Концепция ГЭБ в свете взаимосвязи противосудорожной активности ряда солей основных тормозных аминокислот и феномена рядов Айзенмана

Шилов Г.Н.

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАМН и Министерства здравоохранения Российской Федерации

Российская Противоэпилептическая Лига

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

IV Международный форум эпилептологов стран СНГ

КОНЦЕПЦИЯ ГЭБ В СВЕТЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ РЯДА СОЛЕЙ ОСНОВНЫХ

ТОРМОЗНЫХ АМИНОКИСЛОТ И ФЕНОМЕНА РЯДОВ АЙЗЕНМАНА

Шилов Г.Н.

ГУО «Белорусская Медицинская Академия Последипломного образования»

(Республика Беларусь, Минск)

Введение. Из современных представлений нейрофармакологии следует, что создание любого нового нейротропного препарата связано с решением двух ключевых задач: во-первых, с синтезом соединения, обладающего рецепрокностью к соответствующему рецептору (касательно противосудорожных препаратов это в первую очередь затрагивает такие тормозные системы, как ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс и глициновые рецепторы), а во-вторых - с приданием этому соединению химических свойств, способствующих проникать через ГЭБ. Причем решение второй задачи может оказаться на много более сложным процессом, поскольку сохранение гомеостаза ЦНС - это один из наиболее значимых компонентов в иерархии функционирования любой физиологической системы организма. В настоящее время хорошо известно, что как барбитураты, так и бензодиазепины, будучи «ксенобиотиками» (т.е. чужеродными для организма соединениями), их длительное применение может приводить к снижению интеллекта и качества жизни больного в целом. С позиции нейрофизиологии это обусловлено повышением порога возбудимости нейрональных мембран, что, в свою очередь, ведет к снижению скорости проведения межнейронального импульса, а следовательно, ослаблению когнитивных процессов и прак-сиса. В этой связи поиск новых антиконвульсантов, лишенных таких недостатков (т.е. являющихся для организма биотическими веществами), по-прежнему является актуальным.

Цель исследования. Изучение структуры естественных эндогенных агонистов ГАМК-бензодиазе-пиновых и глициновых рецепторов (т.е. «биотиков»); синтез на их основе новых антиконвульсантов, обладающих схожестью с их фармакофорами, а также изучение механизмов преодоления такого рода соединениями ГЭБ.

Материалы и методы. 1. Определение молекулярной геометрии и квантово-химических характери-

стик различных по структуре барбитуратов, бензоди-азепинов, основных конформеров ГАМК (ковш, линия, цикл), агониста ГАМК-А рецепторов с жесткой структурой - изогувацина, а также агонистов глициновых рецепторов (глицина и р-аланина) в приближении молекулярной механики с использованием силового поля ММ2; 2. Изучение влияния внутриже-лудочкового введения ГАМК, глицина и их комбинации на нейрофизиологическую активность коры белых крыс посредством записи электрокортикограмм (ЭкоГ) с использованием компьютерного анализа изменения биоэлектрической активности коры больших полушарий (КБП) мозга крыс по степени торможения спектральной плотности мощности ЭКоГ в диапазоне 12-18 Гц при расширении угнетения ее спектральной плотности; 3. Выявление противосудо-рожной активности у вновь синтезированных анти-конвульсантов, содержащих фармакофор глицина, с использованием основных классических судорожных моделей: стрихниновой, пикротоксиновой,

коразоловой и электрошоковой; 4. Исследование способности ряда солей щелочных металлов (К+, N8+, □+) вышеупомянутых тормозных аминокислот (в соответствие с законами рядов Айзенмана) преодолевать ГЭБ (по основым физиологическим и поведенческим эффектам, ЭкоГ, а также их противо-судорожной активности при вышеупомянутых судорожных моделях).

Результаты и их обсуждение. Из классических представлений о структуре ГАМК-бензадиазепино-вого комплекса известно, что из трех (наиболее энергетически выгодных с позиции квантовой механики) конформеров ГАМК (ковш, линия, цикл) именно ковшеобразный конформер обладает наибольшей рецепрокностью к ГАМК-А-рецептору (это подтверждается схожестью его конформера с агонистом ГАМК-рецепторов, имеющим «жесткую» структуру -изогувацином). В то же время полученные нами раннее данные о молекулярной геометрии фармакофо-

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su . Не предназначено для использования в коммерческих целях.

This article has been downloaded from http://www.epilepsia.su . Not fOr commercial use. To order the reprints please send request on [email protected] . Copyright © 2013 IRBIS Publishing House. All right reserved.

2013 Том 5 №4

ров основных групп барбитуратов и бензодиазепи-нов показали их чрезвычайную схожесть как между собой, так и с фармакофорами циклического кон-формера ГАМК и глицина. Считается, что тормозной эффект глицина может быть опосредован не только через собственные рецепторы, но и через пресинап-тические NMDA-рецепторы и ГАМК-рецепторы. Тем не менее, механизмы взаимодействия этих двух тормозных нейромедиаторных систем не совсем понятны. Так, до настоящего времени нет убедительных объяснений механизмам защитного эффекта бензо-диазепинов при стрихниновых судорогах и защитного эффекта дыхательного аналептика «бемегрида» при отравлении барбитуратами. В этой связи нами было изучено влияние внутрижелудочкового ведения ГАМК, глицина и их сочетания на нейрофизиологическую активность головного мозга белых крыс. Полученные данные продемонстрировали, что глицин в той же дозе, что и ГАМК (т.е. в дозе 10 мкг), значительно мощнее и дольше (вплоть до 15-й минуты) тормозит биоэлектрические потенциалы мозга крыс. Более того, сочетанное введение ГАМК и глицина в той же суммарной дозе (т.е. 5 мкг ГАМК+5 мкг глицина) в большей степени тормозит биоэлектрические потенциалы мозга крыс нежели отдельное введение этих тормозных нейромедиаторов. Полученные данные позволяют предположить, что, по-видимому, в КБМ имеет место наличие двух индифферентных ло-кусов для связывания различных конформеров ГАМК (т.е. ковшеобразного и циклического), отличающихся по структуре и функции, через которые и реализуются их тормозные эффекты. Глицин, а также бензоди-азепины и барбитураты, молекулярная геометрия конформеров которых в большей степени схожа с циклическим конформером ГАМК, выступают коаго-нистом именно циклического ГАМК-эргического ло-куса.

Тем не менее, как нейрофармакологам, так и неврологам хорошо известно, что ни ГАМК, ни глицин при их пероральном или даже парентеральном введении не демонстрируют выраженный противосудо-

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

рожный эффект даже в очень больших дозах. Такой клинический феномен объясняется прежде всего тем, что, будучи по своей химической природе цвит-терионами, эти тормозные аминокислоты (как впрочем и многие другие полярные соединения) не способны проходить через ГЭБ. В то же время рядом исследователей, занимающихся разработкой концепции ГЭБ, было показано, что преобразование полярных аминокислот в ионофоры позволяет им в той или иной степени улучшить прохождение ГЭБ, т.е. более эффективно транспортироваться в мозг. В свою очередь, целый ряд феноменов, связанных с прохождением ГЭБ полярными соединениями, классифицируемыми как «тесная ионная пара», «сольватно разделенная ионная пара» или «свободно сольвати-рованные ионы» недостаточно изучен и понятен. Тем не менее, в последнее время появился определенный прогресс в понимании некоторых особенностей функционирования ГЭБ. Так, в частности, Айзенману удалось установить наличие селективности мембранных каналов для одновалентных катионов. То есть в зависимости от «силы поля внутри канала» и радиуса иона: максимальная «сила поля» в сочетании с наименьшим радиусом катиона (к примеру у Ы+ в сравнении с К+ и N8+) в конечном счете может привести к улучшению транспорта через «канал с сильным полем», таким образом, объясняя феномен лучшего прохождения аминокислотой ГЭБ, что также подтверждается на коразоловой, стрихниновой и электрошоковой моделях, где был показан достаточно хороший противосудорожный эффект у литиевой соли некоторых тормозных аминокислот.

Выводы:

1. Циклический конформер ГАМК, глицин и р-ала-нин, также как барбитураты и бензодиазепины, могут реализовывать свой противосудорожный эффект через ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс.

2. Ионные каналы с «сильным внутриканальным полем» способны улучшать прохождение Ы+ солей некоторых полярных аминокислот через ГЭБ.

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su . Не предназначено для использования в коммерческих целях.

This article has been downloaded from http://www.epilepsia.su . Not for commercial use. To order the reprints please send request on [email protected] . Copyright © 2013 IRBIS Publishing House. All right reserved.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Шилов Г. Н.