CC BY
76
Коррекция гепатотоксичности циклофосфана водорастворимыми полисахаридами мать-и-мачехи обыкновенной и аира болотного
Сафонова Е.А.1, Лопатина К.АВетошкина Т.Е.1, Гурьев А.М.2, Разина Т.Г.1, Зуева Е.П.1
Correction of cyclophosphan hepatotoxicity by water-soluble polysaccharides from Tussilago farfara and Acorus calamus
Safonova Ye.A., LopatinaK.A., Vetoshkina T.V., Guriyev A.M., Razina T.G., Zuyeva Ye.P.
1 НИИ фармакологии СО РАМН, г. Томск
2 Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
© Сафонова Е.А., Лопатина К.А., Ветошкина Т.В. и др.
В эксперименте на крысах с карциносаркомой 256-Уокера исследована способность водорастворимых полисахаридов мать-и-мачехи обыкновенной и аира болотного влиять на эффективность противоопухолевой терапии и ее гепатотоксич-ность. Полисахариды снижают уровень печеночных ферментов в сыворотке крови крыс при повреждении печени цикло-фосфаном, а также повышают антиметастатическое действие цитостатика. Водорастворимые полисахариды аира болотного наиболее эффективно восстанавливают биохимические нарушения при интоксикации циклофосфаном.
Ключевые слова: полисахариды, циклофосфан, ферменты печени.
In experiments on rats with Walker-256 carcinosarcoma the ability of water-soluble polysaccharides from Tussilago farfara and Acorus calamus influence on efficiency antineoplastic therapy and hepatotoxicity investigated. Polysaccharides reduce a level of liver enzymes in blood serum of rats at cyclophosphamide damaged liver, as well as increase the antimetastatic effect of cytostat-ics. Water-soluble polysaccharides from Acorus calamus restore most efficiently biochemical disturbances at cyclophosphamide intoxication.
Key words: рolysaccharides, cyclophosphan, hepatic enzymes.
УДК 615.277.3:616.36-099:615.32:547.458:[582.521.41:582.998.1]
Введение
В настоящее время химиотерапия является одним из основных способов лечения злокачественных опухолей [6, 7]. Хорошо известно, что большинство современных противоопухолевых средств обладают дозо-зависимым эффектом: более высокие дозировки используемых препаратов влекут за собой повышение эффективности проводимого лечения. Однако применение цитостатиков в высоких дозах приводит к повреждению здоровых органов и тканей и развитию нежелательных побочных эффектов. Циклофосфан — высокоэффективный цитостатический препарат против злокачественных опухолей различных локализаций, но применение этого антибластомного средства ограничено его токсичностью. В частности, существуют сведения о повреждающем действии данного
цитостатика на печень [8, 18]. Гепатотоксичность циклофосфана обусловлена образованием вредных продуктов, особенно акролеина, в процессе его метаболизма. Препарат вызывает у лабораторных животных жировую инфильтрацию печени, геморрагические, фиброзные, атрофические и некротические изменения, снижение содержания в печени цитохрома Р450, истощение внутриклеточных запасов восстановленного глутатиона с последующим повреждением всей системы антиоксидантной защиты гепатоцитов [5]. У онкологических больных лечение циклофосфа-ном может сопровождаться структурными и метаболическими нарушениями ткани печени [19]. В эксперименте и клинике показана эффективность различных гепатопротекторов в комплексной терапии злокачественных заболеваний. Исследовано примене-
ние эссенциале, тиофана и эплира, лохеина и максара при поражениях печени, вызванных цитостатиками, различными по механизму действия [3, 9].
В данной работе исследована эффективность водорастворимых полисахаридов (ВРПС) мать-и-мачехи обыкновенной и аира болотного в сравнении с гепато-протектором «Эссенциале Н» при повреждении печени циклофосфаном в эксперименте. Полисахариды обладают широким спектром фармакологической активности, высокой биодоступностью и не имеют побочного действия. Они стимулируют иммунную систему, усиливают процесс фагоцитоза, повышают количество лимфоцитов в крови и лимфоидных органах. При введении в организм растительные полисахариды стимулируют обмен веществ, способствуя процессам регенерации [11]. Установлен факт активации процессов кроветворения некоторыми полисахаридами [12]. Ранее было показано, что полисахариды мать-и-мачехи обыкновенной и аира болотного способны повышать противоопухолевое и антиметастатическое действие цитоста-тиков, а также снижать их гематотоксический эффект и тем самым увеличивать эффективность химиотерапии перевиваемых опухолей [10]. Таким образом, полисахариды растений являются перспективными для создания на их основе препаратов — корректоров цитостатиче-ской терапии, в частности средств для снижения гепа-тотоксического эффекта цитостатиков.
Цель исследования — изучить гепатопротектор-ные свойства водорастворимых полисахаридов мать-и-мачехи обыкновенной и аира болотного при цито-статическом воздействии.
Материал и методы
Эксперименты выполнены на беспородных крысах-самках (п = 50), полученных из лаборатории экспериментального биомоделирования НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск) (сертификат № 188-05). Животные содержались в соответствии с Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986). До и в период эксперимента крысы находились в виварии при температуре воздуха 20—22 °С, влажности — не более 50%, объеме воздухообмена (вытяжка — приток) 8 : 10, в световом режиме день — ночь, в стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой и получали стандартный рацион (гранулированный корм
ПК120-3 согласно приказу № 1179 МЗ СССР от 10.10.1983). Для исключения сезонных колебаний исследуемых показателей эксперименты проводились в осенне-зимний период. Животные были разделены на пять групп (в каждой группе по 10 крыс): 1-я (контрольная) — крысы с карциносаркомой 256-Уокера без лечения; 2-я — животные, получавшие только циклофосфан (ЦФ); 3-я — крысы, леченные ВРПС мать-и-мачехи обыкновенной совместно с ЦФ; 4-я — крысы, леченные ВРПС аира болотного в сочетании с ЦФ; 5-я — животные, получавшие препарат сравнения «Эссенциале Н» на фоне ЦФ.
Карциносаркому 256-Уокера перевивали 20%-й взвесью опухолевых клеток в 0,2 мл физиологического раствора под кожу спины. Для моделирования ге-патотоксичности использовали циклофасфан (ОАО «Биохимик», г. Саранск). Цитостатик вводили внут-рибрюшинно однократно в дозе 50 мг/кг массы тела на
16-е сут развития опухоли.
Водорастворимые полисахариды листьев мать-и-мачехи обыкновенной (Tussilago farfara L.) и корневищ аира болотного (Acorus calamus L.) получены из фармакопейного растительного сырья фракционным методом на кафедре химии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск). Крыс с карциносаркомой 256-Уокера начинали лечить полисахаридами с 6-х сут развития опухоли per os в дозе 50 мг/кг массы тела, продолжительность составляла 15 сут. Животные контрольной группы получали эк-виобъемное количество растворителя. Препарат сравнения «Эссенциале Н» вводили в дозе 100 мг/кг массы тела на следующий день после циклофосфана в течение 6 сут.
На 3-и (13 введений ВРПС) и 6-е сут (16 введений ВРПС) после введения цитостатика изучали активность печеночных ферментов. Определение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатами-нотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови проводили колориметрически динитрофенилгидразиновым методом по S. Reitman и S. Frankel c помощью наборов «Трансаминаза АлТ Ново» и «Трансаминаза АсТ Ново» фирмы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови определяли по методу Бодански [4].
В конце эксперимента (на 21 -е сут после перевивки опухоли) крыс декапитировали под эфирным нар-
козом, оценивали способность ВРПС влиять на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность ЦФ, определяя массу основного опухолевого узла, процент торможения роста опухоли, частоту метаста-зирования, количество и площадь метастазов в легких крыс, а также массу подмышечных, паховых и пара-аортальных лимфоузлов.
Для анализа значимости различий средних значений показателей в сравниваемых группах применялся непараметрический критерий Вилкоксона—Манна— Уитни [1], сравнение частот метастазирования проводилось с использованием углового преобразования Фишера. Статистические данные представлены в виде среднего значения Х и ошибки среднего т.
Результаты и обсуждение
На 3-и сут после однократного введения ЦФ в дозе 50 мг/кг массы тела крысам с карциносаркомой 256-Уокера активность ферментов АлАТ, АсАТ и ЩФ в сыворотке крови не отличалась от соответствующих показателей в группе контрольных животных (рис. 1— 3). Токсическое действие ЦФ проявлялось на 6-е сут после использования цитостатика, о чем свидетельствовало достоверное повышение указанных биохимических показателей. Однако ВРПС аира болотного эффективно предупреждали развитие цитолитического синдрома у животных уже в ранние сроки наблюдения: достоверно снижен оказался уровень АлАТ, АсАТ, ЩФ по сравнению с показателями в группе крыс, леченных только циклофосфаном (рис. 1—3). Применение ВРПС мать-и-мачехи обыкновенной на фоне противоопухолевого препарата приводило к уменьшению активности АсАТ
Рис. 1. Влияние ВРПС мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного и эссенциале Н на активность АлАТ в сыворотке крови крыс на фоне терапии ЦФ: * — р < 0,05 по сравнению с контролем; ** — р < 0,05 по сравнению с циклофосфаном
| Контроль НЦФ КЭЦФ + ВРПС аира | ЦФ + ВРПС матъ-и-мачехи ЦФ + эсевциале Рис. 2. Влияние ВРПС мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного и эссенциале Н на активность АсАТ в сыворотке крови крыс на фоне терапии ЦФ: * — р < 0,05 по сравнению с контролем; ** — р < 0,05 по сравнению с циклофосфаном
После введения ЦФ I Контроль НЩФ КЭ ЦФ + ВРПС аира ЦФ + ВРПС мать-и-мачехи ЦФ + эсенциале
Рис. 3. Влияние ВРПС мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного и эссенциале Н на активность ЩФ в сыворотке крови крыс на фоне терапии ЦФ: * — р < 0,05 по сравнению с контролем; ** — р < 0,05
по сравнению с циклофосфаном
в 1,3 раза (р < 0,05) на 3-и сут после введения цитоста-тика относительно этого показателя в группе животных, получавших только циклофосфан (рис. 2).
Масса печени (абсолютная и относительная) в этот период наблюдения под влиянием обоих ВРПС была достоверно увеличена по сравнению с таковой у крыс в группе, получавших только цитостатик
(рис. 4, 5). Препарат сравнения «Эссенциале Н» на 3-и сут после инъекции ЦФ в дозе 50 мг/кг массы тела статистически значимо не влиял на уровень печеночных ферментов, а также на абсолютную и относительную массу органа (рис. 1—5).
I Контроль ■ЦФ КяЦФ ВРПС аира I ЦФ + ВРПС мать-и-мнчехи □ ЦФ + эсеяциале Рис. 4. Абсолютная масса печени крыс при введении ВРПС и эссенциале Н на фоне терапии ЦФ: * — р < 0,05 по сравнению с контролем; ** — р < 0,05 по сравнению с циклофосфаном
шчехи |_| ЦФ \ эсеви
Рис. 5. Относительная масса печени крыс при введении ВРПС и эссенциале Н на фоне терапии ЦФ: * — р < 0,05 по сравнению с контролем; ** — р < 0,05 по сравнению с циклофосфаном
На 6-е сут после введения цитостатика под его воздействием в сыворотке крови крыс отмечалось увеличение активности всех печеночных ферментов. Содержание АлАТ, АсАТ и ЩФ возрастало в 1,9 (р < 0,01); 1,2 (р < 0,05) и в 1,3 (р < 0,05) раза соответственно относительно контрольной группы животных (рис. 1—3). Повышенное поступление в кровеносное русло клеточных ферментов АлАТ и АсАТ свидетельствует об интенсивном цитолизе, который является
следствием повреждения целостности мембран гепато-цитов. Токсическое действие цитостатика приводит к накоплению реакционно-способных свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов, которые, в свою очередь, повреждают органеллы и липид-ный бислой мембран печеночных клеток, что провоцирует формирование цитолитического синдрома [5]. ЩФ — фермент, локализованный в клетках желчных протоков. Под действием цитостатика возникают нарушение печеночных долек, отек и инфильтрация, способствующие застою желчи в протоках. Возникает холестатический синдром, приводящий к повышению активности ЩФ [4].
Терапия полисахаридами сопровождалась регрессом биохимических нарушений, вызванных цитоста-тиком. При назначении ВРПС аира болотного совместно с циклофосфаном активность АлАТ достоверно уменьшалась в 1,3 раза, АсАТ и ЩФ — в 1,5 раза по сравнению с этими значениями в группе крыс, получавших только цитостатик (рис. 1—3). У животных, в схему лечения которых входили ВРПС мать-и-мачехи обыкновенной, статистически значимо снижался уровень АсАТ и ЩФ (в 1,2 и 1,4 раза соответственно) относительно активности этих ферментов в крови крыс, леченных циклофосфаном (рис. 2, 3).
Существуют литературные данные о возможности восстановления иммунной системы при иммуноде-прессивных состояниях полисахаридами различной природы. Известно о воздействии водорастворимых полисахаридов на различные пулы макрофагов — печени, селезенки, легких [2, 13]. Механизм защитного действия этих соединений при повреждении печени цитостатиком может быть связан с активацией макрофагов этого органа. Макрофаги являются важнейшим элементом как системы естественной резистентности, так и приобретенного иммунитета. Они способны фагоцитировать микроорганизмы, а также вредные продукты обмена цитостатиков, которые образуются в результате их метаболизма. В пользу этого механизма свидетельствует тот факт, что масса печени крыс (как абсолютная, так и относительная), получавших ВРПС, была увеличена на 3-и и 6-е сут после введения цик-лофосфана. Вероятно, это происходило за счет притока макрофагов к печени. Крыс начинали лечить ВРПС за 10 сут до введения цитостатика, поэтому увеличение количества и активности макрофагов происходит до депрессивного воздействия ЦФ, когда макрофаги и
гепатоциты печени еще не повреждены, таким образом, корректорное действие растительных полисахаридов в отношении гепатотоксичности может быть связано именно с их предварительным введением.
Используемый в качестве препарата сравнения ге-патопротектор «Эссенциале Н» на 6-е сут после введения цитостатика восстанавливал активность лишь АлАТ и ЩФ в сыворотке крови животных, но не влиял на уровень АсАТ. Под его воздействием активность АлАТ уменьшилась в 1,3 раза (р < 0,05), а ЩФ — в 1,4 раза (р < 0,05) по сравнению с группой крыс, получавших циклофосфан (см. рис. 1, 3).
При оценке действия ВРПС на противоопухолевый и антиметастатический эффект цитостатика были получены следующие результаты: однократное введение циклофосфана в дозе 50 мг/кг массы тела привело к торможению роста опухоли, ее масса уменьшилась в 9,7 раза (р < 0,01) относительно контроля. Масса парааор-тальных и паховых лимфоузлов у животных, получавших только циклофосфан, оказалась достоверно меньше (в 1,2—1,4 раза соответственно) по сравнению с контролем. При анализе гематогенного метастазирования обнаружено, что под влиянием цитостатика количество метастазов в легких крыс уменьшилось в 1,5 раза, их площадь — в 2,7 раза, что, однако, не было статистически значимым. В то же время такой показатель процесса диссеминации, как частота гематогенного метастазиро-вания, составила 20% (р < 0,01) против 80% у крыс контрольной группы (таблица).
Установлено, что полисахариды увеличивали антиметастатический эффект ЦФ. При совместном применении цитостатика и ВРПС мать-и-мачехи выявлена тенденция к уменьшению количества и площади метастазов в легких в 8,3—7,2 раза по сравнению с тако-
выми в группе монохимиотерапии. Зафиксировано полное подавление развития гематогенных метастазов в легких крыс при сочетанном использовании цикло-фосфана и ВРПС аира. Противоопухолевый эффект ЦФ не изменялся при добавлении ВРПС в схему его лечения (таблица).
Механизм антиметастатического действия растительных полисахаридов связан с активацией системы иммунитета, о чем свидетельствуют литературные данные [16, 17]. Помимо воздействия на систему естественной резистентности организма полисахариды способны подавлять ангиогенез в опухолевой ткани [15], они блокируют выработку сосудистого эндотелиального фактора роста и матриксной металлопротеиназы-9, что приводит к уменьшению образования новых сосудов в опухолевом узле. Возможно, уменьшение количества метастазов в легких крыс связано именно с замедлением образования новых сосудов. При возникновении опухолевого процесса в него вовлекаются регионарные лимфатические узлы, в которых накапливаются циркулирующие лимфоциты, преимущественно Т-класса [14]. Вероятно, полисахариды способствуют накоплению Т-лимфоцитов, которые способны распознавать опухолевый антиген, что и привело к увеличению массы паховых (ВРПС аира болотного и мать-и-мачехи обыкновенной) и парааортальных (ВРПС аира болотного) лимфоузлов (таблица).
Совместное применение циклофосфана и эссен-циале Н не изменяло эффективности противоопухолевой терапии: показатели опухолевого роста и процесса диссеминации, а также масса лимфатических узлов оставались на уровне этих значений у крыс, леченных только цитостатиком (см. таблицу).
Влияние ВРПС мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного и эссенциале Н на эффективность терапии циклофосфаном беспородных
крыс-самок с карциносаркомой 256-Уокера (Х ± m)
Группа наблюдения (доза препарата, мг/кг массы тела; число введений) Масса опухоли, г Торможение роста опухоли, % Масса лимфатических узлов, мг Количество метастазов в легких Площадь метастазов на 1 животное, мм2 Частота метастазиро-вания, %
Подмышечные Паховые Парааорталь-ные
1-я 64,38 ± 5,81 — 81,94 ± 7,84 27,07 ± 2,26 21,85 ± 1,38 12,70 ± 9,03 9,56 ± 8,12 80
2-я (ЦФ 50; 1) 6,64 ± 2,22 1—2р < 0,01 90 77,50 ± 6,51 18,95 ± 1,53 1—2р < 0,01 18,25 ± 1,56 1—2р < 0,05 8,30 ± 5,57 3,55 ± 2,49 20 1—2р < 0,01
3-я (ЦФ 50; 1 + ВРПС мать-и-мачехи 50; 12) 9,42 ± 3,53 85 67,3 ± 5,56 31,78 ± 5,42 2—3р < 0,05 24,55 ± 5,11 1,00 ± 0,56 0,49 ± 0,29 30
4-я (ЦФ 50; 1 + ВРПС аира 50; 12) 11,28 ± 2,03 82 81,95±7,56 31,94 ± 9,38 21,85 ± 1,35 2—4р < 0,05 0 1—4р < 0,05 0 1—4р < 0,05 0 2—4р < 0,01
2—4р < 0,05
5-я (ЦФ 50; 1 + эссенциале 100; 6) 9,52 ± 3,90 85 74,70 ± 6,76 22,44 ± 3,42 20,3 ± 1,58 7,70 ± 6,52 2,23 ± 1,95 30
Примечание. Перед уровнем статистической значимости р
Заключение
Таким образом, все три используемые в настоящем исследовании корректора гепатотоксичности цикло-фосфана в разной степени предупреждали развитие ци-толитического синдрома. ВРПС аира болотного уменьшали повышенную активность всех печеночных ферментов на 3-и и 6-е сут после введения цитостатика. ВРПС мать-и-мачехи снижали уровень биохимических показателей: АсАТ — на 3-и сут, а АлАТ и ЩФ — на 6-е сут после инъекции циклофосфана, в то время как препарат сравнения гепатопротектор «Эссенциале Н» на 3-и сут после введения противоопухолевого препарата не влиял на активность ферментов в сыворотке крови крыс, а на
6-е сут уменьшал активность только АлАТ и ЩФ. Антиметастатический эффект был более выражен при использовании ВРПС аира в комбинации с циклофосфа-ном. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что ВРПС аира болотного явились наиболее эффективным средством как для повышения эффективности противоопухолевой терапии, так и для снижения вызванной циклофосфаном гепатотоксичности.
Литература
1. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л., 1978. 193 с.
2.Дергунова М.А., Филатова Т.Г., Жанаева С.Я. и др. Влияние химически модифицированных полисахаридов на развитие селективной депрессии макрофагов печени // Бюл. СО РАМН. 2007. Т. 123, № 1. С. 27—32.
3. Ермолаева Л.А. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2008. 20 с.
4. Камышников В.С. Клинические лабораторные тесты от А до Я: справочное пособие. М.: МедпрессИнформ, 2007. 320 с.
5. Кашуро В.А., Карпищенко А.И., Глушков С.И. и др. Состояние системы глутатиона и перекисного окисления липидов в тканях печени и почек крыс при острых отравлениях циклофосфаном // Нефрология. 2006. Т. 10, № 2. С. 81—85.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая
указаны номера сравниваемых групп. волна, 2008. 1206 с.
7. Переводчикова Н.И. Место терапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Совр. онкология. 2001. Т. 3, № 2. С. 66—69.
8. Полунина Т.Е. Лекарственные гепатиты // Терапевт. арх. 1999. № 12. С. 46—49.
9. Саратиков А.С., Ратькин А.В., Фролов В.Н. и др. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопротекторами полифенольной природы // Бюл. сиб. медицины. 2004. Т. 3, № 1. С. 52—56.
10. Сафонова Е.А., Лопатина К.А., Федорова Е.П. Водорастворимые полисахариды мать-и-мачехи обыкновенной и аира болотного как корректоры гематотоксического эффекта паклитаксела // Сиб. онколог. журн. Прил. 1. 2009. С. 172—173.
11. Сычев И.А. Механизм повышения резистентности организма животных под действием растительных полисахаридов в норме и при патологии: автореф. дис. ... д-ра. биол. наук. М., 2008. 37 с.
12. Сычев И.А., Порядин Г.В., Смирнов В.М. Действие полисахаридов на систему крови крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. Т. 141, № 5. С. 530—533.
13. Учасова Е.Г. Регуляция активности макрофагов полисахаридами мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного, календулы лекарственной, девясила высокого: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2009. 22 с.
14.Хаитов Р.М., Гущин И.С., Пинегин Б.В. и др. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов // Ведомости фармаколог. комитета. 1999. № 1. С. 31—36.
15. Bandyopadhyay A., Wang L., Lopez-Casillas F. et al. Systemic administration of a soluble betaglycan suppresses tumor growth, angiogenesis, and matrix metalloproteinase-9 expression in a human xenograft model of prostate cancer // Prostate. 2005. V. 63, № 1. P. 81—90.
16. Diao H., Li X., Chen J. et al. Bletilla striata polysaccharide stimulates inducible nitric oxide synthase and proinflamma-tory cytokine expression in macrophages // Biosci. Bioeng. 2008. V. 105, № 2. Р. 85—89.
17. Im S.A., Kim K., Lee C.K. Immunomodulatory activity of polysaccharides isolated from Salicornia herbacea // Int. Im-munopharmacol. 2006. V. 6, № 9. Р. 1451—1458.
18. Shanholtz C. Acute life-threatening toxicity of cancer treatment // Crit. Care. Clin. 2001. V. 17, № 3. P. 483—502.
19.Ma B., Yeo W., Hui P. et al. Acute toxicity of adjuvant dox-orubicin and cyclophosphamide for early breastcancer — a retrospective review of Chinese patients and comparison with anhistoric Western series // Radiother. Oncol. 2002. V. 62, № 2. P. 185—189.
Поступила в редакцию 26.04.2010 г. Утверждена к печати 22.12.2010 г.
Сведения об авторах
Е.А. Сафонова — аспирант лаборатории онкофармакологии НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск).
К.А. Лопатина — канд. мед. наук, науч. сотрудник лаборатории онкофармакологии НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск).
Т.В. Ветошкина — канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник отдела лекарственной токсикологии НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск). А.М. Гурьев — канд. фарм. наук, доцент кафедры фармации ФПК и ППС СибГМУ (г. Томск).
Т.Г. Разина — д-р биол. наук, ст. науч. сотрудник лаборатории онкофармакологии НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск). Е.П. Зуева —д-р биол. наук, профессор, зав. лабораторией онкофармакологии НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск).
Для корреспонденции
Сафонова Елена Андреевна, тел.: (382-2) 41-83-78, 8-903-952-1073; e-mail: zep0929@mail.ru (для Е.А. Сафоновой).
