CC BY
15Порфирины Porphyrins
Макрогэтэроцмклы
http://macroheterocycles.isuct.ru
Статья Paper
DOI: 10.6060/mhc130219b
Конъюгаты производных хлорофилла а с бетулином
М. В. Мальшакова,а Д. В. Белых(аЬ@ И. Н. Алексеев,а О. В. Витязева,ь А. В. Кучина
Посвящается Академику Ирине Петровне Белецкой по случаю ее юбилея
аИнститут химии Коми НЦ УрО РАН, 167982 Сыктывкар, Россия ьСыктывкарский государственный университет, 167001 Сыктывкар, Россия @Е-таг1: [email protected]
Впервые синтезирован ряд конъюгатов производных хлорофилла а с бетулином методом этерификации и переэтерификации природных порфиринов гидроксильными группами бетулина при действии йодида 2-хлоро-1^-метилпиридиния.
Ключевые слова: Метилфеофорбид а, пирофеофорбид а, феофорбид а, хлорин, хлорофилл, бетулин, этерификация, переэтерификация, конъюгат.
Conjugates of Chlorophyll a Derivatives with Betulin
M. V. Malshakova,a D. V. Belykh,ab@ I. N. Alekseev,a O. V. Vityazeva,b and A. V. Kuchina
Dedicated to Academician Irina P. Beletskaya on the occasion of her Anniversary
aInstitute of Chemistry, Komi Scientific Centre of Ural Devision of Russian Academy of Sciences, 167982 Syktyvkar, Russia bSyktyvkar State University, 167001 Syktyvkar, Russia @Corresponding author E-mail: [email protected]
A series of new conjugates of chlorophyll a derivatives with betulin was synthesized by esterification and transesterifica-tion of natural porphyrins with betulin hydroxyl groups under action of 2-chloro-1-N-methylpyridinium iodide.
Keywords: Methylpheophordide a, pyropheophorbide a, pheophorbide a, chlorin, chlorophyll, betulin, esterification, transesterification, conjugate.
Введение
Интенсивное развитие исследований в области химии и биохимии порфиринов объясняется уникальностью выполняемых ими биологических функций. Основные направления практического применения производных хлорофилла а в медицине - онкология и гематология.[1]
Последние два десятилетия дали основания возлагать надежды на введение в терапию ряда социально значимых болезней препаратов на основе тритерпе-
ноидов лупанового ряда, поскольку они проявляют широкий спектр биологической активности.[2-4] Пристальный интерес к фармакологическим свойствам производных лупана отмечен после обнаружения в этой группе чрезвычайно перспективных антивирусных, противоопухолевых и анти-ВИЧ агентов.[5]
В связи с этим, по аналогии с результатами по изучению конъюгатов природных хлоринов и холестерина, описанными в работе[6], можно предположить, что сочетание в одной молекуле фрагмента бетулина и хлоринового макроцикла может дать
соединение направленного действия, избирательно поражающее злокачественное новообразование или же соединение, проявляющее иную биологическую активность. Таким образом, введение фрагмента 3ß,28-дигидрокси-20(29)-лупена (бетулина) на периферию хлоринового макроцикла является на сегодняшний день актуальной задачей.
В настоящей работе впервые получен ряд конъюгатов производных хлорофилла а с бетулином методом этерификации и переэтерификации природных порфиринов гидроксильными группами бетулина при действии йодида 2-хлоро-1-Ж-метилпиридиния.
Экспериментальная часть
Спектры Щ ЯМР были записаны на приборе "Bruker Avance 300" (300 МГц) в CDCl3. Масс-спектры были зарегистрированы на приборе Vision 2000. Для колоночной хроматографии был использован силикагель Silica gel 60 (0.0600.200 mm, 70-230 mesh). Метилфеофорбид а 1, феофорбид а 5 и пирофеофорбид а 7 были получены согласно литературным методикам.[7-8] Карбокси-хлорин 3 был получен по методике [9]. При описании спектров ЯМР номера атомов углерода бетулинового фрагмента обозначаются знаком «'».
Соединение 4. 100 мг (0.13 ммоль) карбоксихлорина 3 растворяли в смеси 5 мл пиридина и 10 мл хлористого метилена. Реакционную массу охлаждали до 0 0С. Затем добавляли 27 мг (0.13 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (DCC) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 минут при 0 0С. Далее добавляли 57 мг (0.13 ммоль) бетулина и выдерживали в темноте при комнатной температуре в течение 48 часов. По окончании реакционную смесь разбавляли хлороформом, пиридин отмывали 5 % раствором соляной кислоты, избыток кислоты отмывали водой до нейтральной среды промывных вод. Хлороформенный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали, элюент: тетра-хлорметан-ацетон - 3:1). Контроль за хроматографированием осуществляли при помощи ТСХ (Sorbfil, элюент - хлороформ-метанол - 5.0:0.3). Выход продукта 4 составил 27 мг (17 %). Щ ЯМР (CDCl3, 300 МГц) S м.д.: 9.71 (с 1Н, 10-Н); 9.63 (с 1Н, 5-Н); 8.83 (с 1Н, 20-Н); 7.99 (д д 1Н, 17.7 и 11.7 Гц, 3(1)-Н); 7.65 (уш м 1Н, 13(1)-NH (амидный)); 6.93 (уш м 1 Н, 13(3)-NH (амидный)); 6.36 (уш д 1Н, 17.7 Гц, 3(2)-Н (транс)); 6.15 (уш д 1Н, 11.7 Гц, 3(2)-Н (цис)); 15(1)-СН2: 5.59 (д 1Н, 18.9 Гц), 5.32 (д 1Н, 19.5 Гц); 4.47 (уш к 1Н, 6.9 Гц, 18-Н); 4.37 (уш д 1Н, 9.3 Гц, 17-Н); 4.20 (уш с 2Н, 29-СН2' (транс)); 3.98 (уш с 2Н, 29-СН2' (цис)); 3.82 (д 1Н, 10.7 Гц, 28-СЯ2ОН'); 3.36 (д 1Н, 10.8 Гц, 28-СЯ2ОН'); 3.64 (с 3Н, 15(3)-СН3); 3.49-3.58 (уш м 1Н, 28-СН2ОЯ); 2.60-2.71 (уш м 1 Н, 3-СНОЯ); 3.53 (с 3Н, 17(4)-СН3); 3.51 (с 3Н, 12(1)-СН3); 3.39 (с 3Н, 2(1)-СН3); 3.30 (с 3Н, 7(1)-СН3); 3.75-3.55 (м 2Н, 8(1)-СН2); 3.54-3.20 (м 4Н, 13(2)-СН2, 13(3)-СН2); 3.10 (уш д 1Н, 4.2 Гц, 3-СЯОН'); 2.702.51 (м 4Н, 13(5)-СН2, 13(6)-СН2); 2.42-1.94 (уш м 2Н, 19-СН', 21-СН2');2.13-2.31 (м 4Н, 17(1)-СНг, 17(2)-СН2); 1.75 (с 3Н, 30-СН3'); 1.70 (уш с 3Н, 18(1)-СН3); 1.11-1.66 (м 23Н, 8(2)-СН3, 1-СН2', 2-СН2', 6-СН2', 7-СН2', 11-СН2', 12-СН2', 15-СН2', 16-СН2', 22-СН2', 9-СН', 13-СН');1.13 (с 3Н, 27-СН3'); 1.00 (с 3Н, 23-СН3'); 0.97 (с 3Н, 24-СН3'); 0.89 (с 3Н, 26-СН3'); 0.65 (с 3Н, 25-СН3'); 0.66-0.92 (м 2Н, 5-СН', 18-СН'); -1.54 (уш с 1Н, I-NH); -1.75 (уш с 1Н, III-NH). Масс-спектр (MALDI), m/z: для [MH] + (C72H99N6O9) рассчитано: 1191.74, найдено: 1191.46.
Соединение 6. 100 мг (0.17 ммоль) феофорбида а 5 растворяли в смеси 5 мл пиридина и 10 мл хлористого метилена. Реакционную смесь охлаждали до 0 0С. Затем добавляли 35 мг (0.17 ммоль) дициклогексилкарбодиимида
фСС) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 минут при 0 0С. Далее добавляли 75 мг (0.17 ммоль) бетулина и выдерживали в темноте при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем реакционную массу разбавляли хлороформом (100 мл), пиридин отмывали 5 % раствором соляной кислоты, избыток кислоты отмывали водой. Хлороформенный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали (элюент: тетрахлорметан-ацетон - 10:1). Контроль за хроматографированием осуществляли при помощи ТСХ ^огШ1, элюент - тетрахлорметан-ацетон - 4:1). Выход продукта 6 составил 35 мг (20 %). Щ ЯМР ^С13, 300 МГц) 5 м.д.: 9.58 (с 1Н, 10-Н); 9.44 (с 1Н, 5-Н); 8.59 (с 1Н, 20-Н); 8.01 (д д 1Н, 17.8 и 11.4 Гц, 3(1)-Н); 7.74 (д д 1Н, 17.6 и 1.4 Гц, 3(2)-Н (транс)); 7.57 (д д 1Н, 11.4 и 1.4 Гц, 3(2)-Н (цис)); 6.29 (с 1Н, 13(2)-Н); 4.72 (уш с 2Н, 29-СН2' (транс)); 4.61 (уш с 2Н, 29-СН2' (цис)); 4.45-4.61 (м 2Н, 18-Н, 17-Н); 3.91 (с 3Н, 13(4)-СН3); 32.83 (д 1Н, 10.7 Гц, 28-СЯ2ОН'); 3.37 (д 1Н, 10.8 Гц, 28-СН2ОН'); 3.71-3.67 (м 2Н, 8(1)-СН2); 3.73 (с 3Н, 12(1)-СН3); 3.45 (с 3Н, 2(1)-СН3); 3.28 (с 3Н, 7(1 )-СН3); 3.22-3.18 (м 1Н 3-СНОН'); 2.43-2.34 (м 5Н, 17(1)-СН2, 17(2)-СН2, 19-СН'); 1.90-1.82 (м 5Н, 18(1)-СН3, 21-СН2); 1.72 (с 3Н, 30-СН3'); 1.771.23 (м 23Н, 8(2)-СН3, 1-СН2', 2-СН2', 6-СН2', 7-СН2', 11-СН2', 12-СН2', 15-СН2', 16-СН2', 22-СН2', 9-СН', 13-СН'); 1.06 (с 3Н, 27-СН3'); 1.02 (с 3Н, 23-СН3'); 0.96 (с 3Н, 24-СН3'); 0.85 (с 3Н, 26-СН3'); 0.79 (с 3Н, 25-СН3'); 0.91-0.74 (м 2Н, 5-СН', 18-СН'); 0.38 (уш с 1Н, 1-МН); -1.68 (уш с 1Н, Ш-МН). Масс-спектр (MALDI), m/z: для [МН]+ (С65Н8Д,06) рассчитано: 1016.66, найдено: 1016.57.
Соедиение 8 (Схема 1, ш). 100 мг (0.19 ммоль) пирофеофорбида а 7 растворяли в смеси 5 мл пиридина и 10 мл хлористого метилена. Реакционную смесь охлаждали в бане со льдом до 0 0С. Затем добавляли 31 мг (0.19 ммоль) дициклогексилкарбодиимида фСС) и перемешивали в течение 20 минут при 0 0С. Далее добавляли 66 мг (0.19 ммоль) бетулина и выдерживали в темноте при комнатной температуре в течение 48 часов. По окончании реакционную смесь разбавляли хлороформом, пиридин отмывали 5 % раствором соляной кислоты, избыток кислоты отмывали водой. Хлороформенный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали (элюент: тетрахлорметан-ацетон - 10:1). Контроль за хроматографированием осуществляли при помощи ТСХ ^огШ1, элюент - тетрахлорметан-ацетон - 4:1). Выход продукта 8 составил 38 мг (21 %).
Соедиение 8 (Схема 1, vi). 280 мг (0.49 ммоль) феофорбида а 5 растворяли в 10 мл толуола, добавили 250 мг (0.98 ммоль) йодида 2-хлоро-1-А^метилпиридиния, 240 мг (1.96 ммоль) 4-диметиламинопиридина, 440 мг (0.98 ммоль) бетулина. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. По окончании реакционную смесь разбавляли хлороформом и обрабатывали 5 % соляной кислотой, а затем водой. Далее реакционную массу высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали (элюент: гексан-эфир - 3:1 до полного отделения непрореагировавшего бетулина, затем тетрахлорметан-ацетон - 10:1). Контроль за хроматографированием осуществляли при помощи ТСХ ^огШ1, элюент - тетрахлорметан-ацетон - 4:1). Выход продукта 8 составил 120 мг (26 %).
Соедиение 8 (Схема 1, vi). 100 мг (0.19 ммоль) пирофеофорбида а 7 растворяли в 10 мл толуола, добавили 195 мг (0.38 ммоль) йодида 2-хлоро-1-А^метилпиридиния, 185 мг (0.76 ммоль) 4-диметиламинопиридина, 85 мг (0.19 ммоль) бетули-на. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. По окончании реакционную смесь разбавляли хлороформом и обрабатывали 5 %-ной соляной кислотой, а затем водой. Далее реакционную массу высушивали над без-
водным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали (элю-ент: тетрахлорметан-ацетон - 10:1). Контроль за хроматогра-фированием осуществляли при помощи ТСХ (Sorbfil, элюент - тетрахлорметан-ацетон - 4:1). Выход продукта 8 составил 40 мг (22 %).
'Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) S м.д.: 9.51 (с 1Н, 10-Н); 9.39 (с 1Н, 5-Н); 8.59 (с 1Н, 20-Н); 8.03 (д д 1Н, 18 и 12 Гц, 3(1)-Н); 6.31 (уш д 1Н, 18 Гц, 3(2)-Н (транс)); 6.20 (уш д 1Н, 12 Гц, 3(2)-Н (цис)); 13(2)-СН2: 5.31 (д 1 Н, 20 Гц), 5.15 (д 1Н, 20 Гц);
4.69-4.58 (уш м 4Н, 29-СН2' (транс, цис)); 4.35 (м 1Н, 17-Н); 4.54 (к 1Н, 7 Гц, 18-Н); 4.20 (д 1Н, 11 Гц, 28-СЯ2ОН'); 3.69 (д 1Н, 11 Гц, 28-СЯ2ОН'); 3.71-3.67 (м 2Н, 8(1)-СН2); 3.70 (с 3Н, 12(1)-СН3); 3.45 (с 3Н, 2(1)-СН3); 3.26 (с 3Н, 7(1 )-СН3); 3.223.18 (м 1Н, 3-СЯОН'); 2.75-2.30 (м 4Н, 17(1)-СН2, 17(2)-СН2); 1.87 (д 3Н, 7.1 Гц, 18(1)-СН3); 1.70 (с 3Н, 30-СН3'); 1.72 (т 3Н, 7.5 Гц, 8(2)-СН3); 1.77-1.23 (м 20Н, 1-СН2', 2-СН2', 6-СН2', 7-СН2', 11-СН2', 12-СН2', 15-СН2', 16-СН2', 22-СН2', 9-СН', 13 -СН'); 0.94 (с 3Н, 27-СН3'); 0.98 (с 3Н, 23-СН3'); 0.77 (с 3Н, 24-СН3'); 0.99 (с 3Н, 26-СН3'); 0.83 (с 3Н, 25-СН3'); 0.91-0.69 (м 1Н, 5-СН'); 1.64-1.57 (м 1Н, 18-СН'); 2.42-2.33 (м 1Н, 19-СН'); 1.63-1.04 (м 2Н, 19-СН2'); 0.36 (уш с 1Н, I-NH); -2.12 (уш с 1Н, III-NH). Масс-спектр (MALDI), m/z: для [MH] + (C63H83N4O4) рассчитано: 959.63, найдено: 959.36.
Соединение 9. 200 мг (0.33 ммоль) метилфеофорбида а 1 растворяли в 10 мл толуола, добавили 170 мг (0.66 ммоль) йодида 2-хлоро-1-А^метилпиридиния, 165 мг (1.32 ммоль) 4-диметиламинопиридина, 150 мг (0.33 ммоль) бетулина. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 9 часов. По окончании реакционную смесь разбавляли хлороформом и обрабатывали 5 % соляной кислотой, а затем водой. Далее реакционную массу высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток после упаривания хроматографировали (элюент: гексан-эфир - 3:1 до полного отделения непрореагировавшего бетулина, затем тетрахлорметан-ацетон - 10:1). Контроль за хроматографированием осуществляли при помощи ТСХ (Sorbfil, элюент - тетрахлорметан-ацетон - 4:1). Выход продукта 9 составил 55 мг (10 %). Выход побочного продукта метилпирофеофорбида а 10 составил 140 мг (77 %). 'Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) S м.д.: 9.51, 9.48 (с 1Н, 10-Н); 9.33, 9.31 (с 1Н, 5-Н); 8.61, 8.58 (с 1Н, 20-Н); 8.03-7.90 (м 2Н, 3(1)-Н); 6.25 (уш д 2Н, 18 Гц, 3(2)-Н (транс)); 6.16 (уш д 2Н, 11 Гц, 3(2)-Н (цис)); 6.29, 6.26 (с 1 Н, 13(2)-Н); 4.59-4.50 (уш м 4Н, 29-СН2' (транс, цис)); 4.52-4.34 (м 4Н, 17-Н, 18-Н); 4.55 (д 1Н, 11 Гц, 28-СЯаНОН'); 4.16 (д 1Н, 11 Гц, 28-СЯВНОН'); 3.71-3.67 (м 4Н, 8(1)-СН2); 3.70, 3.72 (с 3Н, 12(1)-СН3); 3.42, 3.40 (с 3Н, 2(1)-СН3); 3.18, 3.17 (с 3Н, 7(1)-СН3); 4.78-4.70 (м 1Н, 3-СЯОН');
2.70-2.25 (м 8Н, 17(1)-СН2, 17(2)-СН2); 1.86 (д 6Н, 7.1 Гц, 18(1)-СН3); 1.57 (с 3Н, 30-СН3'); 1.70 (т 6Н, 7.5 Гц, 8(2)-СН3); 1.751.25 (м 20Н, 1-СН2', 2-СН2', 6-СН2', 7-СН2', 11-СН2', 12-СН2', 15-СН2', 16-СН2', 22-С Н2', 9-С Н', 13-С Н'); 0.9 2 (с 3Н, 27-СН3'); 1.02 (с 3Н, 23-СН3'); 0.47 (с 3Н, 24-СН3'); 0.97 (с 3Н, 26-СН3'); 0.58 (с 3Н, 25-СН3'); 0.83-0.34 (м 1Н, 5-СН'); 1.62-1.50 (м 1Н, 18-СН'); 2.42-2.33 (м 1Н, 19-СН'); 1.63-1.04 (м 2Н, 19-СН2'); 0.46 (уш с 2Н, I-NH); -1.69 (уш с 2Н, III-NH). Масс-спектр (MALDI), m/z: для [MH] + (C100H119N8O10) рассчитано: 1591.89, найдено: 1591.96.
Результаты и обсуждение
Получение конъюгатов проводилось при взаимодействии активированной дициклогексилкарбоди-имидом карбоксильной группы производных хлорофилла с бетулином. Исходным соединением для получения исходных карбокси-производных хлоринов является метилфеофорбид а 1, из которого согласно
описанным в литературе методикам синтезируются карбоксихлорин 3, феофорбид а 5 и пирофеофорбид а 7. Далее посредством активирования карбоксильных групп полученных производных хлорофиллов дицикло-гексилкарбодиимидом были проведены реакции с бетулином, приводящие к соответствующим коньюгатам 4, 6, 8. Реакции осуществлялись в мягких условиях, при комнатной температуре. Структуры полученных производных природных порфиринов с бетулином подтверждены методами спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии Полученные результаты позволяют говорить о большей реакционной способности гидрокси-группы бетулина в положении 28' по сравнению с гидрокси-группой в положении 3', что можно объяснить большей пространственной затрудненностью последней. Участие в реакциях этерификации гидроксильной груп-пы в положении 28 молекулы бетулина при образовании конъюгатов с одним хлориновым фрагментом 4, 6 и 8 следует из сопоставления спектров этих соединений со спектрами бетулина и конъюгата 9, при образовании которого задействованы обе гидроксильные группы молекулы бетулина. Сигнал протона соседнего с гидроксильной группой в положении 3 в спектре бетулина (в области 3.2-3.1 м.д.) остается практически неизмененным в спектрах соединений 4, 6 и 8. Этерификация гидроксильной группы в положении 3 при образовании соединения 9 приводит к существенному сдвигу этого протона в слабое поле (до 4.78-4.70 м.д.).
Кроме того, было изучено взаимодействие сложно-эфирных и карбоксильных производных хлорофиллов с бетулином в присутствии йодида 2-хлоро-1-Ж-метилпиридиния и 4-диметиламинопиридина. Из литературы известно, что сложноэфирная группа в положении 13(2) метилфеофорбида а претерпевает переэтерификацию различными спиртами в присутствии вышеуказанных соединений.1101 Такой способ является достаточно простым и удобным методом для модификации производных хлорофилла, поскольку не требует многостадийного синтеза исходного соединения, содержащего необходимый реакционный центр. Таким образом, при взаимодействии метилфеофорбида а с бетулином при использовании йодида 2-хлоро-1-Ж-метилпиридиния при кипячении в толуоле был получен продукт реакции, отличный по хроматографичекой подвижности от исходных соединений, который по данным спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии представлял собой конъюгат 9, содержащий два фрагмента метилфеофорбида а и один фрагмент бетулина. Полученные данные свидетельствуют о том, что в более жестких условиях в реакции могут быть задействованы обе гидрокси-группы бетулина, что является перспективным для использования введения не только одного, но и двух хлориновых макроциклов в молекулу бетулина. Однако, в условиях реакции было получено и выделено побочное соединение 10 (метил-пирофеофорбид а), представляющее собой продукт декарбоксилирования экзоцикла метилфеофорбида а.
Описанный способ переэтерификации сложно-эфирных производных хлорофилла может быть перенесен на этерификацию карбоксильных производных.
ООН
С02н 7
Схема 1. i - H2N(CH2)2NH2, хлороформ, комн. темп, 3 ч.; ii - янтарный ангидрид, пиридин, хлористый метилен, комн. темп, 4 ч.; iii - хлористый метилен, пиридин, дициклогексилкарбодиимид, 0 оС, бетулин, комн. темп., 48 ч.; iv - HCl, ацетон, комн. темп, 24 ч.; v - коллидин, кипячение, 40 мин.; vi - бетулин, йодид 2-хлоро-1-А^метилпиридиния, 4-диметиламинопиридин, толуол, кипячение, 5-9 ч.
Таким образом, с целью введения двух фрагментов бетулина на периферию производных хлорофилла было осуществлено взаимодействие феофорбида а 5 с бетулином в аналогичных условиях. Однако, хлорин с двумя бетулиновыми фрагментами получен не был. В реакции удалось задействовать лишь один реакционный центр - карбоксильную группу феофорбида а 5 в положении 17(3). Что касается второго реакционного центра - сложноэфирной группы феофорбида а в положении 13(2), то в условиях реакции
экзоцикл претерпевает конкурирующий процесс -декарбоксилирование, что приводит к удалению сложноэфирной группы и образованию соединения 8. Это же соединение 8 образуется при взаимодействии пирофеофорбида а с бетулином в присутствии йодида 2-хлоро-1-Ж-метилпиридиния при кипячении в толуоле.
Таким образом, в настоящей работе синтезирован ряд конъюгатов, содержащих хлориновый макроцикл и бетулиновый фрагмент, а кроме того получен димерный хлорин с бетулиновым спейсером.
Благодарность. Работа выполнена при финансовой поддержке проекта РФФИ 12-03-31107; программы фундаментальных исследований УрО РАН, проект № 12-П-34-2009.
References
Список литературы
1. Mody T.D. J. Porphyrins Phthalocyanines 2000, 4, 362.
2. Melzig M.F., Boimann H. Planta Med. 1998, 7, 655.
3. Schmidt M.L., Kuzmanoff K.L., Ling-Indeck L., Pezzuto J.M. Eur. J. Cancer 1997, 12, 2007.
4. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1707.
5. Pisha E., Chai H., Lee I., Chagwedera T.E., Farnsworth N.R., Cordell G.A., Beecher C.W.W, Fong H.H.S., Kinghorn A.D., Brown D.M., Wani M.C., Wall M.E., Hieken T.J., Das Gupta T.K., Pezzuto J.M. Nat. Med. 1995, 1, 1046-1051.
6. Nikolaeva I.A., Morozova J.V., Zavialova M.G., Novikov R.A., Tkachev Y. V., Timofeev V.P., Misharin A.Yu., Ponomarev G.V. Macroheterocycles 2010, 3, 150-156.
7. Pandey R.K., Hetmar C.K. Chem. Ind. 1998, 739.
8. Porfiriny: Struktura, Svoistva, Sintez [The Porphyrins: Structure, Properties, Synthesis] (Enikolopyan, Ed.). Moscow: Nauka, 1985 (in Russ.).
9. Kuchin A.V., Malrshakova M.V., Belykh D.V., Olrshev-skaya V.A., Kalinin V.N. Dokl. Akad. Nauk 2009, 425, 769. [Dokl. Chem. (engl. transl.) 2009, 425, 80].
10. Shinoda S., Osuka A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4945.
Received 07.02.2013 Accepted 17.02.2013
66
Макрогетероциклы /Macroheterocycles 2013 6(1) 62-66
