАСКУЛИТОМ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ МЕТАБОЛИЗМА ГОМОЦИСТЕИНА

© 2014 Ю.О. Берман, И.Л. Давыдкин, С.П. Кривова

Самарский государственный медицинский университет

Поступила в редакцию 09.12.2014

Исследовано влияние мутаций генов, кодирующих ферменты фолатного цикла, на метаболизм гомо-цистеина при геморрагическом васкулите (ГВ). Показано, что наиболее выраженное повышение уровня гомоцистеина в крови наблюдается у больных, имеющих генетические аномалии двух ферментов одновременно - метилентетрагидрофолатредуктазы (МГН'Яё С677Т) и метионинредуктазсинтазы (МТЯЯ Пе22Ме^). Гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза у таких больных корригируются не только стандартной терапией, но и назначением фолиевой кислоты, за счет которой устраняется ги-пергомоцистеинемия. Максимальное снижение содержания гомоцистеина в крови относительно исходного уровня при приеме фолиевой кислоты было у больных, имеющих изолированную мутацию МГН'Я С677Т. Фолиевая кислота не только способствует уменьшению лабораторных изменений у данной категории пациентов с ГВ, но и положительно влияет на течение самого заболевания. Таким образом, в программу обследования больных ГВ целесообразно включить определение уровня гомо-цистеина в крови и наличия мутаций MTHFR С677Т и MTRR Пе22Ме1 При выявлении указанных мутаций необходимо назначение фолиевой кислоты.

Ключевые слова: геморрагический васкулит, метилентетрагидрофолатредуктаза, метионинредук-тазсинтаза, гомоцистеин, система гемостаза, фолиевая кислота

Геморрагический васкулит (ГВ) - широко распространенное иммунопатологическое заболевание, в основе которого лежит множественное тромбирование сосудов микроциркулятор-ного русла вследствие воспалительного процесса в стенках этих сосудов из-за повреждения их иммунными комплексами с развитием вторичных геморрагий [1, 5]. Вследствие наличия воспалительных изменений сосудистой стенки и окружающих тканей и развития геморрагий становится неизбежным вовлечение в процесс системы гемостаза. Гемостаз является сложной системой, функционирование которой находится под влиянием, как генетических факторов, так и факторов внешней среды. В частности, повышение уровня гомоцистеина в крови закономерно приводит к развитию гиперкоагуяционнных сдвигов в функционировании данной системы за счет увеличения активности прокоагулянтного звена и угнетения ряда антикоагулянтных механизмов [3].

Берман Юлия Олеговна, врач гематолог. E-mail: [email protected]

Давыдкин Игорь Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом трансфузиологии. E-mail: [email protected]

Кривова Светлана Петровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом трансфузиологии. E-mail: [email protected]

Гомоцистеин представляет собой небелковую аминокислоту, содержащую сульфгидриль-ную группу. Он является продуктом метаболизма метионина, в большом количестве содержащегося в животных белках. Обмен гомоцистеина контролируется рядом ферментов фолатного цикла, среди которых заслуживают внимания клиницистов метилентетрагидрфолатредуктаза (МГЮК) и метионинредуктазсинтаза (MГRR). Трансформация гомоцистеина в процессе метаболизма требует участия фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 в качестве коферментов или субстратов ферментов. Изменение уровня гомоцистеина в крови может быть следствием различных врожденных и приобретенных факторов. Важной причиной гипергомоцистеинемии является дефицит фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, избыток метионина в пище, а также ряд заболеваний (сахарный диабет, болезни щитовидной железы, псориаз, патология почек), курение, злоупотребление кофеином и алкоголем, малоподвижный образ жизни. Вместе с тем к повышению содержания в крови гомоцистеина могут привести и полиморфизмы генов, кодирующих MГHFR (полиморфизм С677Т) и MГRR (полиморфизм Пе22Ме1).

Цель исследования: оценить течение и состояние системы гемостаза у больных ГВ с генетически обусловленной гипергомоцистеи-немией на фоне приёма фолиевой кислоты.

Материал и методы. Под нашим наблюдением в клинике гематологии Самарского государственного медицинского университета находились 148 больных ГВ, у которых выявлены полиморфизмы генов МТНЖ С677Т и MTRR Ile22Met. Среди них было 88 женщин (59%) и 60 мужчин (41%) в возрасте от 22 до 76 лет, длительность течения заболевания составила от 1 недели до 17 лет. Все пациенты поступали под наблюдение в период обострения основного заболевания. Критерием исключения из исследования было поражение внутренних органов (кроме почек), беременность, период ремиссии ГВ. Гомозиготная мутация MTHFR C677T встречалась в 24% (п=36), гетерозиготная - в 49% (п=72). Гомозиготная мутация MTRR Ile22Met - у 16% (п=24), а гетерозиготная - у 59% (п=88) больных. Генетические аномалии обоих ферментов одновременно выявлены у 57% пациентов (п=84). У всех включенных в исследование выполнялся общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (общий белок и его фракции, билирубин, АлАТ, АсАТ, глюкоза, мочевина, креатинин, холестерин, С-реактивный белок, ревматоидный фактор, негемоглобинное железо и гомоцистеин), маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, НСV). Исследовалась

гемостазиограмма с помощью методик, используемых в клиниках СамГМУ (тромбиновое время, АЧТВ, ПТИ, МНО, фибриноген, VIII и IX факторы, фактор Виллебранда, РФМК, Д-димер, антитромбина Ш, агрегация тромбоцитов). Исследование генных полиморфизмов системы гемостаза выполнялось на базе ПЦР-лаборатории Самарской МСЧ № 2.

Все больные были разделены на 2 группы: пациенты первой группы (n=75), наряду со стандартным лечением ГВ (гепарин нефракциониро-ванный или низкомолекулярный, дезагреганты, нестероидные противовоспалительные средства и ангиопротекторы, по показаниям - глюкокор-тикостероиды, цитостатики, плазмаферез) получали фолиевую кислоту внутрь в дозе от 3 до 5 мг в сутки, второй группы (n=73) - только стандартную терапию ГВ. Средняя продолжительность стационарного лечения составила 19,3 дня. Распространение генетических аномалий ферментов фолатного цикла в обеих группах было сопоставимым (табл. 1). Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием методов параметрической и непараметрической статистики с помощью программы Statistica 6.0.

Таблица 1. Распространение генетических аномалий ферментов фолатного цикла у обследованных больных

Генетический полиморфизм 1 группа (n=75) 2 группа (контрольная, n=73)

MTHFR С677Т гомозигота 23,4% 26,7%

MTHFR С677Т гетерозигота 50,1% 48,9%

MTRR Ile22Met гомозигота 13,2% 17,1%

MTRR Ile22Met гетерозигота 60,0% 58,2%

Результаты и обсуждение. При поступлении у 82,3% больных в крови выявлен повышенный уровень гомоцистеина. Механизмы ги-пергомоцистеинемии были различны. Так, полиморфизм гена MTHFR С677Т приводит к замене 22-й аминокислоты (аланина) в полипептидной цепочке фермента на валин. Этот фермент участвует в превращении 5,10-метилен-тетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат. Мутация гена MTHFR С677Т наследуется ауто-сомно-рецессивно. Она вызывает термолабильность фермента и снижение его функциональной активности на 35% от среднего уровня, что приводит к умеренной гипергомоцистеинемии [15, 19]. Мутация гена MTRR Ие22Ме; заключается в замене аденина в 66-м положении цепочки ДНК гена на гуанин. Это вызывает замену 22-й аминокислоты в самом ферменте (изолейцина) на ме-тионин, в результате чего активность фермента

снижается [12]. MTRR также участвует в реакциях фолатного цикла, обеспечивающего обмен гомоцистеина и метионина. Она осуществляет восстановительное метилирование метионин-синтазы, которая отвечает за превращение гомо-цистеина в метионин. Описываемая мутация MTRR встречается в гомо- и гетерозиготном варианте почти у 40% населения, однако в реализации ее эффекта играют роль другие врожденные и приобретенные нарушения, поэтому ги-пергомоцистеинемия наблюдается далеко не у всех носителей полиморфизма [26]. Наиболее выраженное повышение содержания гомоци-стеина (до 51 мкмоль/л) в нашем исследовании наблюдалось у пациентов, одновременно имеющих генетические аномалии обоих ферментов: как MTHFR C677T, так и МГт Пе22Ме1

При лабораторной оценке системы гемостаза мы обнаружили изменения, отражающие

увеличение коагуляционного потенциала крови. У больных, включенных в исследование, исходно регистрировался повышенный уровень VIII и IX факторов свертывания, фактора Виллебранда,

фибриногена, РФМК (табл. 2). Другие показатели системы гемостаза достоверно не отличались от нормы.

Таблица 2. Содержание гомоцистеина в крови и некоторые показатели системы гемостаза у обследованных больных

Показатель 1 группа(n=75) 2 группа (контрольная, n=73)

до лечения после лечения до лечения после лечения

гомоцистеин, мкмоль/л 20,3±1,5 9,0±0,4* 21,4±2,2 20,4±1,8

VIII фактор, % 204,8±9,2 132,9±3,8* 203,8±7,1 156,7±5,1

IX фактор, % 165,9±2,4 149,0±0,3* 178,3±1,7 160,2±0,9

фактор Виллебранда, % 191,4±5,5 122,3±2,5* 180,1±3,0 155,0±3,0*

фибриноген, г/л 6,8±0,8 3,8±1,0* 7,1±0,9 4,6±0,2*

РФМК, мг/дл 15,6±2,9 8,8±0,9* 14,0±1,8 13,4±1,5*

Примечание: * - различия по сравнению с показателями до лечения достоверны (р<0,05)

Выявленные гиперкоагуляционные сдвиги в крови были обусловлены как гипергомоци-стеинемией, имеющейся у большинства больных, так и воспалительно-некротическими изменениями стенки микрососудов вследствие ее иммунокомплексного поражения при ГВ. По данным литературы, гипергомоцистеинемия способна вызывать резистентность V фактора к действию активированного протеина С за счет связывания V фактора с гомоцистеином, что напоминает проявления лейденской мутации [13]. Гомоцистеин блокирует и взаимодействие тром-бомодулина с тромбином, что препятствует активации протеина С. Наряду с этим, гомоцистеин препятствует связыванию антитромбина Ш с гепарансульфатом, который находится на эндотелии сосудов, приводя к еще большему подавлению антикоагулянтной системы [16, 25]. Кроме того, активируется коагуляционный каскад за счет увеличения содержания тканевого фактора в крови, происходит блокада фибринолиза из-за уменьшения числа участков связывания тканевого активатора плазминогена с аннексином II [8, 11, 18, 20, 21, 24]. Что касается тромбоцитар-ного звена гемостаза, то гомоцистеин способен изменять метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах, что приводит к увеличению содержания в них тромбоксана А2 на 30-40% [7, 14, 23, 28]. Известно, что гомоцистеин приводит к повреждению сосудистого эндотелия [4], что является еще одной причиной усугубления нарушений гемостаза и микроциркуляции у больных ГВ.

В процессе лечения нами отмечено снижение уровня гомоцистеина в первой группе больных, в то время как во второй группе уровень гомоцистеина в крови изменился недостоверно. Наибольшее снижение содержания гомоцистеина в крови относительно исходного уровня при приеме фолиевой кислоты было у больных,

имеющих изолированную мутацию MTHFR C677T. Известно, что в качестве кофактора данному ферменту необходима фолиевая кислота, в связи с чем прием фолиевой кислоты в некоторой степени может компенсировать дефицит фермента, повышая его активность. Влияние мутации MTRR Ile22Met на обмен гомоцистеина усугубляется при наличии мутации MTHFR C677T, а также при недостатке витаминов В6 и В12. В связи с этим гипергомоцистеинемия, обусловленная мутациями MTHFR C677T и MTRR Ile22Met, корригируется назначением фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12. Большинство авторов отмечает, что таким путем можно успешно корригировать и тромбофилию, связанную с наследственнным повышением содержания гомоцистеина [2, 10, 17, 22, 27]. Имеются данные об обратимости изменений сосудов, возникающих из-за гипергомоцистеинемии [29]. В состоянии системы гемостаза под влиянием фолиевой кислоты нами были отмечены определенные изменения. У всех наблюдаемых больных после курса лечения полной нормализации всех перечисленных показателей гемостаза не произошло, однако отмечено значимое снижение показателей фактора Виллебранда, фибриногена и РФМК (р<0,05), уровень VIII и IX факторов изменился недостоверно. При оценке изменений показателей системы гемостаза установлено, что в первой группе уровень факторов VIII, IX и Виллебранда, а также фибриногена и РФМК снизился больше, чем во второй, при этом выявлена статическая достоверность снижения VIII и IX факторов. У больных, получавших фолиевую кислоту, регресс основных синдромов ГВ происходил быстрее (табл. 3): элементы кожной сыпи регрессировали на 12-15 день (во второй группе - на 20-24 день), суставной синдром - на 8-12 день (во второй группе -на 16-18 день).

Таблица 3. Средние сроки регрессии некоторых клинических проявлений ГВ у обследованных больных (в днях)

Синдромы 1 группа (n=75) 2 группа(контрольная, n=73)

кожный 13,4±0,9 22,2±1,3*

суставной 10,1±0,3 17,8±0,6*

Примечание: * - различия по сравнению с первой подгруппой достоверны (р<0,05)

Сочетанию ГВ и врожденных аномалий системы гемостаза посвящены единичные работы. Так, Dagan E. et al. (2006), Emre S. et al. (2011) считают, что врожденная гиперкоагуляция в целом не играет существенной роли в патогенезе большинства случаев ГВ. В то же время R. Topaloglu et al. (2008), J.I. Shin, J.S. Lee (2009) полагают, что сочетание ГВ и такого фактора риска, как повышение гомоцистеина увеличивает риск серьезных осложнений заболевания. Таким образом, вопрос о механизмах влияния генетических полиморфизмов факторов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла на течение ГВ нуждается в дальнейшем изучении.

Выводы и рекомендации: при наличии у больного ГВ целесообразно проводить обследования для выявления генных полиморфизмов ферментов фолатного цикла. В случае обнаружения генетических аномалий ферментов MTHFR C677T и MTRR Ile22Met в программу лечения, наряду со стандартными средствами терапии следует включить фолиевую кислоту. Это позволит добиться более быстрого и значительного уменьшения гиперкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза и регресса основных клинических проявлений заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Давыдкин, И.Л. Болезни крови в амбулаторной практике. Руководство. 2-е изд., испр. и доп. / И.Л. Давыдкин, И.В. Куртов, С.П. Кривова и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 193 с.

2. Берман, Ю.О., Совершенствование диагностики геморрагического васкулита / Ю.О. Берман, С.П. Кривова, И.Л. Давыдкин, Р.К. Хайретдинов // «Актуальные проблемы дополнительного профессионального образования и здравоохранения». Под ред. акад. РАМН, проф. Г.П. Котельникова. - Самара. 2013. С. 125-127.

3. Давыдкин, И.Л. Основы клинической гемостазио-логии: монография / И.Л. Давыдкин, ВА. Кондур-цев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев. - Самара: ООО «Офорт». 2009. 456 с.

4. Рудницкая, Т.А. Гипергомоцистеинемия и маркеры эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом 2 типа / ТА. Рудницкая, МА. Колпаков, Н.В. Румянцева и др. / В кн.: Труды III Сибирской науч.-практ. конф. гематологов «Баркагановские чтения». Под ред. В.М. Брюханова, А.П. Момота, В.В. Яковлева и др. - Барнаул, 2010. С. 102-104.

5. Руководство по гематологии: в 3-х т. Т3. Под ред. А.И. Воробьева. - 3-е изд., перераб. и дополн. - М.: Ньюдиамед, 2005. 416 с.

6. Dagan, E. Henoch-Schonlein purpura: polymorphisms in thrombophilia genes / E. Dagan, R. Brik, Y. Broza, R. Gershoni-Baruch // Pediatr. Nephrol. 2006. Vol. 21. № 8. P. 1117-1121.

7. Di Minno, G. Homocysteine, platelet function and thrombosis / G. Di Minno, A. Coppola, F.P. Mancini, M. Margaglione // Haematologica. 1999. Vol. 84. Suppl. EHA-4. P. 61-63.

8. Durand, P. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats / P. Durand, S. Lussier-Cacan, D. Blache // FASEB J. 1997. Vol. 11. № 13. P. 1157-1168.

9. Emre, S. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in patients with Henoch-Schönlein purpura / S. Emre, A. Sirin, A. Ergen et al. // Pediatr. Int. 2011. Vol. 53, № 3. P. 358-362.

10. Folsom, A.R. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms, and B vitamins: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / A.R. Folsom, F.J. Nieto, P.G. McGovern et al. // Circulation. 1998. Vol. 98. № 3. P. 204-210.

11. Fryer, R.H. Homocysteine, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis, induces tissue factor activity in endothelial cells / R.H. Fryer, B.D. Wilson, D.B. Gubler et al. // Arterioscler. Thromb. 1993. Vol. 13, № 9. P. 1327-1333.

12. Gaughan, D.J. The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations / D.J. Gaughan, L.A. Kluijtmans, S. Barbaux et al // Atherosclerosis. 2001. Vol. 157, № 2. P. 451-456.

13. Glueck, C.J. Myocardial infarction in a 35-year-old man with homocysteinemia, high plasminogen activator inhibitor activity, and resistance to activated protein C. / C.J. Glueck, R.N. Fontaine, A. Gupta, M. Alasmi // Metabolism. 1997. Vol. 46, № 12. P. 1470-1472.

14. Graeber, J.E. Effect of homocysteine and homocystine on platelet and vascular arachidonic acid metabolism / J.E. Graeber, J.H. Slott, R.E. Ulane et al // Pediatr. Res. 1982. Vol. 16, № 6. P. 490-493.

15. Gudnason, V. C677T (thermolabile alanine/valine) polymorphism inmethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): its frequency and impact on plasma homocysteine concentration in different European populations. EARS group / V. Gudnason, D. Stansbie, J. Scott et al. // Atherosclerosis. 1998. Vol. 136, № 2. P. 347-354.

16. Gugliucci A. Antithrombin activity is inhibited by acrolein and homocysteinethiolactone: Protection by cysteine // Life Sci. 2008. Vol. 82, № 7-8. P. 413-418.

17. Hall, J. Folic acid for the prevention of congenital anomalies / J. Hall, F. Solehdin // Eue. J. Pediatr. 1998. Vol. 157, № 6. P. 445-450.

18. Harpel, P.C. Homocysteine and hemostasis: pathogenic mechanisms predisposing to thrombosis / P.C. Harpel, X. Zhang, W. Borth // J. Nutr. 1996. Vol. 126 (4 Suppl). P. 1285S-9S.

19. Jacques, P.F. et al. Relation between folate status, a common mutation inmethylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations / P.F. Jacques, A.G. Bostom, R.R. Williams et al. // Circulation. 1996. Vol. 93, № 1. P. 7-9.

20. Khajuria, A. Induction of monocyte tissue factor expression by homocysteine: a possible mechanism for thrombosis / A. Khajuria, D.S. Houston // Blood. Vol. 96. № 3. P. 966-972.

21. Liu, F. et al. Homocysteine-induced enhanced expression of tissue factor in human vascular smooth muscle cells / F. Liu, R. Huang, J. Yao et al. // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2008. Vol. 28, № 5. P. 520-524.

22. Lobo, A. Reduction of homocysteine levels in coronary artery disease by low-dose folic acid combined with vitamins B6 and B12 / A. Lobo, A. Naso, K. Arheart et al. // Am. J. Cardiol. 1999. Vol. 83, № 6. P. 821-825.

23. Malinowska, J. Changes of blood platelet adhesion to collagen and fibrinogen induced by homocysteine and its thiolactone / J. Malinowska, M. Tomczynska, B. Olas. - Clin. Biochem. 2012. Vol. 45, № 15. P. 12251228.

24. Marcucci, R. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are associated with angiographically documented clinical recurrences after coronary angioplasty / R. Marcucci, D. Prisco, T. Brunelli et al. // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 83, № 6. P. 826-832.

25. Monnerat, C. Homocysteine et maladie thrombo-embolique veineuse / C. Monnerat, D. Hayoz // Schweiz. Med. Wochenschr. 1997. Vol. 127, № 36. P. 1489-1496.

EFFECT OF ACIDIC FOLICI TREATMENT ON PATIENTS WITH HENOCH-SCHOLEIN PURPURA WITH HEREDITARY DISRUPTION METABOLISM OF HOMOCYSTEINE

© 2014 Yu.O. Berman, I.L. Davydkin, S.P. Krivova Samara State Medical University

The effect of mutations in genes encoding enzymes of the folate cycle, on homocysteine metabolism in hemorrhagic vasculitis (HV) was investigated. It is shown that the most pronounced increase in homocysteine levels in the blood was in patients with genetic abnormalities of the two enzymes at the same time -methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T) and methionine synthase reductase (MTRR Ile22Met). Hypercoagulable changes in the hemostatic system in these patients corrected by not only the standard therapy, but also the appointment of folic acid, which is eliminated due to hyperhomocysteinemia. Maximum reduction of homocysteine in the blood relative to baseline when taking folic acid were in patients who have isolated a mutation MTHFR C677T. Folic acid not only helps to reduce laboratory changes in these patients with HV, but also has a positive effect on the course of the disease. Thus, in the examination of patients with HV program appropriate to include the definition of the level of homocysteine in the blood and the presence of mutations in MTHFR C677T and MTRR Ile22Met. In identifying these mutations should be the appointment of folic acid.

Key words: hemorrhagic vasculitis, methylenetetrahydrofolate reductase, methionine synthase reductase, homocysteine, hemostasis system, folic acid

Yuliya Berman, Hematologist. E-mail: [email protected] Igor Davydkin, Doctor of Medicine, Professor, Head of the Department of Hospital Therapy with the Course of Transfusiology. E-mail: [email protected] Svetlana Ktivova, Candidate of Medicine, Associate Professor at the Department of Hospital Therapy with the Course of Transfusiology. E-mail: [email protected]

26. Nagele, P. Genetic and environmental determinants of plasma total homocysteine levels: impact of population-wide folate fortification / P. Nagele, K. Meissner, A. Francis et al. // Pharmacogenet. Genomics. 2011. Vol. 21, № 7. P. 426-431.

27. Nelen, W.L. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism affects the change in homocysteine and folate concentrations resulting from low dose folic acid supplementation in women with unexplained recurrent miscarriages / W.L. Nelen, H.J. Blom, C.M. Thomas et al. // J. Nutr. 1998. Vol. 128, № 8. P. 1336-1341.

28. Nicolas, J.P. Deregulation du metabolisme de l'homocysteine et consequences pour le systeme vasculaire / J.P. Nicolas, A. Chango // Bull. Acad. Natl. Med. 1997. Vol. 181, № 2. P. 313-329.

29. Peterson, J.С. Vitamins and progression of atherosclerosis in hyper-homocyst(e)inaemia / J.C. Peterson, J.D. Spence // Lancet. 1998. Vol. 351 (9098). P. 263.

30. Shin, J.I. High factor VIII or homocysteine levels and thrombosis in Henoch-Schonlein purpura / J.I. Shin, J.S. Lee // Rheumatol. Int. 2009. Vol. 29, № 10. P. 1251-1252.

31. Topaloglu, R. Henoch-Schonlein purpura with high factor VIII levels and deep venous thrombosis: an association or coincidence? / R. Topaloglu, U.S. Bayrakci, B. Cil et al. // Rheumatol. Int. 2008. Vol. 28, № 9. P. 935-937.