CC BY
32ф ЛЕКЦИИ
Новости клинической цитологии России Russian News of Clinical Cytology
2021, т.25, №1, с. 20-29 2021, vol.25, № 1, pp. 20-29
https://doi.org/10.24412/1562-4943-2021-1-0004
КОНЦЕПЦИИ ГЕНЕЗА ВПЧ-АССОЦИИРОВАННОИ ЦЕРВИКАЛЬНОИ НЕОПЛАЗИИ
В. А. ЕРШОВ
Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения '"Городской клинический онкологический диспансер Санкт-Петербург, Российская Федерация.
Резюме
Генез ВПЧ-ассоциированной цервикальной нео-плазии обусловлен проникновением вируса папилломы человека в стволовые клетки эпителия шейки матки - резервные и базальные клетки. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии в 1 % случаев трансформируются в инвазивный рак шейки матки. Мутации клеточных генов, опосредованные вирусными белками Е5, Е6, Е7, приводят к геномной нестабильности, инактивации систем репарации ДНК, нарушениям контроля клеточного цикла и регуляции апоптоза, нарушениям межклеточной адгезии. Объяснить ВПЧ-ассоциированные генные мутации только внедрением ДНК ВПЧ 16 генотипа в клеточную ДНК не представляется возможным в связи с различиями в физическом статусе ДНК ВПЧ в опухоли
Ключевые слова: шейка матки, неоплазия, вирус папилломы человека
Информация об авторах:
Ершов В.А. - доктор медицинских наук, заведующий цитологической лабораторией СПб ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер". Шр$:// orcid.org/0000-0002-8641-1489
Автор, ответственный за переписку:
Ершов Владимир Анатольевич - e-mail: ershov415@
gmail.com
Как цитировать: Ершов В.А. Концепции генеза впч-ассоциированной цервикальной неоплазии. Новости клинической цитологии России. 2021; 25 (1): 20-29. https://doi.org/10.24412/1562-4943-2021-1-0004
В цервикальных неоплазиях в зависимости от характера поражения различают интраэпители-альную и инвазивную формы.
Приводимые в зарубежных публикациях показатели распространенности цервикальной интра-эпителиальной неоплазии (ЦИН), наиболее часто встречающейся среди женщин в возрасте до 29 лет, позволяют лишь приблизительно предста-
вить ее истинные значения [1]. В частности, в начале XXI века ежегодная численность предраковых изменений у женщин Германии более чем в 100 раз [2], в США - в 200 раз превышала количество случаев первичного рака шейки матки [3]. Всего в мире ЦИН II/III ежегодно выявляют у 2-3 % женщин [4], среди беременных у 1 % [5].
В Российской Федерации статистические данные о распространенности интраэпителиальных неопластических процессов эпителия шейки матки отсутствуют. Это обусловлено тем, что показатели ЦИН согласно форме федерального статистического отчета №14 "Сведения о деятельности стационара" подлежат занесению в раздел "Заболевания мочеполовой системы" без выделения в отдельные группы. Из всех форм интраэпители-альных неоплазий в отечественных источниках приводятся сведения лишь о раке шейки матки в стадии in situ, выявление которого за 16-летний период выросло с 11,4 % в 2000 году до 27,7 % в 2015 году [6, 7].
Статистические показатели инвазивной формы цервикальной неоплазии - рака шейки матки (РШМ) на настоящий момент служат единственным критерием распространенности атипических изменений цервикального эпителия.
По данным Всемирной Организации Здравоохранения до 2014 года РШМ занимал 2 место в структуре онкологической заболеваемости женщин в мире [8]. С 2014 года он переместился на третье место [9], пропустив вперед рак молочной железы и рак тела матки, став седьмым по счету в общемировой структуре онкологической заболеваемости [10].
В последнее время ежегодно в мире регистрируют свыше 500000 новых случаев впервые выявленного РШМ [10]. Ежегодные показатели смертельного исхода данного заболевания достигли 280000 случаев [11] и занимают 4 место среди причин смерти от рака среди женщин [12]. Пик заболеваемости и смертности от инвазивного РШМ по сравнению с другими формами рака наступает на 10-15 лет раньше [13].
С конца прошлого века в Российской Федера-
ции среднегодовой прирост численности больных РШМ составляет 2,21 % [14].
Принято считать, что существенную роль в снижении заболеваемости РШМ играет скрининг, хотя его эффективность для выявления разных стадий предрака остается недостаточно оптимальной [13]. Так, в США с развитой в большинстве штатов системой вторичной профилактики РШМ количество заболевших возросло с 9700 впервые выявленных случаев в 2006 году [3] до 12900 - в 2015 году, из которых 4100 закончились летальным исходом [8].
Согласно современной концепции канцерогенеза, раку шейки матки предшествуют интраэпи-телиальные изменения разной степени выраженности. Дисплазия, интраэпителиальная неоплазия, интраэпителиальное поражение - названия ин-траэпителиальных изменений, отражающих существующие представления о предраковом процессе. Так, термин "дисплазия" характеризует "нарушение созревания и дифференцировки клеток части пласта многослойного плоского эпителия, покрывающего шейку матки". Термин "цервикальная интраэпителиальная неоплазия" предполагает наличие геномных изменений эпителия шейки матки, которые до сих пор изучены недостаточно [15]. Концепция интраэпителиального повреждения плоского эпителия - squamous intraepithelial lesion (SIL), основана на существовании двух различных форм папилломавирусной инфекции - продуктивной, приводящей к интраэпителиальному повреждению слабой степени - low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), и преобразовывающей инфекцию, определяющей интраэпителиальное повреждение шейки матки тяжелой степени - highgrade squamous intraepithelial lesion (HSIL).
Стволовые клетки эпителия шейки матки
Благодаря многолетним исследованиям, основным этиологическим фактором цервикальной нео-плазии признан вирус папилломы человека (ВПЧ), с момента заражения которым до формирования РШМ, как правило, проходит 15-40 лет [16].
Для ВПЧ клетками-мишенями являются резервные (РК) и базальные клетки (БК) эпителия шейки матки. Доступ к ним ВПЧ получает в области эрозии слизистой оболочки шейки матки, чаще всего, в зоне перехода плоского в железистый эпителий. К образованию эрозированного участка шейки матки может привести десквамация многослойного плоского эпителия вследствие его травматического повреждения, воспалительного процесса, нарушения дифференцировки эпителия мюллеровых протоков [17]. Механизм избирательного поражения РК и БК папилломавирусами длительное время был не ясен, а гипотеза наличия у них специфических ВПЧ-ассоциированных рецепторов не нашла подтверждения [18].
Как оказалось, РК и БК являются стволовыми клетками (СК) цервикального эпителия [19], за счет которых осуществляется физиологиче-
ская и репаративная регенерация слизистой оболочки шейки матки. ВПЧ, используя ресурсы пораженных БК и РК, в течение их клеточного цикла осуществляет свой жизненный цикл [20]. Репли-цированная вирусная ДНК и синтезированные капсидные белки в ходе последующей клеточной дифференцировки формируют максимально возможное количество зрелых вирионов.
РК олигопотентны и служат источником развития высокопризматического или многослойного плоского эпителия шейки матки [21]. Для них характерна выраженная продукция p63, цитокерати-нов 5, 7, 17 и умеренная продукция bcl-2.
БК - унипотентны и формируют плоский эпителий [19]. На протяжении клеточного цикла они продуцируют p63, bcl-2 и с разной интенсивностью цитокератины 5/6, 7, 10, 13, 14, 17.
При восстановлении эпителия РК и БК используют симметричный и асимметричный варианты митоза. При симметричном митозе клетка делится на две генетически идентичные клетки - клетки-предшественники ("progenitor cells"), которые, в свою очередь, могут размножаться только симметричным митозом и достигают стадии терминальной дифференцировки [19]. Участвуя в обновлении эпителия шейки матки, эти клетки с помощью данного варианта деления формируют участки гиперплазии.
Асимметричный вариант митоза характерен для стволовой клетки [22]. С его помощью СК поддерживают свою популяцию в тканевых нишах, а также производят большое количество дифференцированного функционального потомства. При асимметричном делении, маркером которого для культивируемых клеток служит экспрессия гистона H2A.Z [23], происходит неравномерное распределение детерминант клеточной судьбы двух дочерних клеток [23]. В культуре клеток это проявляется асимметрией при разделении наборов "бессмертных" хромосом ("immortal chromosomes"), несущих исходные цепи ДНК, с характерным для них отсутствием укорочения тело-мерных участков, и "смертных" хромосом ("mortal chromosomes"), содержащих "дочерние" цепи в наборе ДНК [24]. При этом гистон H2A.Z выявляется на "бессмертных" хромосомах, а его присутствие на "смертных" хромосомах скрыто от иммунологического обнаружения [25]. Необходимая для асимметричного митоза установка оси полярности клетки относительно оси тела достигается благодаря локализованному на ее апикальной поверхности белку ядерного митотического аппарата - nuclear mitotic apparatus protein (NuMA1) [26], который в ходе митоза вместе с белком динеином формирует необходимое для сегрегации хромосом митотическое веретено [27]. В результате асимметричного деления одна из дочерних клеток, занимая место родительской, сохраняет свойства СК, в частности, существующие в родительской клетке гистоны [28], и переходит в фазу покоя клеточного цикла - фазу G0. После получения митогенного сигнала она способна к запуску клеточного цикла.
Вторая клетка, содержащая недавно синтезированные гистоны [28], покидает нишу СК и начинает процесс дифференцировки, в ходе которого, изменяя свою форму, размеры, свойства межклеточной адгезии, перемещается к поверхности плоского эпителия, где спустя 28-30 дней разрушается в результате апоптоза.
Специализированное микроокружение стволовых клеток - ниша образованная несколькими типами взаимодействующих между собой клеток, а также внеклеточным матр иксом [29], нарушение контакта с которым может привести СК к гибели. Ниша способствует взаимному контролю, обмену информацией, согласованным действиям между отдельными клетками и/или между различными популяциями клеток, регулируя их положение в тканевой структуре. Регуляторное воздействие микроокружения ниш на СК осуществляется через прямое взаимодействие между ними, одним из ключевых путей которого являются микро-РНК [30]. Их передача между СК осуществляется с помощью экзосом - выделяемых клетками мембранных везикул размером не более 100нм, которые считаются одной из форм межклеточного общения [31].
В отличие от исследованных гемопоэтических, эпидермальных, кишечных, мышечных, нейро-нальных и ниш волосяных фолликулов, тканеспе-цифические ниши СК эпителия шейки матки изучены недостаточно.
Диффузное размещение РК по всему церви-кальному каналу рядом авторов расценивается как признак "размытости" границ их ниши [17]. По мнению других исследователей, только область плоскоклеточно-железистого перехода шейки матки, действует как ниша стволовой клетки [32]. Кроме того, в этой области обнаружена возможность дифференцировки плоского эпителия не только "снизу вверх', но и "сверху вниз", при котором изменения могут сначала возникать в мета-плазированном потомстве, а затем затрагивать ба-зальные клетки и остальной стратифицированный эпителий [33].
Для БК нишу формируют базальная мембрана и подлежащие элементы стромы.
Молекулярно-генетические механизмы развития цервикальной неоплазии
Внедрение ВПЧ в СК эпителия шейки матки может запустить механизм развития цервикаль-ной неоплазии. Гиперэкспрессия вирусных белков Е6 и Е7 угнетает или инактивирует продукцию семейства клеточных белков р16, р21, р53, pRb, что исключает возможность остановки клеточного цикла для репарации клеточной ДНК или запуска апоптоза.
Кроме этого, внедрение ВПЧ в РК и БК может привести к нарушению их митотического аппарата. Возникающая связь белка Е7 ВПЧ с динеи-ном и NuMA1 повреждает митотическое веретено и нарушает выравнивание хромосом в течение
метафазы, тем самым нарушая механизм асимметричного митоза РК и БК и, как следствие, диффе-ренцировку их дочерних клеток [26].
РК шейки матки сохраняют олигопотентность как при ЦИН, так и при аденокарциноме in situ, что подтверждается экспрессией атипичными клетками p63, bcl-2 и цитокератинов 5, 7, 8, 13, 17, 18, 19
[34].
В отношении БК остается неясным генез дис-пластических участков, формирование которых может быть обусловлено или выходом их из ниши с сохранением способности к симметричному митозу или нарушениями асимметричного митоза.
На настоящий момент известно, что трансформация нормальной ткани в ЦИН связана с изменениями следующих генов: PIK3CA, ZNF217, CCND1
[35]. Однако изменений только этих генов недостаточно для опухолевой трансформации, и для дальнейшего перехода в рак требуются изменения р53, STK11 и MAPK1 [15].
Переход от низкой степени интраэпители-ального поражения плоского эпителия к высокой характеризуется изменениями ERBB, ERBB2 и hTERT, свидетельствующими о приобретении неограниченного репликативного потенциала клетками и об утрате ими дифференцировки.
Характерное для HSIL увеличение продукции ERBB2 обусловлено полиплодностью 7 и 17 хромосом [36]. Это сопровождается прогрессивным увеличением промоторов метилирования C13ORF18 и CCNA1 [37] и гиперметилированием CDH13, TWIST, DAPK1 [38]. Кроме того, отмечается рост продукции EGFR [36] и PAX1, SOX1 и ZNF582 [39].
При прогрессии тяжелой дисплазии (ЦИН III) в микроинвазивный рак выявлены изменения гена c-myc, индукция которого связана с ангиогенезом и процессом клеточной миграции. При этом генетические изменения c-myc сочетаются с изменениями hTERT и сопровождаются гиперметилированием CDH13, TWIST, DAPK1 [38], что увеличивает репликативный потенциал, нарушает дифферен-цировку и контроль прохождения клеточного цикла.
Нарастание тяжести интраэпителиальных изменений проявляется ростом продукции Ki-67, p16, в том числе P16 (INK4A), COX2, MIB-1 и PCNA, при этом экспрессия фактора транскрипции Oct-4 снижается [40]. Эти генетические изменения происходят на фоне снижения продукции р53 и увеличения экспрессии антиапоптозного белка bcl-2 [41].
В прогрессии ЦИН играет важную роль вовлечение регулятора эпителиальной клеточной полярности - атипичной протеинкиназы - atypical protein kinase C X/i (aPKC X/i), что нарушает асимметричный митоз стволовых клеток эпителия шейки матки [42].
Патологические изменения резервных и мета-плазированных клеток, обусловленные вышеуказанными генетическими нарушениями, могут приводить, как к формированию "изолированной" интраэпителиальной железистой неоплазии, так и в сочетании ее с ЦИН - так называемому комби-
нированному поражению - SMILE (stratified mucin-producing intraepithelial lesion) [43]. В ряде случаев прогрессирование ЦИН сопровождается нарастанием степени ДНК ВПЧ 16 генотипа в ДНК пораженной им клетки [44].
Переход ЦИН I/II в ЦИН III сопровождается метаболическими изменениями, включающими снижение продукции митохондриальных транспортных компонентов и рибосомных генов [45].
Для ЦИН также характерна стимуляция ангио-генеза. При этом активация эндотелия, маркером которой служит экспрессия CD105 [46], приводит к значительному увеличению микрососудистой плотности - microvessel density, значения которой коррелируют с экспрессией эндотелиального фактора роста - vascular endothelial growth factor (VEGF).
Свой вклад в формирование ЦИН вносит дисфункция кальций-зависимого процесса межклеточной адгезии. Она характеризуется постепенной заменой мембранной экспрессии Е-кадгерина, характерной для нормальной ткани и LSIL, на цито-плазматическую - в случаях HSIL [47].
Длительное время было принято считать, что интраэпителиальные изменения в большинстве случаев необратимы, и их последовательное утяжеление завершается формированием раковой опухоли. Лишь в единичных литературных источниках [48, 49, 50, 51] были приведены наблюдения альтернативных исходов дисплазии и интраэпите-лиального рака, при которых патологический процесс получал обратное развитие [51].
В результатах исследований цервикальных нео-плазий [35, 52] отмечено, что в 60 % наблюдений ЦИН I и ЦИН II патологические изменения эпителия исчезают спонтанно. Приблизительно в 30 % случаев они сохраняются в течение 24 месяцев, в 10 % наблюдений прогрессируют в ЦИН III и в 1 % [35] - 1,5 % [53] случаев - в плоскоклеточный рак.
Сходство пролиферативных свойств опухолевых клеток со способностью стволовых клеток к пролиферации многочисленного функционального потомства послужило причиной введения термина «стволовые клетки рака» (СКР), к которым относятся клетки злокачественной опухоли со способностью самовоспроизводства. Это определение применимо и в отношении стволовых клеток рака шейки матки способных к самовоспроизводству и экспрессирующих р63, цитокератины 5, 17, PSCA, PIWIL1, TBX2, Sox2, ALDH, CD44, CD49f, Oct-4, C-myc, Stat3, имеющих сферическую форму и нишу в зоне трансформации [54]. Эти признаки подтверждают сохранение СКР шейки матки ряда критериев тканеспецифических стволовых клеток данного органа, что может быть расценено как свидетельство в пользу одной из гипотез формирования стволовых клеток рака. Согласно этой теории СКР могут являться результатом мутаций генов нормальных стволовых клеток [55]. Предполагается, что в данном случае опухоль формируют стволовые клетки органа, сохраняющие свойства самовозобновления, но приобретающие эпигене-
тические и генетические повреждения. Роль ВПЧ в развитии предраковых изменений цервикального эпителия и РШМ также свидетельствует в пользу данной гипотезы. Также в клетках плоскоклеточного рака могут экспрессироваться как гены семейства факторов транскрипции HOX - A9, A10, A11, A13, B9, D11, D13, выявляемые и в неизмененном цервикальном эпителии, так и другие гены семейства HOX - B13, C9, C12, C13, D9, D10 [56], а также ген YY1 [57], характерные только для злокачественной опухоли эпителия шейки матки и участвующие в регуляции процессов роста, развития и дифференцировки опухолевых клеток.
Большинство хромосомных нарушений в раковых опухолях связаны с наличием в геноме «общих хрупких участков» - common fragile sites (CFSs). Это трудно копируемые места, которые проявляются в метафазе как промежутки или перерывы на хромосомах, особенно когда клетки до митоза были репликативно перенапряжены. После входа клеток в митотическую профазу нуклеаза MUS81 продвигает POLD3-зависимый синтез ДНК в CFSs, который необходим для минимизирования неправильной сегрегации хромосом [58].
При плоскоклеточном раке шейки матки самые частые гомогенные хромосомные аберрации обнаружены в участках 3q (65 %), 20q (65 %) и 5p (50 %) [59]. Их наличие характеризует ранние события канцерогенеза. Самыми частыми гетерогенными аберрациями являются утрата 4p14-q25 (60 %) и изменения 2p22-pter (50 %), 11qcen-q13 (33 %) и 8q (27 %). Предполагается, что эти события обуславливают злокачественную трансформацию [59].
При прогрессии цервикального рака отмечены изменения экспрессии генов SIX1 и GDF15 [60], а также мутации гена NSUN2, расположенного на хромосоме 5p15.31-33, высокая экспрессия которого выявлена в опухолевой ткани в интерфазе и в ходе митоза в отличие от его низких значений в нормальных тканях [61].
Многие из гетерогенных областей генома опухолевых клеток содержат гены, влияющие на прогноз цервикального рака, например 7p (EGFR), 8q (c-MYC), 11qcen-q13 (CCND1) и 17q (ERBB2) [59].
Мутации в гене EGFR выявляют в 3,8% исследований плоскоклеточного РШМ [62]. При инвазии опухоли изменения hTERT и MYC дополняются изменениями антиапоптозного гена, кодирующего белок BCL-2, продукция которого выявлена в 43,7 % случаев плоскоклеточного рака [41].
В прогрессии опухоли важную роль играет рецептор тирозинкиназы EphB2. Его наличие в клетке необходимо для образования опухолевой сферы и поддержания туморогенного потенциала клетки [63]. Продукция EphB2 возрастает с 28 % в нормальном эпителии шейки матки до 40 % в клетках HSIL и достигает 69,8 % в клетках РШМ.
Характерными отличиями РШМ от нормального эпителия или ЦИН считают метилирование генов CCNA1, C13ORF18, hTERT1, hTERT2 и TWIST1 [37]. В 47 % случаев РШМ их дополняет продукция hTERC [64], мутации PIK3CA, KRAS,
FBXW7, ALK, BRAF, Sox2 и COX2 [65].
Мутации или амплификации в протоонкогене PIK3CA обнаружены в 5 % [66] - 31,3 % [62] случаев микроинвазивного и инвазивного плоскоклеточного рака, в 11 % - железистого рака шейки матки [66]. Мутации KRAS и BRAF очень незначительны в плоскоклеточном и железистом РШМ и не превышают 8,8 % [62].
Гиперэкспрессия Sox2 и COX2 выявлена в 100% случаев РШМ [65]. Высокая продукция пролифера-тивных белков Ki-67 и PCNA отмечается, соответственно, в 100 % [65] и 46 % [67] случаев РШМ.
Молекулярно-генетические механизмы вирус-ас-социированного рака шейки матки
Вирусный генез РШМ подтверждается выявлением ВПЧ в 90 - 100 % его случаев [16]. Из всех известных вирусов папилломы человека выделяют около 30 генотипов, наиболее часто определяемых при РШМ, что позволило объединить их в группу высокого канцерогенного риска - ВПЧ ВКР [68].
Наиболее часто, как при плоскоклеточной, так и при железистой формах РШМ, определяют ВПЧ 16 генотипа, наличие которого отмечается, соответственно, в 54,38 % и 41,62 % случаев [68]. Наиболее распространенными и чаще ассоциируемыми с цервикальным раком считают европейский и азиатско-американский подтипы ВПЧ 16 генотипа [69].
Принято считать, что к формированию злокачественной опухоли приводят генетические изменения клеточной ДНК вследствие интеграции в нее вирусной ДНК. Однако, ряд публикаций, посвященных изучению физического статуса ДНК ВПЧ, свидетельствует о неоднозначности ее взаимоотношения с клеточной ДНК [70, 71, 72, 73, 74, 75, 76] и объяснить ВПЧ-ассоциированные генные мутации у "наиболее канцерогенного" вируса папилломы человека 16 генотипа только внедрением вирусной ДНК в клеточную ДНК не представляется возможным в связи с различиями в физическом статусе ДНК ВПЧ в опухолевой ткани.
Представляют интерес исследования G. Badaracco и соавт. [77], обнаруживших в биопта-тах интраэпителиальной и инвазивной форм плоскоклеточного РШМ, ассоциированного с ВПЧ 16 генотипа, эписомную - несвязанную с клеточной ДНК, интегрированную и смешанную формы вирусной ДНК. При этом различия физического статуса ВПЧ 16 генотипа были отмечены не только у разных пациенток, но и в пределах периферических и центральных участков одной и той же раковой опухоли.
Исследования В.И. Киселевой и соавт. также выявили разный физический статус ДНК ВПЧ 16 генотипа при РШМ. Причем в их наблюдениях преобладали по численности случаи злокачественных неоплазий с эписомной формой вирусной ДНК [78].
В отличие от ВПЧ16-позитивной цервикальной неоплазии во всех случаях карциномы in situ и ин-
вазивного РШМ, ассоциированного с ВПЧ 18 типа, вирусная ДНК полностью интегрирована в клеточную ДНК [77].
В большинстве литературных источников механизм цервикального канцерогенеза связывают с активизацией "ранних" вирусных генов Е6 и Е7 при снижении функциональной активности вирусного белка Е2. Это подтверждается как изменением соотношения числа копий их молекул при молеку-лярно-генетическом исследовании, так и различиями локализации в пораженном эпителии [79].
Основным механизмом патологического воздействия вирусного белка Е6 на клетку считают инактивацию белков семейства р53 и, в первую очередь, р63. Регуляция последнего в кератиноци-тах осуществляется посредством ряда микро-РНК, первую очередь, микро-РНК 203 (miR-203). Угнетение индукции miR-203, дестабилизация miR-34a, их сочетание с отсутствием экспрессии еще одного белка семейства р53 - ASPP2 свидетельствуют о разрушении белком Е6 ВПЧ 16 генотипа баланса между пролиферацией и дифференциров-кой клеток. Кроме этого, характеризует нарушение механизма запуска апоптоза в случае дефекта ДНК. Изменения значений микро-РНК у вирусного гена Е6 ВПЧ могут приводить к мутациям гена р53 в 50 % случаев плоскоклеточного рака и в 36 % аденокарцином шейки матки [66]. Возникшие изменения р53 затрудняют трансактивацию p21 и Вс12-связанного X белка, тем самым, нарушая Fas/ caspase-8 сигнальный путь апоптоза.
Экспрессия протеина Е6 влияет также на экспрессию белка c-fos при формировании комплекса АР-1, активирующего EGFR, который, в свою очередь, может модулировать сплайсинг Е6/Е7 ВПЧ [80].
В развитии цервикальных неоплазий существенную роль отводят и вирусному белку Е7, в первую очередь, при ВПЧ 16 генотипа. Данный протеин инактивирует белки семейства рRb и, в первую очередь, - "карманные" ("pocket") белки р130 и р107, которые регулируют прогрессию клеточного цикла. В частности, белок р130 семейства Rb в составе большого комплекса белков DREAM связывается с E2F-4 в контрольной точке клеточного цикла GO/G1 и с фактором транскрипции B-myb в контрольной точке клеточного цикла S/ G2. В клетках ВПЧ16-позитивного рака экспрессия комплекса р130/DREAM резко уменьшена и не достаточна для регуляции клеточного цикла [81].
Кроме этого, Е7 подавляет экспрессию еще одного белка семейства Rb - белка ретинобластомы 4 (RbAp48), чем стимулирует пролиферацию клеток [82].
Экспрессия мутантного белка p16(INK4a), продукция которого в большинстве публикаций расценивается как прогностический маркер развития цервикальной неоплазии при ВПЧ-ассоциированном поражении, свидетельствует об угнетении функции pRb и р53 и гиперэкспрессии Е7. Принято считать, что его экспрессия в ядре и цитоплазме связана с высоким риском развития
РШМ. Однако, не все p16(INK4a) повреждения цервикального эпителия ассоциированы с ВПЧ и угнетение функции генов апоптоза может быть вызвано мутациями клеточных генов, не связанных с папилломавирусами [83].
Кроме участия в дерегуляции клеточного цикла и апоптоза вирусный белок Е7, контактируя с белком ядерного митотического аппарата NuMA1, приводит к отсоединению динеина от митотиче-ских шпинделей. Это в свою очередь нарушает выравнивания хромосом в прометафазу, даже в клетках с нормальным числом центросом. При этом инактивация р53, pRb, а также разрушение комплекса NuMA-динеин могут привести к митотиче-ским ошибкам [26].
В цервикальный канцерогенез вносит свой вклад белок Е5 ВПЧ 16 генотипа, модулирующий факторы роста [84]. Так, экспериментальная гиперэкспрессия данного протеина, взаимодействующего с EGFR в базальных клетках, изменяла рост и дифференцирование в выше расположенных слоях эпителия, вызывая формирование злокачественной опухоли.
Кроме того, изменения "ранних" белков ВПЧ приводят к нарушению продукции "поздних" - кап-сидных белков, в первую очередь, большого кап-сидного белка L1 в клетках рака, что нарушает процесс вирусного воспроизводства [85].
Свой вклад в развитие РШМ вносит Е-кадгерин, дефект которого приводит к нарушению межклеточного контакта и снижению функциональной активности р53. Критическую роль в снижении адгезивных свойств клеток играет внеклеточный ма-трикс, в частности, матриксные металлопротеина-зы, участвующие в протеолитическом разрушении базальной мембраны [86].
Не вызывает сомнения, что опосредованные "ранними" вирусными белками (Е5, Е6, Е7) мутации клеточных генов, приводят к геномной нестабильности, инактивации систем репарации ДНК, нарушениям контроля клеточного цикла и регуляции апоптоза, нарушениям межклеточной адгезии, межклеточного матрикса и перестройке стро-мальных компонентов.
Таким образом, проникновение ВПЧ в стволовые клетки эпителия шейки матки приводит к морфологическим изменениям, тяжесть которых зависит как от нарушения жизненного цикла самого вируса, так и от генетических изменений пораженной им клетки.
Автор заявляет об отсутствии конфликта
интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1.Asotic A, Taric S, Asotic J. Correlation of cervical
smear and pathohistological findings. Med Arch.
2014;68(2):106-9.
https://doi.org/10.5455/medarh.2014.68.106-109
2.Griesser H, Sander H, Walczak C, Hilfrich RA. HPV
vaccine protein L1 predicts disease outcome of high-
risk HPV+ early squamous dysplastic lesions. Am J
Clin Pathol. 2009 Dec;132(6):840-5.
https://doi.org/10.1309/ajcpcu0hbfffgdtv
3.Dehn D, Torkko KC, Shroyer KR. Human
papillomavirus testing and molecular markers of
cervical dysplasia and carcinoma. Cancer. 2007 Feb
25;111(1):1-14.
https://doi.org/10.1002/cncr.22425 4.Santesso N, Mustafa RA, Schünemann HJ, Arbyn M, Blumenthal PD, Cain J, Chirenje M, Denny L, De Vuyst H, Eckert LO, Forhan SE, Franco EL, Gage JC, Garcia F, Herrero R, Jeronimo J, Lu ER, Luciani S, Quek SC, Sankaranarayanan R, Tsu V, Broutet N; Guideline Support Group. World Health Organization Guidelines for treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2-3 and screen-and-treat strategies to prevent cervical cancer. Int J Gynaecol Obstet. 2016 Mar;132(3):252-8. https://doi.org/10.1016/Mjgo.2015.07.038
5.Frega A, Verrone A, Manzara F, Schimberni M, Catalano A, Milazzo GN, Marziani R, Cozza G, Bianchi P, French D, Sesti F, Caserta D. Expression of E6/E7 HPV-DNA, HPV-mRNA and colposcopic features in management of CIN2/3 during pregnancy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016 Oct;20(20):4236-4242.
PMID: 27831652.
6.Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России, 2011.
[Sostojanie onkologicheskoj pomoshhi naseleniju Rossii v 2010 godu. Pod red. V.I. Chissova, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoj. M.: FGU "MNIOI im. P.A. Gercena" Minzdravsocrazvitija Rossii, 2011. (In Russ.)]
7.Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2016. [Sostojanie onkologicheskoj pomoshhi naseleniju Rossii v 2015 godu. Pod red. A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoj. M.: MNIOI im. P.A. Gercena - filial FGBU "NMIRC" Minzdrava Rossii, 2016 (In Russ.)]
8.Morris E, Roett MA. Genital Cancers in Women: Cervical Cancer. FP Essent. 2015 Nov;438:18-23. PMID: 26569047.
9.Hernández-Hernández DM, Apresa-García T, Patlán-Pérez RM. Panorama epidemiológico del cáncer cervicouterino [Epidemiological overview of uterine cervical cancer]. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2015;53 Suppl 2:S154-61. Spanish.
PMID: 26462510.
10.Nayir T, Okyay RA, Nazlican E, Yesilyurt H, Akbaba M, Ilhan B, Kemik A. Cervical Cancer Screening in an Early Diagnosis and Screening Center in Mersin, Turkey. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(16):6909-12.
https://doi.org/10.7314/apjcp.2015.16.16.6909
11.Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010 Dec 15;127(12):2893-917. https://doi.org/10.1002/ijc.25516
12.Lorenzi AT, Syrjanen KJ, Longatto-Filho A. Human papillomavirus (HPV) screening and cervical cancer burden. A Brazilian perspective. Virol J. 2015 Jul 25;12:112.
https://doi.org/10.1186/s12985-015-0342-0
13.Maguire RL, Vidal AC, Murphy SK, Hoyo C. Disparities in Cervical Cancer Incidence and Mortality: Can Epigenetics Contribute to Eliminating Disparities? Adv Cancer Res. 2017;133:129-156. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2016.09.001
14.Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ "МНИ-ОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России, 2014. [Sostojanie onkologicheskoj pomoshhi naseleniju Rossii v 2013 godu. Pod red. A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoj. M.: FGBU "MNIOI im. P.A. Gercena" Minzdrava Rossii, 2014. (In Russ.)]
15.Jung SH, Choi YJ, Kim MS, Baek IP, Lee SH, Lee AW, Hur SY, Kim TM, Lee SH, Chung YJ. Progression of naive intraepithelial neoplasia genome to aggressive squamous cell carcinoma genome of uterine cervix. Oncotarget. 2015 Feb 28;6(6):4385-93. https://doi.org/10.18632/oncotarget.2981
16.zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer. 2002 May;2(5):342-50. https://doi.org/10.1038/nrc798
17.Kurita T. Normal and abnormal epithelial differentiation in the female reproductive tract. Differentiation. 2011 Oct;82(3):117-26. https://doi.org/10.1016/j.diff.2011.04.008
18.Pyeon D., Pearce S.M., Lank S.M. [et al.] Establishment of human papillomavirus infection requires cell cycle progression. PloS. Pathog. 2009; 5 (Issue 2):e1000318.
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000318.
19. Репин В.С., Сабурина И.Н. Клеточная биология развития. М. Институт стволовых клеток человека. 2010. [Repin V.S., Saburina I.N. Kletochnaja biologija razvitija. M. Institut stvolovyh kletok cheloveka. 2010 (In Russ.)]
20.Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol. 2005 Mar;32 Suppl 1:S7-15. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2004.12.006
21.Martens JE, Smedts FM, Ploeger D, Helmerhorst TJ, Ramaekers FC, Arends JW, Hopman AH. Distribution pattern and marker profile show two subpopulations of reserve cells in the endocervical canal. Int J Gynecol Pathol. 2009 Jul;28(4):381-8. https://doi.org/10.1097/pgp.0b013e31819932f8
22. Попов Б.В. Введение в клеточную биологию стволовых клеток: учебно-методическое пособие. СПб.: СпецЛит, 2010. [Popov B.V. Vvedenie v kletochnuju biologiju stvolovyh kletok: uchebno-metodicheskoe posobie. SPb.: SpecLit, 2010. (In Russ.)]
23. Huh YH, Noh M, Burden FR, Chen JC, Winkler DA, Sherley JL. Sparse feature selection identifies H2A.Z as a novel, pattern-specific biomarker for asymmetrically self-renewing distributed stem cells. Stem Cell Res. 2015 Mar;14(2):144-54. https://doi.org/10.1016Aj.scr.2014.12.007
24. Huh Y.H., Sherley J.L. Decreased H3K27 and H3K4 trimethylation on mortal chromosomes in distributed stem cells. Cell Death Dis.2014;5:e1554. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.522
25. Huh Y.H, Sherley J.L. Molecular cloaking of H2A.Z on mortal DNA chromosomes during nonrandom segregation. Stem Cells.2011;29(10):1620-7. https://doi.org/10.1002/stem.707
26. Nguyen C.L., Munger K. Human papillomavirus E7 protein deregulates mitosis via an association with nuclear mitotic apparatus protein 1. J Virol.2009;83(4):1700-07. https://doi.org/10.1128/jvi.01971-08
27. Horne-Badovinac S., Bilder D. Dynein regulates epithelial polaryti and the apical localization of stardust A mRNA. PloS Genet.2008;4(1):e8. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0040008
28. Kahney E.W., Ranjan R., Gleason R.J. [et al.] Symmetry from Asymmetry or Asymmetry from Symmetry? Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2017;82:305-318.
https://doi.org/10.1101/sqb.2017.82.034272
29. Brizzi M.F., Tarone G., Defilippi P. Extracellular matrix, integrins, and growth factors as tailors of the stem cell niche. Curr. Opin. Cell Biol. 2012;24(5): 64551.
https://doi.org/10.1016/jj.ceb.2012.07.001
30. Laine S.K., Hentunen T., Laitala-Leinonen T. Do microRNAs regulate bone marrow stem cell niche physiology? Gene. 2012;497(1):1-9. https://doi.org/10.1016/jj.gene.2012.01.045
31. Lee Y., El Andaloussi S., Wood M.J. Exosomes and microvesicles: extracellular vesicles for genetic information transfer and gene therapy. Hum. Mol. Genet. 2012;21(R1):125-34. https://doi.org/10.1093/hmg/dds317
32. Mcnairn A.J., Guasch G. Epithelial transition zones: merging micro-environments, niches, and cellular transformation. Eur. J. Dermatol. 2011; Suppl. 2: 21-8.
https://doi.org/10.1684/ejd.2011.1267
33. Herfs M., Vargas S.O., Yamamoto Y. [et al.] A novel blueprint for 'top down' differentiation defines the cervical squamocolumnar junction during development, reproductive life, and neoplasia. J. Pathol. 2013;229(3):460-8. https://doi.org/10.1002/path.4110
34. Smedts F., Ramaekers F.C., Hopman A.H. The two faces of cervical adenocarcinoma in situ. Int. J. Gynecol. Pathol. 2010; 29(4): 378-85. https://doi.org/10.1097/pgp.0b013e3181cd3175
35. Costa C., Espinet B., Molina M.A. [et al.] Analysis of gene status in cervical dysplastic lesions and squamous cell carcinoma using tissue microarrays. Histol. Histopathology. 2009; 24(7): 821-9. https://doi.org/10.14670/hh-24.821
36. Conesa-Zamora P., Torres-Moreno D., Isaac M.A. [et al.] Gene amplification and immunohistochemical expression of ERBB2 and EGFR in cervical carcinogenesis. Correlation with cell-cycle markers and HPV presence. Exp. Mol. Pathol. 2013; 95(2):151-5.
https://doi.org/10.1016Aj.yexmp.2013.06.011
37. Milutin Gasperov N., Sabol I., Planinic P. [et al.] Methylated host cell gene promoters and human papillomavirus type 16 and 18 predicting cervical lesions and cancer. PLoS. One. 2015;10(6): e0129452. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0129452
38. Missaoui N., Hmissa S., Trabelsi A. [et al.] Promoter hypermethylation of CDH13, DAPK1 and TWIST1 genes in precancerous and cancerous lesions of the uterine cervix. Pathol. Res. Pract.2011;207(1):37-42. https://doi.org/10.1016/j.prp.2010.11.001
39. Chang C.C., Huang R.L., Liao Y.P. [et al.] Concordance analysis of methylation biomarkers detection in self-collected and physician-collected samples in cervical neoplasm. BMC Cancer.2015;15:418.
https://doi.org/10.1186/s12885-015-1411-x
40. Stefanidis K., Pergialiotis V., Christakis D. [et al.] OCT-4 and DAZL expression in precancerous lesions of the human uterine cervix. J. Obstet. Gynaecol. Res.2015;41(5):763-7. https://doi.org/10.1111/jog.12640
41. Shukla S., Dass J., Pujani M. p53 and bcl2 expression in malignant and premalignant lesions of uterine cervix and their correlation with human papilloma virus 16 and 18. South. Asian. J. Cancer.2014;3(1):48-53. https://doi.org/10.4103/2278-330x.126524
42. Mizushima T., Asai-Sato M., Akimoto K. [et al.] Aberrant expression of the cell polarity regulator aPIKCA/i is associated with disease progression in cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a possible marker for predicting CIN prognosis. Int. J. Gynecol. Pathol. 2016;35(2):106-17. https://doi.org/10.1097/pgp.0000000000000228
43. Boyle D.P., McCluggage W.G. Stratified mucin-producing intraepithelial lesion (SMILE): report of a case series with associated pathological findings. Histopathology. 2015;66(5):658-63. https://doi.org/10.1111/his.12498
44. Andersson S., Safari H., Mints M. [et al.] Type distribution, viral load and integration status of high-risk human papillomaviruses in pre-stages of cervical cancer (CIN). Br. J. Cancer. 2005;92(12):2195-200. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602648
45. den Boon J.A., Pyeon D., Wang S.S. [et al.] Molecular transitions from papillomavirus infection to cervical precancer and cancer: Role of stromal estrogen receptor signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015;112(25):3255-64. https://doi.org/10.1073/pnas.1509322112
46. Cimpean A.M., Saptefrati L., Ceausu R. [et al.] Characterization of endoglin and Ki-67 expression in endothelial cells from benign and malignant lesions of the uterine cervix. Pathol. Int. 2009;59(10):695-700.
https://doi.Org/10.1111/j.1440-1827.2009.02431.x
47. Faleiro-Rodrigues C., Lopes C. E-cadherin, CD44 and CD44v6 in squamous intraepithelial lesions and invasive carcinomas of the uterine cervix: an immunohistochemical study. Pathobiology. 2004;71(6):329-36. https://doi.org/10.1159/000081729
48. Козаченко В.П. Рак матки. М. Медицина, 1983.160 с.
[Kozachenko V.P. Cancer of uterus. M. Medicina, 1983. (In Russ.)]
49. Шиллер-Волкова Н.Н., Никитина Н.И., Агамо-ва К.А. [и др.] Цитологическая диагностика злокачественных новообразований: атлас. М. Медицина, 1964. [Shiller-Volkova N.N., Nikitina N.I., Agamova K.A. [i dr.] Citologicheskaja diagnostika zlokachestvennyh novoobrazovanij: atlas. M. Medicina, 1964. (In Russ.)]
50. Papanicolaou G.N. Atlas of exfoliative cytology. Cambridge: Harvard Univ. Press, 1963. 438 p.
51. Pierce G.B., Fennell R.H. Jr. Latent carcinoma and carcinoma in situ. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1976; 44: 99-102.
PMID: 1030782
52. Kaplan K.J., Dainty L.A., Dolinsky B. [et al.] Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial diagnosed during pregnancy. Canc. cytopathol. 2004; 102(4): 228-32. https://doi.org/10.1002/cncr.20428
53. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки: новые знания - новые возможности. М., 2012. [Kiselev V.I., Mujzhnek E.L. Molekuljarnye mehanizmy razvitija displazii shejki matki: novye znanija - novye vozmozhnosti. M., 2012. ((In Russ.)]
54. López J., Ruiz G., Organista-Nava J. [et al.] Human papillomavirus infection and cancer stem cells of tumors from the uterine cervix. Open Virol. J. 2012; 6 (Suppl. 2: M8): 232-40.
https://doi.org/10.2174/1874357901206010232
55. Clarke M.F. Oncogenes, self-renewal and cancer. Pathol. Biol. (Paris). 2006; 54(2):109-11. https://doi.org/10.1016/j.patbio.2006.01.004
56. López R., Garrido E., Vázquez G. [et al.] A subgroup of HOX Abd-B gene is differentially expressed in cervical cancer. Int. J. Gynecol. Cancer. 2006; 16(3): 1289-96.
https://doi.org/10.1111/j.1525-1438.2006.00603.x
57. He G., Wang Q., Zhou Y. [et al.] YY1 is a novel potential therapeutic target for the treatment of HPV infection-induced cervical cancer by arsenic trioxide. Int. J. Gynecol. Cancer. 2011; 21(6): 1097-104. https://doi.org/10.1097/igc.0b013e31821d2525
58. Minocherhomji S., Ying S., Bjerregaard V.A. [et al.] Replication stress activates DNA repair synthesis in mitosis. Nature. 2015; 528(7581): 286-90. https://doi.org/10.1038/nature16139
59. Lyng H., Beigi M., Svendsrud D.H. [et al.] Intratumor chromosomal heterogeneity in advanced carcinomas of the uterine cervix. Int. J. Cancer. 2004; 111(3): 358-66.
https://doi.org/10.1002/ijc.20258
60. Wan F., Miao X., Quraishi I. [et al.]Gene expression changes during HPV-mediated carcinogenesis: a comparison between an in vitro cell model and cervical cancer. Int. J. Cancer. 2008; 123(1): 32-40. https://doi.org/10.1002/ijc.23463
61. Okamoto M., Hirata S., Sato S. [et al.] Frequent increased gene copy number and high protein expression of Trna (Cytosine-5-)-Methyltransferase (NSUN2) in human cancers. DNA Cell. Biol. 2011; 31(5): 660-71.
https://doi.org/10.1089/dna.2011.1446
62. Wright A.A, Howitt B.E., Myers A.P. [et al.] . Oncogenic mutations in cervical cancer: genomic differences between adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the cervix.Cancer. 2013; 119(21): 3776-83.
https://doi.org/10.1002/cncr.28288
63. Gao Q., Liu W., Cai J. [et al.] EphB2 promotes cervical cancer progression by inducing epithelial-mesenchymal transition. Hum. Pathol. 2014; 45(2):372-81.
https://doi.org/10.1016/j.humpath.2013.10.001
64. Yin G., Li J., Zhu T. [et al.] The detection of hTERC amplification using fluorescence in situ hybridization in the diagnosis and prognosis of cervical intraepithelial neoplasia: a case control study. World J. Surg. Oncol.2012; 10: 168. https:// doi.org/10.1186/1477-7819-10-168
65. Zhou W.Q., Sheng Q.Y., Sheng Y.H. [et al.] Expressions of survivin, P16(INK4a), COX-2, and Ki-67 in cervical cancer progression reveal the potential clinical application. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2015; 36(1): 62-8.
PMID: 25872337
66. Tornesello M.L., Annunziata C., Buonaguro L. [et al.] TP53 and PIK3CA gene mutations in adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and highgrade intraepithelial neoplasia of the cervix. J. Transl. Med. 2014; 12: 255 https://doi.org/10.1186/ s12967-014-0255-5
67. Madhumati G., Kavita S., Anju M. [et al.] Immunohistochemical expression of cell proliferating nuclear antigen (PCNA) and p53 protein in cervical cancer.J. Obstet. Gynaecol. India. 2012; 62(5): 557-61. https://doi.org/10.1007/s13224-012-0180-6
68. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin. Sci. (Lond.). 2006; 110: 525-41. https://doi.org/10.1042/cs20050369
69. Berumen J., Ordonez R.M., Lazcano E. [et al.] Asian-American variants of human papillomavirus 16 and risk for cervical cancer: a case-control study. J. of the Nation. Canc. Instit. 2001; 93(17): 1325-30. https://doi.org/10.1093/jnci/93.17.1325
70. Arias-Pulido H., Peyton C.L., Joste N.E.[et al.] Human papillomavirus type 16 integration in cervical carcinoma in situ and in invasive cervical cancer. J. Clin. Microbiol. 2006; 44(5): 1755-62. https://doi.org/10.1128/jcm.44.5.1755-1762.2006
71. Badaracco G., Venuti A. Physical status of HPV types 16 and 18 in topographically different areas of genital tumours and in paired tumour-free mucosa.
Int. J. Oncol. 2005; 27(1):161-7. PMID: 15942656
72. Peitsaro P., Johansson B., Syrjanen S. Integrated human papillomavirus type 16 is frequently found in cervical cancer precursors as demonstrated by a novel quantitative real-time PCR technique. J. of Clin. Microbiol.2002; 40(3): 886-91. https://doi.org/10.1128/jcm.40.3.886-891.2002
73. Pett M.R., Coleman N. Integration of high risk human papillomavirus: a key event in cervical carcinogenesis? J. Pathol.2007; 212(4):356-67. https://doi.org/10.1002/path.2192
74. Pirami L., Giache V., Becciolini A. Analysis of HPV 16, 18, 31 and 35 DNA in preinvasive and invasive lesions of the uterine cervix. J. Clin. Pathol. 1997; 50(7): 600-4.
PMID: 11234302
75. Wang L., Shen H., Feng B. [et al.] Reduction in the copy number and expression level of the recurrent human papillomavirus integration gene fragile histidine triad (FHIT) predicts the transition of cervical lesions. PLoS One. 2017; 12(4): e0175520. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175520
76. Yu T., Ferber M.J., Cheung T.H. [et al.] The role of viral integration in the development of cervical cancer. Cancer Genet. Cytogenet. 2005; 158(1): 27-34. https://doi.org/10.1016/j.cancergencyto.2004.08.021
77. Badaracco G., Venuti A., Sedati A. [et al.] HPV 16 and HPV 18 in genital tumors: significantly different levels in viral integration and correlation to tumor invasiveness. J. Med.Virol.2002; 67(4): 574-82. https://doi.org/10.1002/jmv.10141
78. Киселева В.И., Крикунова Л.И., Любина Л.В. [и др.] Интеграция ДНК ВПЧ-16 в клеточный геном и прогноз рака шейки матки. Сборник трудов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Молекулярная диагностика-2010".Т. 3.М., 2010. [Kiseleva V.I., Krikunova L.I., Ljubina L.V. [i dr.] Integracija DNK VPCh-16 v kletochnyj genom i prognoz raka shejki matki. Sbornik trudov VII Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem "Molekuljarnaja diagnostika-2010".T. 3.M., 2010. (In Russ.)]
79. Xue Y., Bellanger S., Zhang W. [et al.] HPV16 E2 is an immediate early marker of viral infection, preceding E7 expression in precursor structures of cervical carcinoma. Cancer Res. 2010;70(13):5316-25. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-09-3789
80. Rosenberger S., De-Castro Arce J., Langbein L. [et al.] Alternative splicing of human papillomavirus type-16 E6/E6* early mRNA is coupled to EGF signaling via Erk1/2 activation. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2010;107(15): 7006-11. https://doi.org/10.1073/pnas.1002620107
81. Nor Rashid N., Yusof R., Watson R.J. Disruption of repressive p130/DREAM complexes by HPV16 E6/ E7 oncoproteins is required for cell cycle progression in cervical cancer cells. J. Gen. Virol. 2011; 92 (Pt. 11): 2620-7.
https://doi.org/10.1099/vir.0.035352-0
82. Kong L., Yu X.P., Bai X.H. [et al.] RbAp48 is a
critical mediator controlling the transforming activity of human papillomavirus type 16 in cervical cancer. J. Biol. Chem. 2007; 282(36): 26381-91. https://doi.org/10.1074/jbc.m702195200
83. Mulvany N.J., Allen D.G., Wilson S.M. Diagnostic utility of p16INK4a: a reappraisal of its use in cervical biopsies. Pathology.2008;40(4): 335-44. https://doi.org/10.1080/00313020802035907
84. Genther Williams S.M., Disbrow G.L., Schlegel R. [et al.] Requirement of epidermal growth factor receptor for hyperplasia induced by E5, a high-risk human papillomavirus oncogene. Cancer Res. 2005; 65(15): 6534-42.
https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-05-0083
85. Mezache L., Paniccia B., Nyinawabera A. [et
al.] Enhanced expression of PD L1 in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancers. Mod. Pathol. 2015; 28(12):1594-1602. https://doi.org/10.1038/modpathol.2015.108 86. Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Франк Г.А. Уточняющая диагностика рака некоторых локализаций с использованием иммуногистохимических маркеров. М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росз-драва, 2006. [Zavalishina L.Je., Andreeva Ju.Ju., Frank G.A. Utochnjajushhaja diagnostika raka nekotoryh lokalizacij s ispol'zovaniem immunogistohimicheskih markerov. M.: FGU MNIOI im. P.A. Gercena Roszdrava, 2006. (In Russ.)]
CONCEPTS OF THE GENESIS OF HPV-ASSOCIATED CERVICAL CANCER
V.A. ERSHOV
Municipal Clinical Oncology Dispensary, St.-Petersburg, Russian Federation
Abstract
Genesis of cervical neoplasia is caused by penetration of human papilloma virus in stem cells of epithelium of cervix uteri - reserve and basal cells. Cervical intraepithelial neoplasia are transformed to cervix uteri cancer in 1 % of cases. The mutations of cellular genes mediated by virus proteins E5, E6, E7, lead to genomic instability, inactivation of DNA reparation systems, to violation of the cellular cycle control and regulation of apoptosis, as well as to violations of intercellular adhesion. It is not possible to explain HPV-associated gene mutations only by the integration of HPV 16 genotype DNA into cellular DNA due to differences in the physical status of HPV DNA in the tumor.
Key words: cervix uteri, neoplasia, human papilloma virus
Information about the authors:
Ershov V.A. - https://orcid.org/0000-0002-8641-1489 Corresponding author:
Ershov V.A. - e-mail: [email protected], +79523576820
To Cite This Article: Ershov V.A. Concepts of the genesis of hpv-associated cervical cancer. Russian News of Clinical Cytology. 2021; 25(1): 20-29. https://doi.org/10.24412/1562-4943-2021-1-0004
The author declares no conflict of interest.
