Конъюгаты фактора некроза опухоли альфа с бифосфонатом как перспективные средства лечения костных метастазов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

21

трой некротизацией и не зависит от нарушений клеточного цикла.

Заключение. Новые антрафуран-3-карбоксамиды ЛХ-ТА-2251 и ЛХТА-2273 перспективны для углубленного доклинического изучения в качестве «кандидатов» в противоопухолевые препараты.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 16-33-00908 мол а.

Е.А. Волосникова, Л.Р. Лебедев, Г.М. Левагина, И.Ф. Демин, М.П. Богрянцева, С.Г. Гамалей, Е.Д. Даниленко

КОНЪЮГАТЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА С БИФОСФОНАТОМ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ

Институт медицинской биотехнологии ФБУНГНЦВБ «Вектор», Бердск, Россия

Введение. Актуальность поиска новых средств и способов лечения злокачественных новообразований, для которых характерна способность к метастазированию, чрезвычайно высока. Среди веществ природного происхождения, обладающих противоопухолевым потенциалом, можно выделить фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a). В качестве векторных молекул для направленной доставки ФНО-a в кость могут быть использованы бисфос-фонаты, отличающиеся способностью к накоплению в костной ткани и регуляции активности остеокластов /остеобластов.

Цель исследования — разработать методы конъюгиро-вания ФНО-a с бифосфонатом — алендроновой кислотой (АЛН) для обеспечения тропности белка к костному мат-риксу.

Материалы и методы. В работе применяли реактивы «Bio-Rad» (США), «Sample» (Япония), «AppliChem» (Германия). Для отработки методов синтеза использован препарат ФНО-a (субстанция) с концентрацией белка 1,95 мг/мл и удельной специфической активностью 2,5 х 108 МЕ/мг производства ИМБТ ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор». Конъюгаты ФНО-a с АЛН получали путем ковалентного присоединения молекулы АЛН к молекуле ФНО-a 3 способами: через сульфгидрильную, карбоксильную и аминогруппу белка с помощью сшивающих агентов разных типов. Исследованы 2 варианта проведения синтеза: в растворе и на твердом носителе.

Результаты. Показано, что при проведении реакции конъюгирования в растворе продукты реакции были гете-рогенны. Метод с использованием фиксации активных компонентов на твердой фазе позволил получить конъюгаты высокой степени гомогенности (не более 95,7 %) и стехиометрии, близкой к 1:1. В ходе исследования конъ-югатов ФНО-a с АЛН, полученных твердофазным синтезом, показано, что молекулярная масса ФНО-a в составе конъюгатов соответствует молекулярной массе исходного белка (16,7 ± 0,3 кДа). Выход конъюгатов в реакции синтеза на твердой фазе составлял около 90 %. Анализ специфической активности на культуре клеток L929 подтвердил сохранность цитотоксических свойств ФНО-a в составе конъюгатов всех 3 типов (активность конъюгатов — 2,1—2,2 х 107 МЕ/мг белка).

Заключение. Представленные данные подтверждают возможность получения конъюгатов ФНО-а с АЛН с повышенной тропностью к матриксу костной ткани для лечения костных метастазов.

Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке Минобрнауки России, в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014—2020 годы», Соглашение о предоставлении субсидии от 27.06.2014 № 14.604.21.0061. Уникальный идентификатор прикладных научных исследований (проекта) RFMEFI60414X0061.

Л.Л. Высоцкая, А.К. Голенков, Е.В. Трифонова, Т.А. Митина, Ю.Б. Черных, Е.В. Катаева ТАРГЕТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ НИЛОТИНИБОМ РЕЗИСТЕНТНОГО ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

Цель исследования — оценить эффективность лечения нилотинибом (НЛ) — ингибитором тирозинкиназ (ИТК) 2-й линии пациентов с резистентным хроническим миело-лейкозом (ХМЛ) по непосредственным результатам.

Материалы и методы. В научный анализ включены 44 пациента ХМЛ, получающих НЛ в суточной дозе 800 мг, из них в хронической фазе (ХФ) — 33 (75 %) пациента, в фазе акселерации (ФА) — 11 (25 %) пациентов, мужчин — 17, женщин — 27. Медиана возраста составила 50 лет (26— 73 лет). Медиана длительности заболевания до начала лечения ИТК 1-й линии (иматинибом) (ИМ) была 13,8 мес (1,5—61 мес), медиана предшествующего лечения ИМ —

44.3 мес (6—103 мес). Основная часть (69,2 %) пациентов — с гематологическим рецидивом и цитогенетической резистентностью (58,3 %) к ИМ (Р^хромосома от 35—100 %). С цитогенетическим рецидивом на фоне лечения ИМ — 30,8 %, с отсутствием молекулярного ответа (МО) при полном цитогенетическом ответе (ПЦО) в течение 84 мес лечения ИМ — 3,8 %, с отсутствием полного гематологического ответа (ПГО) в течение первых 3 мес лечения ИМ — 11,5 % пациентов. Медиана длительности лечения НЛ составила

40.4 мес (3—90,6 мес). Проанализированы непосредственные результаты лечения НЛ — ПГО, ПЦО, частичный ци-тогенетический ответ (ЧЦО), МО.

Результаты. Через 3 мес после начала лечения НЛ 800 мг/сут ПГО достигнут у 83 % пациентов, у 31 (70,5 %) пациента достигнут большой цитогенетический ответ (БЦО): ПЦО — у 9 (20,5 %) пациентов, ЧЦО — у 22 (50 %). К 12 мес ПЦО составил 64 % у 28 пациентов, к 18 мес — 90 % у 39 пациентов, к 24 мес — 100 %. Большой МО к 12 мес терапии получен у 3 (6,8 %) пациентов, к 18 мес — у 33 (75 %) пациентов, к 24 мес — у 44 (100 %) пациентов. Полный МО получен к 24 мес у 11 (25 %) пациентов. На фоне лечения НЛ прогрессии заболевания до ФА бластного криза не наблюдалось. У 1 пациентки в ХФ отмечалась первичная цитогенетическая и молекулярная резистентность к НЛ, у 5 (11,4 %) пациентов — гематологическая токсичность III степени, у 3 — негематологическая токсичность П—Ш степени (у 1 пациента — развитие диффузного узлового зоба, у 1 — повышение уровня липазы, у 1 — повыше-

Спецвыпуск/ том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ