CC BY
88
ДИСКУССИОННЫЕ И ОБЩЕТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
DOI: 10.23868/201903011
резервные и базальные клетки эпителия шейки матки как источник цервикальных неоплазий, ассоциированных с вирусами папилломы человека
В.А. Ершов1, В.М. Михайлов2, В.С. Чирский3
1 Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия
2 Институт цитологии Российской академии наук, Санкт-Петербург, Россия
3 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
reserve AND basal cells of EpiTHELiA oF cERviX uTERi As A source of cERvicAL NEopLAsiEs by HUMAN PAPiLLoMA viRusEs
V.A. Ershov1, V-М. Mikhailov2, V.S. Chirsky3
1 Municipal Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg, Russia
2 Institute of Cytology Russian Academy of Science, Saint Petersburg, Russia
3 S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia
e-mail: [email protected]
Предшественниками цервикального эпителия считают резервные и базальные клетки. Как и другие так называемые стволовые клетки человека они обладают способностью самообновления, производства дифференцированного функционального потомства и располагаются в особой тканевой нише. Они поддерживает свою популяцию с помощью митоза. Для резервных клеток характерна экспрессия р63, bcl-2, выработка цитокерати-нов 5, 7, 17, для базальных клеток — р63, bcl-2, выработка цито-кератинов 5, 7, 10, 13, 14, 17. Резервные клетки служат источником развития железистого и плоского эпителия шейки матки; базальные клетки — только плоского эпителия. Резервные и базальные клетки являются клетками-мишенями для вируса папилломы человека (ВПЧ), генетические изменения которого могут послужить причиной канцерогенеза. Для «предраковых» цер-викальных интраэпителиальных неоплазий в преобладающем числе наблюдений характерен самопроизвольный регресс. Роль интеграции ДНК ВПЧ в ДНК клетки в канцерогенезе шейки матки не находит однозначного подтверждения. Современные представления о стволовых клетках рака шейки матки характеризуют ее сходство со стволовыми клетками цервикального эпителия.
Ключевые слова: стволовая клетка, резервная клетка, ба-зальная клетка, шейка матки, стволовая клетка рака.
Рак шейки матки (РШМ) остается одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований у женщин во всем мире. С начала второго десятилетия нынешнего века ежегодно в мире регистрируют более 500000 новых случаев цервикального рака [1] и до 280000 смертельных исходов данного заболевания в год [2]. В 2016 году в Российской Федерации заболеваемость РШМ достигла максимального за последние 30 лет значения 15,45 на 100000 женщин [3].
В настоящее время основным этиологическим фактором РШМ признан эпителиотропный ДНК-вирус — вирус папилломы человека (ВПЧ) [4]. Согласно существующей на настоящий момент концепции вирусного канцерогенеза возникающая на фоне снижения регуляторной функции Е2 ВПЧ гиперэкспрессия генов вирусных белков Е6 и Е7 может запускать механизм злокачественной трансформации клетки [5], развитие которой в обязательном порядке проходит несколько этапов интраэпи-телиальных изменений эпителия шейки матки — стадий так называемой цервикальной интраэпителиальной неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia, CIN), геномные изменения которой до сих пор остаются недостаточно исследованными [6]. Длительное время было принято считать, что эти интраэпителиальные изменения шейки матки в подавляющем числе случаев приводят к раку.
As progenitor of cervical epithelium consider reserve and basal cells. They as human stem cells possess ability of self-updating, manufacture of the differentiated functional posterity and settle down in a niche. They supports the population by means of mitosis. For a reserve cell it is characteristic expression р63, bcl-2, keratins 5, 7, 17, for basal cells - р63, bcl-2, keratins 5, 7, 10, 13, 14, 17. Reserve cells are a source of development of columnar and squamous epithelia of cervix uteri, basal cells — only squamous epithelium. Reserve and basal cells are cells-targets for human papilloma virus (HPV) which genetic changes can serve as the reason can-cerogenesis. For "precancerous" cervical intraepithelial neoplasies in prevailing number of supervision spontaneous regress is characteristic. The role of integration of DNA HPV in cancerogenesis of cervix uteri does not find unequivocal acknowledgement in DNA of a cell. Modern representations about cancer stem cell of cervix uteri characterize its similarity to stem cells of cervical epithelium.
Keywords: stem cell, reserve cell, basal cell, cervix uteri, cancer stem cell.
Но в опубликованных в последнее время результатах исследований неоплазий [7] отмечено, что в 60% наблюдений CIN I и CIN II патологические изменения эпителия исчезают спонтанно в течение 12 месяцев. Приблизительно в 30% случаев они сохраняются в течение 24 месяцев, в 10% наблюдений прогрессируют к CIN III и в 1-1,5% [7, 8] случаев — к плоскоклеточному раку. Эти литературные данные характеризуют преобладающую часть цервикальных интраэпителиальных неоплазий как гиперпластический, а не как неопластический процесс. Механизм прогрессии к РШМ в 1% интраэпителиальных изменений шейки матки [7, 8] до сих пор остается не выясненным.
Предположенная в вирусной теории канцерогенеза решающая роль в нем интеграции вирусной ДНК в клеточную ДНК, приводящая к возникновению клеточных мутаций, не нашла достоверного подтверждения при папилломавирусной инфекции [9]. Большинство исследований физического статуса ДНК ВПЧ при CIN и РШМ свидетельствует о неоднозначности данного предположения как у разных больных раком шейки матки, так и в разных участках одной и той же злокачественной опухоли [10-12].
ВПЧ относят к категории «малых» вирусов, то есть вирусов с небольшим набором собственных генов [13]. Для жизненного цикла папилломавируса необходимо проникновение в клетку эпителия, регулируя деятельность
генов которой, он создает наиболее благоприятные условия для максимально возможной репродукции вирионов. Так, в S фазе клеточного цикла одновременно с репликацией ДНК клетки осуществляется репликация вирусной ДНК [5], а прохождение клеткой ранней профазы запускает транскрипцию генов капсидных белков [14]. Кроме того, пораженная клетка после выхода из клеточного цикла должна провести свою дифференцировку не менее чем в течение 21-28 дневного срока [15], необходимой для механизма воспроизводства компонентов вируса, их сборки и выхода из клетки [16] в результате апоптоза.
Этим критериям и соответствуют резервные (РК) и базальные (БК) клетки эпителия шейки матки, что и обусловило их значение в качестве мишени для ВПЧ. Являясь т. н. стволовыми клетками эпителия шейки матки взрослого организма, только они из всех клеток цервикального эпителия способны к пролиферации, проходят все фазы клеточного цикла и в результате диф-ференцировки производят специализированные клетки.
Согласно современной концепции, физиологическая и репаративная регенерация во взрослом организма человека осуществляется в значительной степени за счет регионарных стволовых клеток (сК), располагающихся в составе тканеспецифических ниш различных тканей и органов. сК взрослого организма являются или олигопотентными, дифференцирующимися в некоторые близкие по свойствам клетки, или унипотентными, способными произвести только один вид клеток.
сК взрослого организма способны к пролиферации, самоподдержанию, асимметричному митозу, производству большого количества дифференцированного функционального потомства, сохранению в тканевых нишах [17].
В ходе асимметричного митоза СК происходит неравномерное распределение т. н. детерминант клеточной судьбы. Маркером этого способа деления для культивируемых клеток служит экспрессия гистона H2A.Z [18]. Асимметричный митоз позволяет СК давать потомство, дифференцировка которого приводит к образованию специализированных клеток [17]. Возникающая при этом различная концентрация детерминант в двух дочерних клетках и определяет их различную судьбу. Вследствие этого одна дочерняя клетка сохраняет свойства исходной стволовой клетки и занимает ее место, другая может терять свойство «стволовости» и, покидая свою нишу, начинает процесс дифференцировки [19].
При симметричном митозе СК делится на две генетически идентичные клетки, которые становятся клетками-предшественницами — "progenitor cells", которые размножаются симметричным митозом и достигают стадии терминальной дифференцировки. В любых тканях доли размножающихся клеток-предшественниц и терминально дифференцированных клеток существенно превышают долю истинных, способных к самоподдержанию СК.
Прародителями эпителия шейки матки являются эпителиальные клетки мюллеровых протоков эмбриона [20], которые, в свою очередь, возникают из эпителиальных клеток мезодермального происхождения. Их динамичная дифференцировка приводит к формированию органов женских половых путей — яичников, тела и шейки матки, влагалища [21]. После организации анатомически отличных органов, единый эпителий мюллеровых протоков дифференцируется в разнообразные виды клеток с уникальной морфологией и функцией каждого органа [22].
В начале генеза шейки матки эмбриональные эпителиальные клетки расположены во всех ее отделах. В дальнейшем их численность уменьшается, клетки концентрируются на стыке плоскоклеточно-железистого
перехода [23]. Для них становится характерной продукция p63 и цитокератина 17 [24].
В срок 20 недель беременности в шейке матки впервые идентифицируются резервные клетки (РК) [20]. Они располагаются под железистым эпителием мюллерового типа, выравнивающим развивающуюся утробную впадину. Общность происхождения резервных и мюллеров-ских клеток подтверждается схожестью экспрессии у них p63, bcl-2 и выработкой цитокератинов 5, 8, и 18 [20].
В РК выделяют два подтипа [25], из которых один служит источником развития железистого эпителия, другой — плоского. Данная двойственность дифференцировки РК подтверждает их олигопотентность.
В шейке матки взрослого организма РК расположены на всем протяжении цервикального канала [22], не поднимаясь при этом выше цервикально-эндометриального соединения [26]. Наибольшее число РК обнаруживается в плоскоклеточно-железистом переходе [25], где для них характерна выраженная продукция p63, цитокера-тинов 5 и 7, и умеренная продукция bcl-2. Цитокератин 17 устойчиво выражен в РК в плоскоклеточно-желези-стом соединении и в меньшей степени — в РК, расположенных ближе к матке.
РК при симметричном делении воспроизводит подобные себе дочерние клетки, которые формируют участки резервноклеточной гиперплазии, покрывающие дефект слизистой оболочки шейки матки. По завершению асимметричного митоза РК дифференцируются в высокопризматический эпителий или в многослойный плоский эпителий [25]. Принято считать, что свойства плоского эпителия резервная клетка приобретает в результате непрямой метаплазии. При этом процесс окончательной клеточной перестройки более длителен, чем сам митоз [27].
Вторым видом стволовых клеток эпителия шейки матки являются базальные клетки. Их цитогенез из эпителия мюллеровых протоков подтверждается выявлением метаплазии кишечного типа в стратифицированном эпителии шейки матки как типичного строения, так и при его атипии [28]. БК унипотентны, имеют специфическую призматическую форму и локализуются на базальной мембране. На протяжении клеточного цикла БК продуцируют p63, bcl-2 и с разной интенсивностью цитокератины 5/6 [29, 30], 7, 10 [31], 13 [29, 31], 14 [30], 17 [32].
Для стволовых клеток стратифицированного эпителия контрольными точками для выбора варианта деления клетки служат 2 внешних сигнала управления этим процессом [33]. Первым из них является продукция гена asymmetric cell division (ACD), ответственного за асимметричное деление клеток путем контроля изменений локализации белка ядерного митотического аппарата — nuclear mitotic apparatus protein (NuMA1), эффектора ориентации веретена [34]. Вторым фактором выбора режима деления клетки служит регулятор транскрипции стратификации — ген р63 [33]. Сам механизм выбора варианта митоза до сих пор не изучен.
Для базальной клетки в отличие от РК характерен преимущественно асимметричный тип деления, необходимый для дифференцировки многослойного плоского эпителия. При этом виде митоза сначала устанавливается ось полярности клетки относительно оси тела, что достигается благодаря локализованному на апикальной поверхности клетки белку NuMA1 [34]. Затем, в ходе митоза NuMA1 вместе с динеином формирует митоти-ческое веретено, ориентированное относительно оси полярности клетки [34]. В результате этого способа деления одна из дочерних клеток сохраняет свойства стволовой клетки и переходит в фазу покоя — фазу G0,
ожидая митогенного сигнала. После его получения она способна к запуску клеточного цикла с целью самовоспроизведения. Вторая клетка, утратившая свойства стволовой, начинает процесс дифференцировки, в ходе которого, изменяя свою форму, размеры, свойства межклеточной адгезии, перемещается к поверхности плоского эпителия, где спустя 28-30 дней разрушается в результате апоптоза.
СК имеют специализированное микроокружение, так называемую нишу, образованную несколькими видами взаимодействующих между собой клеток, а также внеклеточным матриксом [35], нарушение контакта с которым может привести СК к гибели [36]. Она способствует взаимному контролю, обмену информацией, согласованным действиям между отдельными клетками и (или) между различными популяциями клеток, регулируя их положение в тканевой структуре [37-39]. Регуляторное воздействие микроокружения ниш на СК осуществляется через прямое взаимодействие между ними, одним из ключевых путей которого являются микро-РНК — малые некодиру-ющие РНК [40]. Их передача между клетками осуществляется с помощью экзосом — выделяемых клетками мембранных везикул размером не более 1 00 нанометров, которые считаются одной из форм межклеточной коммуникации [41, 42].
Клетки ниши служат источником секретируемых факторов, контролирующих сохранение СК способности к асимметрическому митозу («стволовости»). К ним относят рецепторы G-белка — G-protein-coupled receptor (Lgr) [43], рецепторы семейства Wnt-Notch [44], Hedgehog [45], ростовой фактор фибробластов (FGF) [46], ростовой фактор эпидермиса (EGF), трансформирующий фактор роста (TGF-p) [47], фактор стволовых клеток (SCF), различные семейства хемокинов, а также белки внеклеточного матрикса, такие как а-5 ламинин [48]. Взаимодействие СК со смежными стромальными клетками, формирующими специализированную микроокружающую среду, необходимо для самовозобновления СК, поддержания гомеостаза и регенерации [39].
В отличие от исследованных специализированных ниш — гемопоэтических, эпидермальных, волосяных фолликулов [49], кишечных, мышечных [50] и нейро-нальных [51], тканеспецифические ниши СК эпителия шейки матки изучены недостаточно.
Диффузное размещение резервных клеток по всему цервикальному каналу рядом авторов [22] расценивается как признак «размытости» границ их ниши. По мнению других исследователей, только область плоскоклеточного-железистого перехода шейки матки, входящая в перечень зон перехода двух типов эпителия человеческого организма, действует как ниша стволовой клетки [52] с характерной для клеток стромы цервикаль-ного канала продукцией CD34 [26] и слабой теломераз-ной активностью [53], необходимой для регенерации эпителия. Кроме того, в этой области обнаружена возможность дифференцировки плоского эпителия не только «снизу вверх», но и «сверху вниз», при котором изменения могут сначала возникать в метаплазирован-ном потомстве, а затем затрагивать базальные клетки и остальной стратифицированный эпителий [23].
Для БК нишу формируют базальная мембрана и подлежащие элементы стромы.
Стволовые клетки после выхода из ниши теряют способность к ассиметричному делению, теломеразную активность, тем самым, утрачивая свою «стволовость», сохраняющуюся только при локализации в пределах собственных ниш. В первую очередь, это характерно для РК эпителия шейки матки, которые пролиферируют
и участвуют в обновлении клеток, формируя с помощью симметричного митоза участки гиперплазии. На этом этапе РК можно определить как клетки-предшественницы — "progenitor cells".
В отношении БК плоского эпителия шейки матки остается невыясненным генез диспластических участков в стратифицированном эпителии. На настоящий момент нет исследований, позволяющих считать замещение базальными клетками промежуточного и (или) поверхностного слоев плоского эпителия следствием выхода БК из ниши с сохранением способности к симметричному митозу в качестве "progenitor cells" или результатом нарушения асимметричного митоза БК с вовлечением регулятора эпителиальной клеточной полярности — атипичной протеинкиназы — atypical protein kinase C Vi (aPKC Vi) [54].
рК и при интраэпителиальных изменениях шейки матки сохраняют олигопотентность, что подтверждается экспрессией атипичными клетками p63, bcl-2 и цито-кератинов 5, 7, 8, 13, 17, 18, 19 как при CIN, так и при аденокарциноме in situ (AIS) [55].
Сходство пролиферативных свойств опухолевых клеток со способностью стволовых клеток к пролиферации и производству многочисленного функционального потомства послужили причиной введения термина стволовые клетки рака (сКр), к которым относят клетки злокачественной опухоли, обладающие способностью самовоспроизводства и вызывающие ее гетерогенность [56-58].
Это определение применимо и в отношении стволовых клеток рака шейки матки, характеризующихся способностью к самовоспроизводству, сферической формой [5962], экспрессией р63, выработкой цитокератинов 5, 17 [20, 62], PSCA [62], PIWIL1 [63], TBX2 [62], Sox2 [64, 65], ALDH [66], CD44 [61], CD49f [59], Oct-4 [64, 67, 68], C-myc [68], Stat3 [68] и нишей, расположенной в зоне плоскоклеточно-железистого перехода [62].
Экспрессия СКР PSCA, PIWIL1, TBX2, Sox2, ALDH, CD44, CD49f, Oct-4, C-myc, Stat3 свидетельствует об их способности к самовоспроизводству, характерной для тканеспецифических стволовых клеток.
Сферическая форма, экспрессия р63, выработка цитокератинов 5, 17 и ниша в области плоскоклеточно-железистого перехода подтверждают сохранение СКР шейки матки ряда критериев тканеспецифических стволовых клеток данного органа, что может быть расценено как свидетельство в пользу одной из гипотез формирования стволовых клеток рака, согласно которой они могут являться результатом мутаций генов нормальных стволовых клеток [56]. Предполагается, что в данном случае опухоль формируют стволовые клетки органа, сохраняющие свойства самовозобновления, но приобретающие эпигенетические и генетические повреждения [69]. В пользу данной гипотезы может служить и роль ВПЧ высокого канцерогенного риска в развитии предраковых изменений цервикального эпителия и РШМ [4].
Однако существующие на настоящий момент немногочисленные исследования СК и СКР шейки матки не исключают и вторую гипотезу генеза СКР, подразумевающую, что злокачественные новообразования формируются из небольшой субпопуляции клеток со свойствами самовозобновления, аналогичными стволовым клеткам органа.
Принято считать, что оба варианта генеза СКР могут одновременно присутствовать в организме человека в разных его участках [70]. В любом случае такие СКР сохраняют или приобретают признаки некоторых стволовых клеток [69]. Предполагается, что СКР могут меняться
в течение прогрессии болезни. Опухоль может быть начата рядом мутаций, приводящих к преобразованию одного типа клеток. Дальнейшие же мутации при развитии опухоли могут привести к приобретению свойств СКР другим типом клеток в более позднее время [57].
согласно современным представлениям о сКр среди них выделяют небольшую популяцию, которая поддерживает опухоль [70]. Эти клетки имеют возможность делиться, увеличивая свою численность [57], дифференцироваться в гетерогенные типы раковой клетки, которые в большинстве случаев, кажется, и составляют большую часть клеток опухоли и остаются в организме пациентов после окончания обычной терапии. В настоящее время принято считать, что воздействие именно на эти СКР, не затрагивающее нормальные стволовые клетки, позволит эффективно уничтожить злокачественную опухоль.
Разнородность клеток опухоли зависит от влияния микроокружения и геномной нестабильности, которые приводят к генетическим и эпигенетическим изменениям, предотвращающим передачу устойчивых генотипов и фенотипов. Такая неустойчивость, по-видимому, объясняет причину невосприимчивости подмножествами клеток химио- и лучевой терапии.
Как и у стволовых клеток, взаимодействие СКР со смежными стромальными клетками — нишей, оказывает влияние на рост [71, 72] или, наоборот, угнетение
ЛИТЕРАТУРА:
1. Hernández-Hernández D.M., Apresa-García T., Patlán-Pérez R.M. Epidemiological overview of uterine cervical cancer. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro. Soc. 2015; 53(Suppl. 2): 154-61.
2. Lorenzi A.T., Syrjanen K.J., Longatto-Filho A. Human papillomavirus (HPV) screening and cervical cancer burden. A Brazilian perspective. Virol. J. 2015; 12: 112.
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017: 236.
4. zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat. Rev. Cancer 2002; 2(5): 342-50.
5. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin. Sci. (Lond.) 2006; 110: 525-41.
6. Jung S.H., Choi Y.J., Kim M.S. et al. Progression of naive intraepithelial neoplasia genome to aggressive squamous cell carcinoma genome of uterine cervix. Oncotarget 2015; 6(6): 4385-93.
7. Costa C., Espinet B., Molina M.A. et al. Analysis of gene status in cervical dysplastic lesions and squamous cell carcinoma using tissue microarrays. Histol. Histopathology 2009; 24(7): 821-9.
8. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки: новые знания — новые возможности. М.; 2012: 19.
9. Зильбер Л.А. Вирусо-генетическая теория возникновения опухолей. М.: Наука, 1968: 344.
10. Arias-Pulido H., Peyton C.L., Joste N.E. et al. Human papillomavirus type 16 integration in cervical carcinoma in situ and in invasive cervical cancer. J. Clin. Microbiol. 2006; 44(5): 1755-62.
11. Badaracco G., Venuti А. Physical status of HPV types 16 and 18 in topographically different areas of genital tumours and in paired tumour-free mucosa. Int. J. Oncol. 2005; 27(1): 161-7.
12. Ершов В.А. Неоплазии эпителия шейки матки. СПб.: «Человек», 2016: 200.
13. Thierry F. Transcriptional regulation of the papillomavirus onco-genes by cellular and viral transcription factors in cervical carcinoma. Virology 2009; 384(2): 375-9.
14. Pyeon D., Pearce S.M., Lank S.M. et al. Establishment of human papillomavirus infection requires cell cycle progression. PloS Pathog. 2009: 5(Issue 2): e1000318.
15. Griesser H., Sander H., Hilfrich R.A. Correlation of immunochemical detection of HPV L1 capsid protein in Pap smears with regression of high risk positive mid/moderate dysplasia. AQCH 2004; 26(5): 241-5.
16. Milligan S.G., Veerapraditsin T., Ahamet B. et al. Analysis of novel human papillomavirus type 16 late mRNAs in differentiated W12 cervical epithelial cells. Virology 2007; 360(1): 172-81.
17. Репин В.С., Сабурина И.Н. Клеточная биология развития. М.: Институт стволовых клеток человека. 2010: 300.
18. Huh Y.H., Noh M., Burden F.R. et al. Sparse feature selection identifies H2A.Z as a novel, pattern-specific biomarker for asymmetrically self-renewing distributed stem cells. Stem Cell Res. 2015; 14(2): 144-54.
19. Попов Б.В. Введение в клеточную биологию стволовых клеток: учебно-методическое пособие. СПб.: СпецЛит, 2010: 319.
опухоли [73, 74]. Так, увеличение численности СКР сигнализирует нише о необходимости ее расширения [72], а выявленная экспериментально блокировка переноса микро-РНК экзосомами с помощью ингибитора нейтральной сфингомиелиназы [БМРПЗ] — GW4869 или ингибитора кислой сфингомиелиназы [БМР01] — дези-прамина может предотвратить образование и распространение раковой ниши [75].
таким образом, современные литературные данные о резервных и базальных клетках характеризуют их как стволовые клетки эпителия шейки матки взрослого организма. Они способны к самоподдержанию, выбору способа своего деления, производству дифференцированного функционального потомства и сохраняются в своих нишах. Поражение резервных и базальных клеток вирусами папилломы человека может привести к формированию цервикальной интраэпителиальной неоплазии, основным исходом которой становится самопроизвольный регресс, генез которого до сих пор не изучен. Механизм злокачественной трансформации резервной и базальной клеток на настоящий момент также не ясен и требует дальнейшего изучения. Дальнейшее изучение неопластических процессов шейки матки с учетом стволовых свойств формирующих их клеток позволит расширить представление о генезе предраковых изменений и рака в целом.
20. Martens J.E., Smedts F., van Muyden R.C. et al. Reserve cells in human uterine cervical epithelium are derived from müllerian epithelium at midgestational age. Int. J. Gynecol. Pathol. 2007; 26(4): 463-8.
21. Arango N.A., Kobayashi A., Wang Y. et al. A mesenchymal perspective of Müllerian duct differentiation and regression in Amhr2-lacZ mice. Mol. Reprod. Dev. 2008; 75(7): 1154-62.
22. Kurita T. Normal and abnormal epithelial differentiation in the female reproductive tract. Differentiation 2011; 82(3): 117-26.
23. Herfs M., Vargas S.O., Yamamoto Y. et al. A novel blueprint for 'top down' differentiation defines the cervical squamocolumnar junction during development, reproductive life, and neoplasia. J. Pathol. 2013; 229(3): 460-8.
24. Martens J.E., Arends J., Van der Linden P.J. et al. Cytokeratin 17 and p63 are markers of the HPV target cell, the cervical stem cell. Anticancer Res. 2004; 24(2B): 771-5.
25. Martens J.E., Smedts F.M., Ploeger D. et al. Distribution pattern and marker profile show two subpopulations of reserve cells in the endocervical canal. Int. J. Gynecol. Pathol. 2009; 28(4): 381-8.
26. Hoogduin K.J., Hopman A.N., Ramaekers F.C. et al. BCL2 and keratin 5 define the uterine-cervix-isthmus junction, a transition between endocervical and tubal-like epithelium. Int. J. Gynecol. Pathol. 2013; 32(1): 122-30.
27. Hwang L.Y., Ma Y., Shiboski S.C. et al. Active squamous metaplasia of the cervical epithelium is associated with subsequent acquisition of human papillomavirus 16 infection among healthy young women. J. Infect. Dis. 2012; 206(4): 504-11.
28. Sivridis E., Karpathiou G., Malamou-Mitsi V. et al. Intestinal-type metaplasia in the original squamous epithelium of the cervix. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2010; 31(3): 319-22.
29. Suo Z., Holm R., Nesland J.M. Squamous cell carcinomas. An immu-nohistochemical study of cytokeratins and involucrin in primary and metastatic tumours. Histopathology 1993; 23(1): 45-54.
30. Ivanova P., Atanasova G., Poumay Y. et al. Knockdown of PKD1 in normal human epidermal keratinocytes increases mRNA expression of keratin 10 and involucrin: early markers of keratinocyte differentiation. Arch. Dermatol. Res. 2008; 300(3): 139-45.
31. Fichorova R.N., Rheinwald J.G., Anderson D.J. Generation of pap-illomavirus-immortalized cell lines from normal human ectocervical, endo-cervical, and vaginal epithelium that maintain expression of tissue-specific differentiation proteins. Biol. Reprod. 1997; 57(4): 847-55.
32. Сазонова В.Ю., Федорова В.Е., Данилова Н.В. Алгоритм дифференциальной диагностики предраковых и регенераторных изменений эпителия шейки матки. Архив патологии 2013; 75(1): 46-51.
33. Poulson N.D., Lechler T. Robust control of mitotic spindle orientation in the developing epidermis. J. Cell Biol. 2010; 191(5): 915-22.
34. Nguyen C.L., Münger K. Human papillomavirus E7 protein deregulates mitosis via an association with nuclear mitotic apparatus protein 1. J. Virol. 2009; 83(4): 1700-07.
35. Brizzi M.F., Tarone G., Defilippi P. Extracellular matrix, integrins, and growth factors as tailors of the stem cell niche. Curr. Opin. Cell Biol. 2012; 24(5): 645-51.
36. Frisch S.M., Screaton R.A. Anoikis mechanisms. Curr. Opin. Cell Biol. 2001; 13(5): 555-62.
37. O'Brien L.E, Bilder D. Beyond the niche: tissue-level coordination of stem cell dynamics. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2013; 29: 107-36.
38. Lander A.D., Kimble J., Clevers H. et al. What does the concept of the stem cell niche really mean today? BMC Biol. 2012; 10: 19.
39. Voog J., Jones D.L. Stem cells and the niche: a dynamic duo. Cell Stem Cell 2010; 6(2): 103-15.
40. Laine S.K., Hentunen T., Laitala-Leinonen T. Do microRNAs regulate bone marrow stem cell niche physiology? Gene 2012; 497(1): 1-9.
41. Lee Y., El Andaloussi S., Wood M.J. Exosomes and microvesicles: extracellular vesicles for genetic information transfer and gene therapy. Hum. Mol. Genet. 2012; 21 (R1): R125-34.
42. Bang C., Thum T. Exosomes: new players in cell-cell communication. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012; 44(11): 2060-4.
43. Barker N., Tan S., Clevers H. Lgr proteins in epithelial stem cell biology. Dev. 2013; 140(12): 2484-94.
44. Muñoz-Descalzo S., de Navascues J., Arias A.M. Wnt-Notch signalling: an integrated mechanism regulating transitions between cell states. Bioessays 2012; 34(2): 110-8.
45. Michel M., Kupinski A.P., Raabe I. et al. Hh signalling is essential for somatic stem cell maintenance in the Drosophila testis niche. J. Cell Sci. 2012; 125: e1.
46. Di Maggio N., Mehrkens A., Papadimitropoulos A. et al. Fibroblast growth factor-2 maintains a niche-dependent population of self-renewing highly potent non-adherent mesenchymal progenitors through FGFR2c. Stem Cells 2012; 30(7): 1455-64.
47. Salm S., Burger P.E., Wilson E.L. TGF-ß and stem cell factor regulate cell proliferation in the proximal stem cell niche. Prostate 2012; 72(9): 998-1005.
48. Laperle A., Hsiao C., Lampe M. et al. a-5 Laminin synthesized by human pluripotent stem cells promotes self-renewal. Stem Cell Reports 2015; 5(2): 195-206.
49. Mokos Z.B., Mosler E.L. Advances in a rapidly emerging field of hair follicle stem cells research. Coll. Antropol. 2014; 38(1): 373-8.
50. Kuang S., Kuroda K., LeGrand F. et al. Asymmetrick self-reneval and commitment of satellite stem cells in muscle. Cell 2007; 129(5): 999-1010.
51. Викторов И.В. Стволовые клетки мозга млекопитающих: биология стволовых клеток in vivo и in vitro. Изв. Акад. Наук. Серия Биология. 2001; 6: 646-55.
52. Mcnairn A.J. , Guasch G. Epithelial transition zones: merging microenvironments, niches, and cellular transformation. Eur. J. Dermatol. 2011; Suppl 2: 21-8.
53. Yasumoto S., Kunimura C., Kikuchi K. et al. Telomerase activity in normal human epithelial cells. Oncogene 1996; 13(2): 433-9.
54. Mizushima T., Asai-Sato M., Akimoto K. et al. Aberrant expression of the cell polarity regulator aPKC^/i is associated with disease progression in cervical ilntraepithelial neoplasia (CIN): a possible marker for predicting CIN prognosis. Int. J. Gynecol. Pathol. 2016; 35(2): 106-17.
55. Smedts F., Ramaekers F.C., Hopman A.H. The two faces of cervical adenocarcinoma in situ. Int. J. Gynecol. Pathol. 2010; 29(4): 378-85.
56. Clarke M.F. Oncogenes, self-renewal and cancer. Pathol. Biol. (Paris) 2006; 54(2): 109-11.
57. Cho R.W., Clarke M.F. Recent advances in cancer stem cells. Curr. Opin. Genet. Dev. 2008; 18(1): 48-53.
58. Немцова М.В. Клеточная гетерогенность в опухоли. Медицинская генетика. 2012; (11): 3-12.
59. López J., Poitevin A., Mendoza-Martinez V. et al Cancer-initiating cells derived from established cervical cell lines exhibit stem-cell markers and increased radioresistance. BMC Cancer 2012; 12: 48.
60. Bortolomai I., Canevari S., Facetti I. et al. Tumor initiating cells: development and critical characterization of a model derived from the A431 carcinoma cell line forming spheres in suspension. Cell Cycle 2010; 9(6): 1194-206.
61. Gu W., Yeo E., McMillan N. et al. Silencing oncogene expression in cervical cancer stem-like cells inhibits their cell growth and self-renewal ability. Cancer Gene Ther. 2011; 18(12): 897-905.
62. López J., Ruiz G., Organista-Nava J. et al. Human papillomavirus infection and cancer stem cells of tumors from the uterine cervix. Open Virol. J. 2012; 6 (Suppl. 2: M8): 232-40.
63. Liu W., Gao Q., Chen K. et al. Hiwi facilitates chemoresistance as a cancer stem cell marker in cervical cancer. Oncol. Rep. 2014; 32(5): 1853-60.
64. Ji J., Wei X., Wang Y. Embryonic stem cell markers Sox-2 and OCT4 expression and their correlation with WNT signal pathway in cervical squamous cell carcinoma. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7(5): 2470-6.
65. Yang Z., Pan X., Gao A. et al. Expression of Sox2 in cervical squamous cell carcinoma. J. BUON 2014; 19(1): 203-6.
66. Yao T., Chen Q., Zhang B. et al. The expression of ALDH1 in cervical carcinoma. Med. Sci. Monit. 2011; 17(8): HY21-26.
67. Stefanidis K., Patta J., Pergialiotis V. et al. Imiquimod treatment effectively reduces the percentage of viable cells in a cervical carcinoma-cell line but does not affect the expression of HLA-G or OCT-4. J. Stem Cells 2015; 10(4): 217-23.
68. Feng D., Peng C., Li C. et al. Identification and characterization of cancer stem-like cells from primary carcinoma of the cervix uteri. Oncol. Rep. 2009; 22(5): 1129-34.
69. Lobo N.A., Shimono Y., Qian D. et al. The biology of cancer stem cells. Annu Rev. Cell Dev. Biol. 2007; 23: 675-99.
70. Diehn M., Cho R.W., Clarke M.F. Therapeutic implications of the cancer stem cell hypothesis. Semin. Radiat. Oncol. 2009; 19(2): 78-86.
71. Ailles L.E., Weissman I.L. Cancer stem cells in solid tumors. Curr. Opin. Biotechnol. 2007; 18(5): 460-6.
72. Lizarraga F., Espinosa M., Ceballos-Cancino G. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-4 (TIMP-4) regulates stemness in cervical cancer cells. Mol. Carcinog. 2016; 55(12): 1952-61.
73. Schneider J., Eiró N., Pérez-Fernández R. et al. Human uterine cervical stromal stem cells (hUCESCs): why and how they exert their antitumor activity. Cancer Genomics Proteomics 2016; 13(5): 331-7.
74. Eiró N., Sendon-Lago J., Seoane S. et al. Potential therapeutic effect of the secretome from human uterine cervical stem cells against both cancer and stromal cells compared with adipose tissue stem cells. Oncotar-get 2014; 5(21): 10692-708.
75. Vickers K. C, Remaley A.T. Lipid-based carriers of microRNAs and intercellular communication. Curr. Opin. Lipidol. 2012: 23(2): 91-7.
Поступила: 05.012019
