CC BY
123
НОВЫЙ ПОДХОД К ПОНИМАНИЮ СТРУКТУРЫ, ФУНКЦИИ И КЛАССИФИКАЦИИ ГАМК-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОГО РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА, МОЛЕКУЛЯРНОЙ МИШЕНИ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ НА БАЗЕ ТОРМОЗНЫХ АМИНОКИСЛОТ
УДК 616-092.9 DOI: 10.17816/RCF14334-45
© Г.Н. Шилов1, О.Н. Бубель1, П.Д. Шабанов2
1 Медицинская академия последипломного образования Беларуси, Белорусский государственный университет, Минск, Беларусь;
2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Поступила в редакцию 02.07.2016 Принята к печати 06.09.2016
Ключевые слова:_
ГАМК; конформеры; рецепторы ГАМК; строение рецепторов; противосудорожные средства; судорожные агенты.
Резюме_
Методами изучение квантовомеханических характеристик и молекулярной геометрии показано, что молекула ГАМК существует в трех конформационных состояниях: линейной (ГАМК-1-конформер), циклической (ГАМК-2-конформер) и ковшеобразной (ГАМК-3-конформер). Они, по-видимому, выполняют разную функцию в нейронах мозга: циклический и ковшеобразный конформеры играют роль эндогенных медиаторов, а линейный конформер участвует в метаболизме нейронов. Теоретический конформационный анализ показывает, что в нейронах ЦНС существуют два вида рецепторов ГАМК: ГАМК-2-рецепторы, агонистом для которых является циклический конформер ГАМК, глицин и Р-аланин, а антагонистами — бемегрид, пентилентетразол и стрихнин; и ГАМК-3-рецепторы, агонистом для которых является ковшеобразный конформер ГАМК, а антагонистами — пикротоксин и бикукуллин. Противосудорожный и другие поведенческие
эффекты производных барбитуровой кислоты, бензазепина, бензодиазепина, гидантоина, сукцинимида и оксазолидинди-она, по-видимому, реализуются через ГАМК-2-рецепторы, для включения которых задействуются следующие активные центры его функционального скелета: а, у и [8-е] для барбитуратов; р, [8-е] и у для карбомазепина; Р и [8-е] для производных бензодиазепинов, габапентина и вигабатрина; а, р, у и [8-е] для производных гидантоина и оксазалидиндиона; а, Р, у для производных сукцинимида. Выраженность того или иного поведенческого эффекта, характерного для различного рода антиконвульсантов и тормозных аминокислот, вероятно, зависит от силы, локализации и числа водородных связей, образованных между активными атомами фармакофора антиконвульсанта или тормозной аминокислоты и активными центрами функционального скелета ГАМК-2-рецепторного комплекса, что, в частности, определяет отсутствие ноотроп-ных свойств у антиконвульсантов и их наличие у тормозных аминокислот. Представляется перспективным синтез соединений, фармакофор которых по своей молекулярной геометрии и квантовомеханическим характеристикам имел бы схожесть с циклическим конформером ГАМК, Р-аланином и глицином.
A NEW APPROACH ТО UNDERSTANDiNG STRUCTURE, FUNCTiONS AND CLASSiFiCASiON OF GABA-BENZODiAZEPiNE RECEPTOR COMPLEX, A MOLECULAR TARGET FOR CREATiON OF NEW ANTiCONVULSANTS ON THE BASE OF iNHiBiTORY AMiNO ACiDS
© G.N. Shilov1, O.N. Bubel1, P.D. Shabanov2
1 Medical Academy of Postgraduate Education of Belorussia, Belorussian State University, Minsk, Belorussia;
2 S.M. Kirov Military Medical Academy, St Petersburg, Russia
For citation: Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2016;14(3):34-45 Received: 02.07.2016
Accepted: 06.09.2016
♦ Keywords: GABA; conformers; GABA receptors; receptor structure, anticonvulsive drugs, convulsive drugs.
♦ Abstract. The GABA molecule was shown to the methods of quantum mechanic characteristics and molecular geometry has three conformational states: linear (GABA-1 conformer), cyclic (GABA-2 comformer)
and bucket-like (GABA-3 conformer). The play different functions in the brain neurons: cyclic and bucket-like conformers play role of endogenous transmitters, and linear conformer participates in neuronal metabolism. The theoretical conformational analysis shows there are two types of GABA receptors in the CNS neurons:
GABA-2 receptors, agonists of which are cyclic conformer of GABA, glycine and p-alanine and antagonists are bemegride, pentilentetrazol and strychnine; and GABA-3 receptors, agonists of which is bucket-like conformer of GABA and antagonists are picrotoxin and bicuculline. Anticonvulsive and other behavioral effects of derivatives of barbituric acid, benzazepine, benzodiazepine, gidantoine, succinimide and oxasolidindione are realized probably via GABA-2 receptors to switch on them the following functional centers of their structure are nessesary: а, у and [5-g] for barbitirates; P, [5-e] and у for carbamazepine; p and [5-g] for benzodiazepine derivatives, gabapentine and vigabatrine; а, p, y and [5-g] for gidantoine and oxasolidindione
Неврологам хорошо известно, что эпилепсия занимает 3-е место среди заболеваний головного мозга [5, 15, 26, 48]. Статистика свидетельствует, что распространенность эпилепсии среди населения высокоразвитых стран в среднем составляет около 1 % [26, 48]. При этом стандартная терапия только у 80 % пациентов предотвращает развитие эпилептических приступов, тогда оставшиеся 20 % страдают от так называемых неконтролируемых приступов [15, 26]. В настоящее время хорошо известно, что основные группы антиконвульсантов (в частности, барбитураты и бензодиазепины), будучи «ксенобиотиками» (т. е. чужеродными для организма соединениями), при их длительном применении могут приводить к снижению интеллекта и качества жизни больного в целом [5, 48]. С позиции нейрофизиологии это обусловлено повышением порога возбудимости нейрональных мембран, что в свою очередь ведет к снижению скорости проведения межнейронального импульса, а следовательно, к ослаблению когнитивных процессов и праксиса. В этой связи разработка и внедрение в неврологическую практику новых антиконвульсантов, не обладающих недостатками уже существующих групп препаратов, по-прежнему является актуальной задачей современной нейрофармакологии.
На сегодняшний день разработка новых антиконвульсантов, как правило, ведется в двух направлениях: 1) выявление противосудорожной активности у новых перспективных соединений на судорожных моделях (в первую очередь модель переносимости максимального электрического шока, которая наиболее приближена к проявлению парциальных судорог у человека, и пентилентетразолевая модель, в большей степени соответствующая генерализованным приступам), и 2) установление связи структура — активность (или, что то же самое, установление взаимосвязи молекулярной геометрии и фармакологической активности) с помощью специальных компьютерных программ типа QSAR (quantum-chemical structure-activity relations), что можно рассматривать как более рациональное направление. Известно, что такого рода программы, учитывающие квантовохимические характеристики и пространственную структуру молекул биологически активных соединений, позволяют вести целенаправленный поиск веществ с заранее прогнозиру-
derivatives; а, р, y for succinimide derivatives. The power of any behavioral effect of anticonvulsants and inhibitory amino acids depends on power, location and numbers of hydrogen bounds developed between active centers of pharmacophore of anticonvulsant or inhibitory amino acids and active centers of functional skeleton of GABA-2 receptor complex, these properties determine absense of nootropic activity in anticonvulsive drugs and presense of them in inhibitory amino acids. It is concluded there are perspectives of synthesis of conpounds, pharmacophore of which should be like as cyclic conformer of GABA, glycine and p-alanine on their quantum mechanic characteristics and molecular geometry.
емой фармакологической активностью, что в свою очередь значительно облегчает скрининг и снижает материальные затраты на исследование [6, 18, 20, 22, 30, 34, 39]. С другой стороны, следует отметить, что идеальных программ для такого рода поиска пока не существует, так как в основу той или иной программы закладываются свои подходы и алгоритмы к установлению связи структура — активность, ограничивающие свободу выбора некоторых параметров для исследователя. Тем не менее на сегодняшний день классическими считаются программы, учитывающие именно квантовомеханические характеристики (КМХ) и молекулярную геометрию (МГ) соединений и их влияние на биологическую активность [8, 9, 18, 23, 30, 35, 47, 65].
Традиционным подходом к разработке новых лекарств является поиск таких соединений, которые бы по своей структуре и активности приближались к естественным физиологическим субстанциям (каковыми, в частности, являются широко представленные в ЦНС тормозные аминокислоты ГАМК, глицин, р-аланин, таурин) и не обладали бы рядом нежелательных побочных клинических фармаколо-гичеких эффектов, присущих уже существующим препаратам. В исследованиях последних лет особое внимание уделяется эффектам ГАМК, поиску новых агонистов ГАМК, ингибиторов ГАМК-трансферазы и ингибиторов обратного захвата ГАМК [4, 17, 19, 24, 25, 32, 36, 38, 46, 54, 56-61]. Актуальность поиска такого рода новых противосудорожных соединений, обладающих подобными характеристиками, не вызывает сомнений. Однако на практике сложность создания нового антиконвульсанта, впрочем, как и любого другого нейротропного соединения, заключается не только в обеспечении комплемен-тарности лиганд-рецепторного взаимодействия, связанного в первую очередь со структурой фама-кофора антиконвульсанта и «активными центрами» рецептора, но и в наличии способности у нового соединения проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Эпилептологам хорошо известно, что вплоть до 1990-х гг. в клиниках различных стран применялось ограниченное число (порядка 12-16) основных противосудорожных препаратов [14, 26, 41], по мере поступления в клиническую практику подразделенных на поколения: 1-е поколение; барбитураты,
бензодиазепины, сукцинимиды, оксазолидиноны и гидантоины (в последующие годы появились такие препараты, как карбамазепин и производные валь-проевой кислоты); 2-е поколение: фелбамат, габа-пентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, вига-батрин и аналоги; 3-е поколение: эсликарбазепина ацетат и лакозамид [44, 48, 53].
Что касается механизма действия препаратов большинства перечисленных групп, то они по большей части сводятся к трем основным фарма-ко-нейрофизиологическим эффектам: облегчению ГАМК-зависимой (то есть ингибиторной) передачи, подавлению возбуждающей (глутаматной или аспартатной) передачи и неспецифической модификации ионных токов. В то же время считается, что наиболее эффективный контроль судорожной готовности реализуется именно через первый (ГАМК-ергический) механизм.
Известно, что тормозной эффект как ГАМК, так и глицина (антагонистом для которого является стрихнин) связан с повышением мембранной проницаемости для ионов хлора, что имитирует образование тормозного постсинаптического потенциала [13, 16, 19, 24, 26]. В свою очередь было показано, что рецепторы ГАМК делятся на ГАМКА-подтип (антагонистами для которых являются пикротоксин и бикукуллин) и ГАМКВ-подтип (антагонистом для которорых является баклофен). По своей же биохимической природе ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс, сопряженный с хлорным каналом, состоит из нескольких субъединиц, содержащих участки для специфического связывания бензодиазепинов и барбитуратов [29, 30, 32, 36,
38, 41, 42].
Следует, однако, признать, что все описанные в литературе фармакологические, биохимические и электрофизиологические эффекты, как естественных тормозных нейромедиаторов, так и антикон-вульсантов, являются лишь следствием первичного мембранного взаимодействия лиганд — рецептор [1, 10, 30, 32]. Считается, что для понимания такого взаимодействия наиболее адекватным является изучение молекулярной геометрии фармакофо-ров в структуре агонистов и антагонистов изучаемых рецепторов, основанное на конформационных КМХ, касающихся в первую очередь определения расстояний между «активными» атомами в структуре фармакофора действующего вещества и зарядов на них, то есть на атомах, способных образовывать водородные связи с «активными» химическими группами (центрами) в функциональном скелете самого рецептора [9, 11, 23, 30, 31,
39, 45, 50].
Целью данного исследования явилось изучение КМХ и МГ ряда антиконвульсантов разной химической структуры. В задачи исследования, в частности, входило: 1) изучение КМХ и МГ производных барбитуровой кислоты и бензодиазепина (анти-конвульсантов, механизм действия которых непо-
средственно связан с ГАМК-бензодиазепиновым рецторным комплексом), трех основных конфор-меров ГАМК (линейного, циклического, ковше-образного), ГАМК-агониста с жесткой структурой изогувацина, естественных агонистов глициновых рецепторов глицина и ß-аланина, а также анти-конвульсантов 2-го поколения с ГАМК-ергической направленностью — вигабатрина и габапентина; 2) изучение механизмов взаимодействия разных конформеров ГАМК, глицина и ß-аланина, а также ряда ГАМК-ергических соединений с ГАМК-бензодиазепиновым рецепторным комплексом с позиций новых представлений о его структуре и функции для объяснения защитного эффекта бензадиазепинов и барбитуратов при стрихнино-вых судорогах и антидотного эффекта дыхательного аналептика бемегрида при отравлении барбитуратами; 3) объяснение возможного механизма противосудорожного действия других основных групп антиконвульсантов 1-го поколения на основе их взаимодействия с ГАМК-бензодиазепиновым рецепторным комплексом.
В этой связи нами была изучена молекулярная геометрия и квантовомеханические характеристики основных групп 1-го поколения антиконвульсантов: производных барбитуровой кислоты — DBA-1 (5-этил-5-фенил-барбитуровая кислота), DBA-2 (5,5-диэтил-барбитуровая кислота), DBA-3 (5-этил-1-метил-5-фенил-барбитуровая кислота), DBA-4 (5-этил-5-фенил-2-дезокси-бар-битуровая кислота); производных бензодиазепина — DBZ-1 (7-хлор-1-метил-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-дион), DBZ-2 (7-бром-5-[2-хлорфенил]-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-дион), DBZ-3 (7-хлор-1-метил-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2,4-дион), DBZ-4 (7-хлор-1-метил-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин); производных гидантоина — DH-1 (5-этил-5-фенил-гидантоин), ВН-2 (5-этил-5-фенил-1-метил-гидантоин), DH-3 (5,5-дифенил-гиданто-ин), БН-4 (5-этил-5-фенил-1-метил-гидантоин); производных сукцинимида — DS-1 (2-этил-2-метил-сукцинимид), DS-2 (М,2-диметил-2-фенил-сукцинимид); производных оксазолидинона — DO-1 (3,5,-диметил-оксазолидин-2,4-дион), DO-2 (3,5,5-триметил-оксазолидин-2,4-дион); карбома-зепина — KMZP (5-карбомил-5Н-дибенз[1]азепин); трех основных конформеров ГАМК: ГАМК-1 (линейный конформер), ГАМК-2 (циклический конформер), ГАМК-3 (ковшеобразный конформер); агониста ГАМК-рецептора с жесткой структурой изогуваци-на — IGZ (1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-карбоновая кислота); дыхательного аналептика бемегрида — BMG (2,6-диоксо-4-метил-4-этил-пиперидин), антагонистов рецепторов ГАМК пикротоксина (РСТ) и би-кукуллина (ВСК); тормозного медиатора спинальных мотонейронов глицина (GLZ); агониста глициновых рецепторов ß-аланина, а также антагониста глициновых рецепторов стрихнина (STRH).
материалы и методы
Расчет параметров геометрического строения исследуемых молекул приведен в приближении молекулярной механики с использованием силового поля ММ-2 [16]. Квантовомеханические расчеты зарядов на атомах выполнены в рамках ССП МО ЛКАО АМ-1 [20].
В таблицах 1-3 представлены расстояния между активными атомами в фармакофорах изученных со-
единений, то есть между атомами, которые способны образовывать водородные связи с активными «центрами» (химическими группами) функционального скелета рецептора, теплота образования, процентное соотношение конформеров, а также заряды на этих атомах.
На основе анализа молекулярной геометрии и квантовомеханических расчетов нами было показано, что введение в структуру фармакофора всех изученных антиконвульсантов неполярных химиче-
■ Таблица 1. Молекулярная геометрия и некоторые квантовые характеристики различных ГАМК-конформеров, глицина, р-аланина и изогувацина
Название соединения Расстояние между атомами, способными образовывать водородные связи (в А) Заряды на атомах (в атом. ед.) Теплота образования (ккал/мол) Процентные соотношения конформеров
N-О карб N-Огидр О карб -О гидр N О карб О гидр
ГАМК-1 (линия) 5,821 5,301 2,196 -0,514 -0,386 -0,262 -106,571 45,5
ГАМК-2 (ковш) 3,854 2,729 2,195 -0,507 -0,394 -0,277 -106,307 29,5
ГАМК-3 (цикл) 4,890 5,188 2,192 -0,510 -0,285 -0,385 -106,271 25,1
Глицин 3,462 2,830 2,192 -0,512 -0,388 -0,268 -102,816 99,6
Изогувацин 4,890 5,221 2,192 -0,202 -0,402 -0,304 - -
р-аланин-1 (линия) 4,325 4,985 2,245 -0,511 -0,382 -0,266 -104,275 42,6
р-аланин-2 (ковш) 2,901 3,415 2,277 -0,504 -0,398 -0,281 -104,112 31,2
|>-аланин-3 (цикл) 2,728 3,605 2,239 -0,509 -0,278 -0,376 -104,125 27,0
■ Таблица 2. Молекулярная геометрия и некоторые квантовые характеристики различных конформеров вигабатрина и габапентина
Название соединения Расстояние между атомами, способными образовывать водородные связи (в А) Заряды на атомах (в атом. ед.) Теплота образования (ккал/мол) Процентные соотношения конформеров
N-О карб N-О гидр О карб - О гидр N О карб О гидр
Вигабатрин-1 5,529 5,056 2,232 -0,336 -0,355 -0,329 -91,27 48,2
Вигабатрин-2 3,831 3,001 2,232 -0,354 -0,363 -0,322 -90,72 27,4
Вигабатрин-3 4,322 2,400 2,423 -0,326 -0,326 -0,408 -88,96 18,3
Вигабатрин-4 3,968 2,843 2,251 -0,349 -0,305 -0,324 -83,81 6,1
Габапентин-1 4,126 2, 856 2,165 -0,352 -0,366 -0,321 -118,617 38,2
Габапентин-2 3,987 2,857 2,221 -0,349 -0,352 -0,334 -118,346 31,8
Габапентин-3 3,874 3,072 2,212 -0,350 -0,353 -0,325 -117,525 18,3
Габапентин-4 4,496 4,921 2,214 -0,343 -0,357 -0,321 -116,4 7,7
■ Таблица 3. Молекулярная геометрия и некоторые квантовохимические характеристики представителей основных групп барбитуратов, бензодиазепинов и бемегрида
Шифр соединения Расстояние между атомами, способными образовывать водородные связи (в А) Заряды на атомах (в атом. ед.)
DBA-1 Nl-Oc6 2,205 Nl-Oc2 2,203 N3-Oc4 2,202 N3-Oc2 2,204 Nl-c4 3,885 Oc2-Oc4 3,991 N3-Oc6 3,887 Oc2-c6 3,936 N1-N3 2,292 Oc6-Oc4 4,472 N1 -0,351 Ос2 -0,227 N3 -0,359 Осб -0,220 Ос4 -0,218
DBA-4 Nl-Oc6 2,205 N3-Oc4 0,202 Nl-Oc4 3,884 N3-Oc6 3,887 N1-N4 2,292 Oc6-Oc4 4,472 N1 -0,351 N3 -0,359 Ос6 -0,220 Ос4 -0,219
BMG Oc2-Nl 2,237 Oc6-Nl 2,238 Oc2-Oc6 3,894 - - - Ос2 -0,318 Ос6 -0,319 N1 -0,303 -
DBZ-1 DBZ-2 Nl-Oc2 2,221 N5-Oc2 3,444 N1-N5 2,895 - - - N1 -0,241 Ос4 -0,328 N5 -0,199 -
DBZ-3 Nl-Oc2 2,247 N5-Oc4 2,239 N5-Oc2 4,126 N1-0C4 4,131 N1-N5 2,754 Oc2-Oc5 4,363 N1 -0,310 N5 -0,261 Ос2 -0,344 Ос4 -0,336
DBZ-4 - - N1-N2 2,888 - - - N1 -0,379 - N5 -0,223 -
оригинальные исследования
ских групп (метальных, этильных, фенильных) практически не изменяло расстояний между активными атомами фармакофора, а также незначительно влияло на величину зарядов на этих атомах. Исходя из этих фактов, в таблицах приведены параметры только одного представителя для каждой группы анти-конвульсантов.
Для выявления закономерности молекулярной геометрии фармакофоров, а также структуры (локализации активных центров) функционального скелета рецепторного комплекса нами были построены абстрактные схемы пространственного расположения активных атомов в фармакофорах изученных соединений (рис. 1-4), где сплошными линиями изображены расстояния между активными атомами рассматриваемого соединения (антиконвульсанта, конвульсанта, агониста, антагониста и т. д.), а прерывистыми линиями обозначены расстояния между активными атомами фармакофоров других типов соединений, которые имеют схожую молекулярную геометрию. На рис. 5 и 6 изображена молекулярная геометрия основных конформеров ГАМК, глицина и р-аланина. На рис. 8 приведена молекулярная геометрия функционального скелета гипотетического (циклического) ГАМК-2-рецепторного комплекса, то есть пространственного расположения активных групп в его функциональном скелете.
результаты исследовании и их обсуждение
Анализ молекулярной геометрии производных барбитуровой кислоты (см. рис. 1) показал, что замена атома кислорода, связанного с атомом углерода в положении 2 барбитурового кольца (в дальнейшем обозначен как Ос2), на два атома водорода (см. молекулярную геометрию DBA-4) не лишает это соединение противосудорожной активности. Точно так
Et
же комбинация гидрофобных групп R1, R2 и R3 не влияет на молекулярную геометрию фармакофора этих соединений (в данном случае барбитурового кольца) и лишь в незначительной степени понижает отрицательный заряд на 1-м атоме азота (см. рис. 1 и табл. 3).
Изучение молекулярной геометрии производных бензодиазепинов показало, что структура фармакофора DBZ-3 практически не отличается от таковой фармакофора DBA-4 (см. рис. 1 и 3), тогда как структуры фармакофоров других бензодиазепинов — DBZ-l, DBZ-2 и DBZ-4 — в значительной степени отличаются (см. рис. 3). В то же время известно [9], что поведенческие реакции животных, вызванные введением соединений DBZ-1, DBZ-2, DBZ-3 и DBZ-4, так же как и их степень сродства к бензодиазепи-новым рецепторам, практически не отличаются. Из вышеизложенного видно, что если для проявления противосудорожной активности производными барбитуровой кислоты и DBZ-3 необходимо, чтобы в их фармакофорах присутствовали четыре отрицательно заряженных атома (см. рис.1 и 3), то для проявления противосудорожных свойств DBZ-1 и DBZ-2 достаточно наличия трех, а для DBZ-4 — даже двух отрицательно заряженных атомов, расположенных в пространстве на соответствующем расстоянии.
Этот факт еще раз свидетельствует в пользу того, что противосудорожное действие как барбитуратов, так и бензодиазепинов, по-видимому, реализуется через один и тот же локус ГАМК-ергического рецепторного комплекса. В то же время можно предположить, что выраженность сопутствующих поведенческих эффектов (седативного, транквилизирующего, снотворного и т. д.), характерных для того или иного антиконвульсанта, зависит, вероятнее всего, от силы, локализации и числа водородных связей, образованных между активными атомами фармкофора антиконвульсанта и активными группами функционального скелета этого локуса ГАМК-ергического комплекса.
Barbituric acid derivatives DBA-I: R1=H; R2=Et; R3=Ph; R4=0 DBA-II: R'=H; R2, R3=Et; R4=0 DBA-Ill: R'=Me; R2=Et; R3=Ph; R4=0 DBA-IV: R'=H; R2=Et; R3=Ph; R4=2H
Bemcgride BMG
2
H-.N' ^O Carbamazepin KjMZP
Oct--.
Ocs - Ni = 2.2 A N, - Oc2 - 2.2 Ä / Oc«, - Oc-> = 3.9 A ^j1
;N, - О = 2.3 A / О - N2 = 2.2 A ! N, -N2 = 2.2A
Oc6-N| = 2.2A N] -Oc2~ 2.2 к >c3 Oc6 - Oc2 = 3.9 Ä Oc6-N3 = 3.9A N, - N3 = 2.3 A Oc4 - N3 = 2.2 A Oc6 - Oc„ - 4.4 A
Рис. 1. Структурные формулы и схемы пространственного расположения активных атомов в фармакофорах некоторых производных барбитуровой кислоты (DBA I-IV), бемегрида (BMG) и карбамазепина (KMZP)
vV
H
Barbituric acid derivatives DBA-1: R'=H; R3=Et; R3=Ph; R40 DBA-II: R'=H; R2, R3=Et; R4=0 DBA-Ill: R'=Me; R2=Et; R3=Ph; R4=0 DBA-IV: R'=H; R2=Et; R3=Pb; R4=2H
^k"
Ocs-N, = 2.2A Nj - Oc2 - 2,2 A Oc6 - Oc; = 3.9 A Oc6 - N3 = 3.9 A Nj -N3 = 2.3 A Oc4 - N3 = 2.2 A Ocs - Oc4 =■ 4.4 A
оригинальные исследования
o>
Ре n tamethy lentetrazoie PMT
h2n'
Carbamazepine KM2P
Ni—.
Nj-N2-2.2A Ni-N3 = 2.3 A N[-N4 = 2.3 A N2-N3 = 2.0 A N2-N4 = 2.4A N3-N4 = 2.2A
N, -0 = 2.3 A О - N2 = 2.2 A N, - N2 = 2.2 A
Рис. 2. Структурные формулы и схемы пространственного расположения активных атомов в фармакофорах некоторых производных барбитуровой кислоты (DBA I-IV), пентаметилентетразола (PMT) и карбамазепина (KMZP)
Рис. 3. Структурные формулы и схемы пространственного расположения активных атомов в фармакофорах некоторых производных бензодиазепина
Таким образом, анализ пространственного расположения активных атомов в фармакофорах барбитуратов и бензодиазепинов, а также многочисленные литературные данные [1, 2, 10, 17, 18, 25] позволили нам предположить, что как барбитураты, так и бензодиазепины реализуют свои эффекты через один и тот же локус ГАМК-ергического рецепторного комплекса, и в соответствии с вышеизложенным позволило построить пространственную схему функционального скелета, единого для связывания барбитуратов и бензодиазепинов на ГАМК-ергическом комплексе (см. рис. 8). Расстояние между активными группами функционального скелета этого локуса ГАМК-ергического комплекса рассчитывалось как среднее арифметическое между соответствующими комплементарно расположенными атомами в фармакофорах изученных групп
антиконвульсантов (см. рис.1-4 и табл. 1 и 2). Однако предположение о существовании такого единого локуса ГАМК-ергического рецепторного комплекса подразумевает и существование соответствующего эндогенного агониста, которым, вероятнее всего, мог бы оказаться один из конформеров ГАМК. В то же время из литературы известно [19, 30], что именно ковшеобразный конформер ГАМК является аго-нистом для ГАМК-рецепторов, что в свою очередь доказывается схожестью его молекулярной геометрии и ГАМК-агониста с жесткой структурой изогу-вацина (см. табл. 1 и рис. 5).
В этой связи нами была изучена молекулярная геометрия и квантовохимические характеристики (см. рис. 5 и 6 и табл. 1) трех основных конформеров ГАМК: ГАМК-1 (линейный конформер), ГАМК-2 (циклический конформер) и ГАМК-3 (ковшеобразный конформер).
оригинальные исследования
к 1 Vf,
i in—r1
о
DH-I: R'=R4=H; R2=Et; R3=Ph DH-Il! R'=H; R2=Et; R3=Ph; R4=Mc
DH-Ш: R'=R4=H; R"=RJ=Ph DH-IV: r'=Mc; r3=Et; r?=Ph; r4=H
4
О
DO-I: R'=R3=Mc; R*=H DO-II: R'=Et; R2=R3=Mc
DS-I: R'=Et; R2=Mc; R3=H
DS-I1: R'=Ph; R"=RJ=Me
oc4—.....
Oc,
Oc3 - Oc4 = 4,4 A Oc4 - N| = 3.4 A N, - Oc2 - 2.2 A Oc2 - N3 = 2.2 A Oc4 - N3 = 2.2 A N, - N3 = 2.2 A
Oc,-Oc4 = 4,4A Oc4 - 0| = 3.4 A О, - Oc, = 2.2 A Oc, - Nj = 2.2 A Oci - N3 = 2.2 A O, - N3-2.2 A
N4= ......
OC3 - Oc; = 4.4 A OL-S - N4 = 2.2 A N4 - OC3 = 2,2 A
Рис. 4. Структурные формулы и схемы пространственного расположения активных атомов в фармакофорах некоторых производных гидантоинов (DH I-IV), оксазолидинонов (DO I. II), сукцинимидов (DS I. II)
h,n
он
GABAI
Ocaib - Ohydr - 2.2 Ä
0mr - n = 5.3 a n-ocarb = 5.8ä
carb
hydr
nh2
ct oh
САВА II
Осагь - Ohydr-2.2 А Ohydr - N=2.7 A N - Осад = 3.8 À
h,n
GABA III
°eaib - 0hydr = 2.2 A
ohydr - n = 5.2 a
n-oearb = 4.9à
hyitr
carb
hin
Gly
OH
H0
icc
,0
OH
Рис. 5. Структурные формулы и схемы пространственного расположения активных атомов в фармакофорах трех конформеров ГАМК, глицина и агониста ГАМК с жесткой структурой изогувацина (ЮС)
Было показано, что процентное соотношение (исходя из термодинамических расчетов) возможности существования в клетке конформеров ГАМК-2 и ГАМК-3 практически одинаково (см. табл. 1), тогда как конформера ГАМК-1 почти вдвое больше. Этот факт наводит на мысль, что, по-видимому, вышеописанные конформеры выполняют в нейронах различные функции: конформеры ГАМК-2 и ГАМК-3 выполняют медиаторные функции, тогда как конформер ГАМК-1 в большей мере принимает участие в нейрональном метаболизме. Это же отличие молекулярной геометрии конформеров ГАМК, по-видимому, не позволяет смешиваться метаболическому и медиаторным пулам этой аминокислоты, что и дает возможность выполнять различным конформерам ГАМК разнообразные функции в нейронах.
В то же время анализ молекулярной геометрии и квантовомеханических характеристик всех трех конформеров ГАМК и наиболее вероятных конформеров габапентина и вигабатрина (см. табл.2 и рис. 5) показал, что только циклический конформер ГАМК-2 (в силу своей комплементарности формакофору вышеупомянутого локуса) потенциально способен образовывать водородные связи с активными группами его функционального скелета (см. рис. 8). Именно через этот локус и реализуются противосудорожный и другие поведенческие эффекты барбитуратов, бензодиазепинов, габапен-тина и вигабатрина (см. рис. 1, 3, 5, 8). В свою очередь, молекулярная геометрия других тормозных нейромедиаторов (агонистов глициновых рецепторов) глицина и ß-аланина (см. табл. 1 и рис. 5 и 6)
Рис. 6. Структурные формулы и схемы пространственного расположения активных атомов в фармакофорах трех конформеров ГАМК и Р-аминопропионовой кислоты (ВАРА 1-Ш)
Рис. 7. Структурные формулы антагонистов ГАМК-рецепторов бикукуллина, пикротоксина и антагониста глициновых рецепторов — стрихнина
продемонстрировала выраженную комплементар-ность расположения активных атомов своего фар-макофора и активных групп гипотетического ГАМК-2-ергического комплекса, для которого агонистом являлся именно циклический ГАМК-2-конформер. Это, в свою очередь, также хорошо объясняет феномен защитного эффекта бензодиазепинов при судорогах, вызванных антагонистом глициновых рецепторов — стрихнином. Следует особо обратить внимание на тот факт, что величина заряда (а значит, и сила водородных связей между атомами фарма-кофора активного соединения или медиатора и активными центрами рецептора) у бензодиазепинов и барбитуратов значительно превосходила таковую у тормозных аминокислот, что, по-видимому, объясняет превалирование у барбитуратов и бензодиа-
зепинов (которые являются для клетки ксенобиотиками) противосудорожной активности и отсутствие ноотропных эффектов, тогда как тормозные аминокислоты, являясь естественными «биотиками», помимо противосудорожных свойств обладают и достаточно выраженными ноотропными свойствами, поскольку значительно легче разрывают лиганд-ре-цепторное взаимодействие.
В то же время предположение о существовании такого единого ГАМК-2-рецептора, для которого агонистом является циклический конформер ГАМК, подразумевает и наличие соответствующего антагониста. В этой связи нами была изучена молекулярная геометрия и квантовохимические характеристики дыхательного аналептика бемегрида (BMG) (см. рис. 1 и табл. 1), который ранее широко исполь-
'I \ ------
f I ' I ' I
' ' £ 1
в
a-ß = 2.2 А a-V ■ 4.4 А а-б = 3.9 А а-Е - 3.4 А e-Y = 2.2 А р-5 =2.8 А р-е = 2.2 А Y-6 = 2.2 А у-е = 2.2 А
Рис. 8. Схема пространственного расположения активных центров в функциональном скелете единого гипотетического ГАМК-2-ергического комплекса
зовался в клинике в качестве антидота при отравлении барбитуратами. Следует также напомнить, что в больших дозах бемегрид вызывает судороги, которые хорошо устраняются барбитуратами и бен-зодиазепинами (то есть, как видно, эти соединения являются конкурентными антагонистами).
Молекулярная геометрия фармакофора BMG и фармакофоров барбитуратов продемонстрировала их схожесть (см. рис. 1), однако расстояние между активными атомами кислорода в фармакофорах вышеупомянутых антиконвульсантов равнялось 4,4 Ä, тогда как в фармакофоре BMG только 3,9 Ä, что, по-видимому, и приводит к экранированию одного из активных групп ГАМК-2-рецептора и появлению у BMG свойств конкурентного антагониста единого ГАМК-2-ергического рецепторного комплекса (см. рис. 1 и 8).
Таким образом, нами сформулирована гипотеза о том, что в ЦНС существуют два разных рецептора ГАМК: общеизвестный и хорошо описанный ГАМК-1-рецептор (ковш), для которого агонистами является ковшеобразный конформер ГАМК и изогува-цин, а антагонистами — пикротоксин и бикукуллин, и ГАМК-2-рецептор (цикл), для которого агонистом является циклический конформер ГАМК (а также глицин и ß-аланин), а антагонистом — бемегрид (и, по-видимому, пентилентетразол — см. рис. 2).
В свою очередь, исследование молекулярной геометрии производных гидантоина, оксазолиди-на и сукцинимида (см. рис. 3) продемонстрировало чрезвычайную схожесть их фармакофоров между собой, а также комплементарность расположения активных (отрицательно заряженных N и O) атомов как в собственных фармакофорах, так и в фармакофорах производных барбитуровой кислоты и бен-зодиазепинов (см. рис. 1, 3, 4). Вышеизложенное подтверждает реальность предположения о том, что противосудорожное действие производных гидантоина, сукцинимида и оксазолидона, так же как и производных бензодиазепинов и барбитуровой кислоты, может реализоваться через один и тот же рецепторный комплекс, для включения которого до-
статочно образования только двух водородных связей между активными атомами в их фармакофорах (см. рис. 3) и активными группами функционального скелета единого ГАМК-ергического рецепторного комплекса (см. рис. 8).
Эта же концепция подтверждается и молекулярной геометрией фармакофора карбамазепина (см. рис. 1), что в свою очередь заставляет предположить реализацию противосудорожного эффекта KMZP через единый ГАМК-ергический комплекс (см. рис. 8).
В то же время предположение о том, что не только ковшеобразный конформер ГАМК (то есть ГАМК-3), но и циклический конформер (то есть ГАМК-2) может выполнять медиаторную функцию, заставило нас проанализировать и молекулярную геометрию классических антагонистов ГАМКа-и ГАМКВ-рецепторов — бикукуллина (конкурентного антагониста) и пикротоксина (неконкурентного антагониста), а также антагониста глициновых рецепторов — стрихнина (см. рис. 7).
Анализ молекулярной геометрии ВСК показал, что в фармакофоре этого соединения нет двух активных атомов, расположенных на таком расстоянии друг от друга, что позволило бы им образовать водородные связи с активными группами ГАМК-2-рецептора, то есть с [а-у]- и [8-е]-центрами (см. рис. 7 и 8), и, следовательно, активировать его. Более того, расстояния между первым, вторым атомами кислорода и атомом азота в фармакофоре этого конвульсанта равняются в среднем 4,1 и 3,9 А соответственно (см. рис. 7), а расстояния между 3-м и 5-м, 3-м и 6-м атомами кислорода равняются 3,5 и 3,9 А соответственно, что позволяет двухатомной комбинации из этих активных атомов экранировать а- и [8-е]- активные центры точно так же, как и беме-гриду и пентилентетразолу (см. рис. 1 и 2).
Молекулярная геометрия РСТ позволила предположить, что комбинация 4-го и 6-го (расстояние 4,1 А), 3-го и 6-го (расстояние 3,8 А), 3-го и 5-го (расстояние 3,5 А) активных атомов кислорода в фармакофоре РСТ позволяет экранировать им а- и [8-е]-активные центры в ГАМК-2-рецепторе (см. табл. 3, схему 6), тогда как комбинация 1-го и 2-го (расстояние 1,8 А), 3-го и 4-го (расстояние 1,8 А), 1-го и 6-го (расстояние 2,1 А) атомов кислорода позволяет им, вероятнее всего, экранировать а- и р- или р- и у-активные центры ГАМК-2-рецептора, что в свою очередь приводит к появлению у этого соединения ГАМК-блокирующих свойств.
Анализ молекулярной геометрии стрихнина продемонстрировал, что в его фармакофоре комбинации 1-го и 2-го атомов азота (расстояние 4,0 А), а также 1-го атома азота и 2-го атома кислорода (расстояние 4,0 А), так же как и в фармакофоре бикукуллина, позволяют экранировать а- и [8-е]-активные центры единого ГАМК-рецептора, что свидетельствует в пользу того, что, по-видимому, STR, так же как и ВСК и РСТ, является блокатором ГАМК-2-рецепторов (см. схемы 5 и 6), и что в свою очередь
хорошо объясняет защитный эффект барбитуратов и бензодиазепинов от стрихниновых судорог.
выводы
1. Молекула ГАМК, существуя в нейронах во всех трех конформационных состояниях, то есть линейной (ГАМК-1-конформер), циклической (ГАМК-2-конформер) и ковшеобразной (ГАМК-3-конформер), дает возможность выполнять этим конформерам различные функции: линейный конформер, по-видимому, участвует в метаболизме нейронов, а циклический и ковшеобразный конформеры играют роль эндогенных медиаторов.
2. Теоретический конформационный анализ показывает, что в нейронах ЦНС, по-видимому, существуют два вида рецепторов ГАМК: ГАМК-2-рецепторы, агонистом для которых является циклический конформер ГАМК, глицин и ß-аланин, а антагонистами — бемегрид, пентилентетразол и стрихнин; и ГАМК-3-рецепторы, агонистом для которых является ковшеобразный конформер ГАМК, а антагонистами — пикротоксин и бикукуллин.
3. Противосудорожный и другие поведенческие эффекты производных барбитуровой кислоты, бен-зазепина, бензодиазепина, гидантоина, сукцини-мида и оксазолидинона, по-видимому, реализуются через ГАМК-2-рецепторы, для включения которых за-действуются следующие активные центры его функционального скелета: а, y и [8-е] для барбитуратов; ß, [8-е] и у для карбомазепина; ß и [8-е] для производных бензодиазепинов, габапентина и вигабатрина; а, ß, y и [8-е] для производных гидантоина и оксаза-лидинона; а, ß, y для производных сукцинимида.
4. Выраженность того или иного поведенческого эффекта, характерного для различного рода анти-конвульсантов и тормозных аминокислот, вероятно, зависит от силы, локализации и числа водородных связей, образованных между активными атомами фармакофора антиконвульсанта или тормозной аминокислоты и активными центрами функционального скелета ГАМК-2-рецепторного комплекса, что, в частности, определяет отсутствие ноотропных свойств у антиконвульсантов и их наличие у тормозных аминокислот.
5. Представляется перспективным синтез соединений, фармакофор которых по своей молекулярной геометрии и квантовомеханическим характеристикам имел бы схожесть с циклическим конформером ГАМК, ß-аланином и глицином.
литература (references)
1. Болдырев А.А. Введение в биохимию мембран. — М.: Высшая школа, 1986. —109 с. [Boldyrev AA. Vvedenie v biokhimiyu membrane. Moscow: Vysshaya shkola; 1986. 109 p. (In Russ).]
2. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. — М.: Бином, 2000. — 667 с. [Bertram G. Katzung. Bazisnaya I klinicheskaya farmakologiya. Moscow: Binom; 2000. 667 p. (In Russ).]
3. Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д., Галенко-Ярошев-ский П.А., Шабанов П.Д. Мембранотропное действие фармакологических средств. — СПб.; Краснодар: Просвещение-Юг, 2010. — 528 с. (Vislobokov AI, Ignatov YD, Galenko-Yaroshevskii PA, Shabanov PD. Membranotropnoe deistvie farmakologicheskikh sredstv. Saint Petersburg; Krasnodar: Prosveshchenie-Yug; 2010. 528 p. (In Russ).]
4. Воронина Т.А. Фармакология современных противо-судорожных средств // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике / Ред. А.М. Вейн, С.Н. Мосолов. — СПб.: Мед. инф. агентство, 1994. — С. 3-30. [Voronina TA. Farmakologiya sovremennykh protivosudorozhnykh sredstv. In: Antikonvulsanty v psikhi-atricheskoi praktike. Eds. A.M. Vein, S.N. Mosolov. Saint Petersburg; Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 1994:3-30. (In Russ).]
5. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., и др. Неврология: нац. руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 961 с. [Gusev EI, Konovalov AN, et al. Nevrologiya: natsional'noe rukovodstvo. Moscow: Geotar-Media; 2010. 961 p. (In Russ).]
6. Игнатов С.К. Квантово-химическое моделирование молекулярной структуры, физико-химических свойств и реакционной способности. — Нижний Новгород: ННГУ, 2010. — Ч. 2. — 76 с. [Ignatov SK. Kvantovo-khimicheskoe modelirovanie molekulyarnoi struktury, fiziko-khimicheskikh svoistv I reaktsionnoi sposobnosti. Nizhnii Novgorod: NNGU; 2010. Ch. 2. 76 p. (In Russ).]
7. Игнатов С.К. Квантово-химическое моделирование молекулярной структуры, физико-химических свойств и реакционной способности. Обзор современных методов электронной структуры и теории функционала плотности. — Нижний Новгород: ННГУ, 2007. — Ч. 1. — 84 с. [Ignatov SK. Kvantovo-khimicheskoe modelirovanie molekulyarnoi struktury, fiziko-khimicheskikh svoistv I reaktsionnoi sposobnosti. Obzor sovremennykh metodov elektronnoi struktury I teorii funktsionala plotnosti. Nizhnii Novgorod: NNGU; 2010. Ch. 1. 84 p. (In Russ).]
8. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчетам структуры и энергии молекулы. — М.: Мир, 1990. — 385 с. [Klark T. Komp'yuternaya khimiya. Prakticheskoe rukovodstvo po raschetam struktury I energii molekuly. Moscow: Mir; 1990. 385 p. (In Russ).]
9. Кон В. Электронная структура вещества — волновые функции и функционалы плотности // Усп. физ. наук. — 2002. — Т. 172. - № 3. — С. 336-348. [Kon V. Elektronnaya struktura veshchestva — volnovye funktsii I funktsionaly plotnosti. Uspekhi fizicheskikh nauk. 2002; 172(3):336-348. (In Russ).]
10. Конев С.В., Аксенцев С.Л., и др. Откровения двухмерного мира. — Минск: Наука, 1981. — 173 с. [Konev SV, Aksentsev CL, et al. Otkroveniya dvukhmernogo mira. Minsk: Hauka; 1981. 173 p. (In Russ).].
11. Ладик Я. Квантовая биохимия для химиков и биологов. — М.: Мир, 1975. — 256 с. [Ladik Y. Kvantovaya
biokhimiya dlya khimikov I biologov. Moscow: Mir; 1975. 256 p. (In Russ).].
12. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. — М.: Наука, 1981. — 262 с. [Landau MA. Molekularnye mekhanizmy deistviya fiziologicheski aktivnykh soedinenii. Moscow: Nauka; 1981. 262 p. (In Russ).].
13. Легг Н.Дж. Нейротрансмитторные системы. — М.: Медицина, 1982. — 224 с. [Legg NG. Neirotransmitternye systemy. Moscow: Meditsina; 1982. 224 p. (In Russ).].
14. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1986. — Т. 1. — 624 с.; Т. 2. — 575 с. [Mashkovskii MD. Lekarstvennye sredstva. Moscow: Meditsina; 1986;1:624; 1986;2:575. (In Russ).].
15. Мументалер М., Меттле Х. Неврология. — М.: МЕД-пресс-информ, 2011. — 917 с. [Mumenthaler M, Mettle K. Nevrologiya. Moscow: Medpress-inform; 2011. 917 p. (In Russ).]
16. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. — Л.: Наука, 1983. — 112 с. [Pozdeev VK. Mediatornye protsessy I epilensiya. Leningrad: Nauka; 1983. 112 p. (In Russ).].
17. Прозоровский В.Б. Тормозные аминокислоты // Химия и жизнь. — 2006. — № 7. — С. 29-30. [Prozorovskii VB. Tormoznye aminokisloty. Khimiya Izhizn'. 2006;(7):29-30. (In Russ).].
18. Розенблит А.Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. — Рига: Знание, 1983. — 351 с. [Rozenblit AB. Logiko-kombinatornye metody v konstruirovanii lekarstv. Riga: Znanie; 1983. 351 p. (In Russ).].
19. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. — М.: Медицина, 1987. — 396 с. [Sergeev PV, Shimanovskii NL. Petseptory fiziologicheski asktivnykh veshchestv. Moscow: Meditsina; 1987. 396 p. (In Russ).]
20. Стьюпер Э. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. — М.: Мир, 1982. — 240 с. [Stuper E. Mashinnyi analiz sbyazi struktury I biologicheskoi aktivnosti. Moscow: Mir; 1982. 240 p. (In Russ).].
21. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М.: МЗ РФ, 2005. — С. 277-293. [Khabriev RU. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. Moscow: Minzdrav RF; 2005:277-293. (In Russ).].
22. Хенч К. Об использовании количественных соотношений структура — активность при конструировании лекарств // Хим.-фарм. журн. — 1980. — № 10. — С. 15-30. [Khench K. Ob ispol'zovanii kolichestvennykh sootnoshenii structura-aktivnost' pri konstruirovanii lekarstv. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 1980;(10):15-30. (In Russ).].
23. Хурсан С.Л. Лекции по квантовой механике и квантовой химии [Электронный ресурс] — Режим доступа: http://www.qchem.ru/lectures/. — Дата доступа: 23.03.2010. [Khursan, SL. Lektsii po kvantovoi mekhanike: http://www.qchem.ru/lectures/:23.03.2010. (In Russ).].
24. Шилов Г.Н., Балаклеевский А.И., Бубель О.Н., Гого-линский В.И. Новый подход к классификации ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов на основе анализа молекулярной геометрии и квантово-химических ха-
рактеристик основных групп антиконвульсантов // Здравоохранение (Минск). — 1997. — № 5. — С. 23-28. [Shilov GN, Balakleevskii AI, Bubel' ON, Gogolinskii VI. Novyi podkhod k klassifikatsii GABA-benzodiazepinovykh retyseptorov na osnove analiza molekulyarnoi geometrii I kvantovo-khimicheskikh kharakteristik osnovnykh grupp antikonvul'santov. Zdravookhranenie (Minsk). 1997;(5):23-28. (In Russ).].
25. Шилов Г.Н., и др. Перспективы обоснования назначения глицина в комплексной противосудорожной терапии на основе некоторых новых представлений о структуре ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов // Человек и лекарство. Тез. докл. Х! Рос. нац. конгр. — М., 2004. [Shilov GN, et al. Perspektivy obosnovaniya naznacheniya glitsina v kompleksnoi protivosudorozhnoi terapii na osnove nekotorykh novykh predstavlenii o structure GANA-benzodiazepinovykh retseptorov. Chelovek I lekarstvo. Tezisy dokladov Possiiskogo natsional'nogo kongressa (conference proceedings). Moscow; 2004. (In Russ).].
26. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. — М.: Медицина, 1983. — 380 с. [Edey MZ, Tyrer GK. Protivosudorozhnaya terapiya. Moscow: Meditsina; 1983. 380 p. (In Russ).].
27. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. — М.: Медицина, 2003. — 509 с. [Yakhno NN, Schtulman DR. Bolezni nervnoi sistemy. Moscow: Meditsina; 2003. 509 p. (In Russ).].
28. Bawden D. Computerised chemical structure-handling techniques in structure-activity studies and molecular properties prediction. J Chem Inform Comput Sci. 1983; 1:14-22. doi: 10.1021/ci00037a003.
29. Braestrup C, Nielsen M. Benzodiazepine receptors. Arzneimittel Forsch. 1980;30:552-557.
30. Brugen A. Conformational changes and drug action. Fed Proc. 1981;40:2723-2728.
31. Burkert U, Allinger NL. Molecular mechanics. 1980; 260 p.
32. Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. The biochemical basis of neuropharmacology, 6th ed. Oxford Univ. Press; 1991.
33. Dam M, Gram L. Comprechensive Epileptology. Raven Press; 1991.
34. Darvas F, Darvas L. A coman mathematical description of QSAR methods. In: Quntitativestructure-activity analysis. Ed. by R. Franke, P. Oehme. Berlin: Akademie Verlag; 1978:337-342.
35. Dean PM. Computer modeling of drug receptor. Trends Pharm Sci. 1983;3:122-125. doi: 10.1016/0165-6147(82)91048-3.
36. Feudis FV. Recent studies on the pharmacology GABA: therapeutic perspectives. Trends Pharm Sci. 1981;2:6-9.
37. Dewar MJS, Zoebich EG, Healy EF. J Amer Chem Soc. 1985;107:3902. doi: 10.1021/ja00299a024.
38. Enna SJ. GABA receptors. Trends Pharm Sci. 1981;2:62-64. doi: 10.1016/0165-6147(81)90264-9.
39. Foresman JB. Exploring chemistry with electronic structure methods: A guide to using Gaussian 1993. Gaussian, Inc., 1995-1996:1-179.
40. Geerlings P, De Proft F, Langenaeker W. Conceptual density functional theory. Chem Rev. 2003;103:1793-1873. doi: 10.1021/cr990029p.
41. Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics, 10th ed., New York: McGraw-Hill; 2001. 1905 p.
42. Haefely W. Benzodiazepine interaction with GABA receptors. Neurosci Lett. 1984;47:201-206. doi: 10.1016/0304-3940(84)90514-7.
43. Johanssen LC, Patsolos, PN. Drug interaction involving the new second- and therd-generation antiepileptic drugs. Expert Rew Neurother. 2010;10(1):119-140. doi: 10.1586/ern.09.136.
44. Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC. Current therapy in neurologic disease. NY: Mosby Inc; 2002 : 27-58.
45. Koch W, Holthausen MC. A chemistcs guide to density functional theory, 2nd ed. NY: Wiley-VCH; 2001. doi: 10.1002/3527600043.
46. Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia. 1993;34(Suppl 5):S1-S8. doi: 10.1111/j.1528-1157.1993.tb05918.x.
47. Matsunaga N, Koseki S. Modeling of spin-forbidden reactions. Rev Comput Chem. Vol. 20. Ed by K.B. Lipkowitz. NY: Wiley VCH; 2004:101-152.
48. Merritt's Neurology, 10th ed. NY: Lippincott W@Wilkins; 2001.
49. McNamara JO. Development of new pharmacological agents for epilepsy: lessons from the kindling model. Epilepsia. 1989;30(Suppl 1):S13-S18. doi: 10.1111/ j.1528-1157.1989.tb05809.x.
50. McNamara JO. Cellular and molecular basis of epilepsy. j Neurosci. 1994;14:3413-3425.
51. McNamara JO, Bonhaus DW, Shin S. The kindling model. Epilepsy. In: Concepts and models in epilepsy research. Ed by P Schwartzkroin. London; NY: Cambridge Univ Press; 1993:27-47. doi: 10.1017/CB09780511663314.003.
52. Parr RG, Yang W. Density-functional theory of atoms and molecules NY: Oxford Univ Press; 1989. 336 p.
53. Porter RJ. New antiepileptic agents: Strategices for drug development. Lancet. 1990;336:423. doi: 10.1016/0140-6736(90)91958-D.
54. Richards JG, Mochler H. Benzodiazepine receptors. Neuropharmacology. 1984;23:233-240. doi: 10.1016/0028-3908(84)90064-9.
♦ Информация об авторах
Георгий Нолианович Шилов — канд. мед. наук, научный сотрудник, Государственное учреждение образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования» МЗ Республики Беларусь, Минск. Е-таН: george_shilau@mail.ru.
Олег Николаевич Бубель — канд. хим. наук, доцент кафедры органической химии Белорусского государственного университета, Минск, Республика Беларусь.
Петр Дмитриевич Шабанов — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии. ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург, Россия. Е-таН: pdshabanov@mail.ru.
55. Schafer DE. Measurement of receptor-ligand binding theory and practice. Lect Notes Biomatch. 1983;48:445-507. doi: 10.1007/978-3-642-50036-7_11.
56. Shilov GN, Balakleevsky AI, Bubel ON. New concept of understanding the mechanism of action of main groups of anticonvulsant and some convulsive agents on the basis of their molecular and quantum-chemical structure. 3rd Eur. Congr. Epileptology, Poland. Epilepsia. 1998; 39(Suppl 2):99.
57. Shilov GN, et al. Interaction GABA and glycine receptors in CNS's anticonvulsive control. 12th Congr. Fed. Neurol. Soc. Spain; 2008.
58. Shilov GN, et al. GABA and glycine receptors interaction as a main mechanism of seizure control in CNS. EFNS Eur j Neurol. 2008;15(Suppl 3):220.
59. Shilov GN, et al. Some new conception of the GABA-benzodiazepine receptors structure and perspective of seizure therapy with antiepileptic drugs with glycine pharmacophore. 9th Eur. Congr. Epileptology. Rhodes, 2010.
60. Shilov GN. Relationship of the molecular geometry and quantum-chemical characteristics some aminoacids with their inhibitor possibility in CNS. 29th Int. Epilepsy Congr. Rome, 2011.
61. Shilov GN, et al. View at the cyclic GABA's conformer and Glycine, as at natural endogen agonist GABA-benzodiazepine's receptor complex. 30th Int. Epilepsy Congr. Toronto, 2013.
62. Shilov GN. Cyclic GABA conformer and Glycine as natural endogen agonists of GABA-benzodiazepine-receptor complex. 31st Int. Epilepsy Congr. Istanbul. Turkey, 2015.
63. Schou JS. Drug interactions pharmacodynamically active receptor sites. Pharmacol Ther. 1982;17:199-210. doi: 10.1016/0163-7258(82)90011-0.
64. Somjen GG. Ions in the brain: Normal function, seizures, and stroke. London; NY: Oxford univ press; 2004. 470 p.
65. Von Barth U. Basic density-functional theory- an overview. Physica Scripta. 2004;109:9-39. doi: 10.1238/Physica. Topical.109a00009.
♦ Information about the authors
GeorgiiN. Shilov — PhD (Neurology), Scientific Researcher, Belorussian Medical Academy of PostGraduate Education, Minsk, Belarussia. E-mail: george_shilau@mail.ru.
Oleg N. Bubel — PhD (Chemistry), Assistant Professor, Dept. of Organic Chemistry, Belorussian State University, Minsk, Belorussia.
PetrDmitrievich Shabanov — Dr. Med. Sci., Professor, Head, Dept. of Pharmacology, SM Kirov Military Medical Academy, St Petersburg, Russia. E-mail: pdshabanov@mail.ru.
45
