CC BY
13крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
УДК: 616.441-002-097.1/.3-055.2 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-2-28-33
КОНЦЕНТРАЦИИ ОТДЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ
Игнатенко Т. С.1, Майлян Э. А.1, Капанадзе Г. Д.2
ТОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького» МЗ ДНР, 283003, пр. Ильича, 16, Донецк
2Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака, 283045, Ленинский проспект, 47, Донецк
Для корреспонденции: Майлян Эдуард Апетнакович, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии и аллергологии Донецкого национального медицинского университета им. М.Горького, е-mail: mea095@yandex.ru
For correspondence: Maylyan Edward Apetnakovich, МБ, Head of the Department of Microbiology, Virology, Immunology and Allergology of Donetsk National Medical University named after M. Gorky, е-mail: mea095@ yandex.ru
Information about authors:
Ignatenko T. S., https://orcid.org/0000-0003-3611-1186 Maylyan E. A., http://orcid.org/0000-0003-2845-7750 Kapanadze G. D., https://orcid.org/0000-0002-1727-2809
РЕЗЮМЕ
Обследовано 147 женщин в возрасте 31-47 лет с аутоиммунным тиреоидитом. В контрольную группу вошли 63 условно здоровые женщины аналогичного возраста без заболеваний щитовидной железы. В сыворотке периферической крови с помощью иммуноферментного анализа определяли концентрации фактора некроза опухоли а (TNF-а), интерлейкинов (IL) -1р, -6, -8, -17А, лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-р (RANKL) и остеопротегерина (OPG). Рассчитывали медиану, интерквартильный размах и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения двух независимых выборок применяли тест Манна-Уитни.
Аутоиммунное поражение ЩЖ характеризовалось достоверным (р<0,001) повышением уровней IL-1P и IL-6 на фоне тенденции к увеличению сывороточных концентраций IL-17A (р=0,067). В то же время значения TNF-a и IL-8 существенно не отличались от показателей контрольной группы (р=0,166 и р=0,102 соответственно). Также аутоиммунный тиреоидит у женщин сопровождался достоверным повышением концентраций RANKL (р=0,029), тогда как содержание OPG не изменялось (р=0,988). Кроме того, зарегистрировано закономерное снижение соотношения OPG/RANKL (р=0,017). Установлено наличие достоверных (р<0,05) положительных связей концентраций IL-6 с показателями TNF-а, IL-8, IL-17A и RANKL, а также между значениями RANKL и IL-8. Помимо этого концентрации RANKL характеризовались прямой корреляцией с содержанием противовоспалительного медиатора OPG. Обращает внимание выявленная отрицательная корреляция между индексом OPG/RANKL и значениями IL-6.
Таким образом, аутоиммунный тиреоидит у женщин характеризуется достоверным повышением сывороточных уровней IL-1P, IL-6, RANKL и снижением индекса OPG/RANKL, тогда как показатели продукции IL-8, TNF-а и OPG существенно не изменяются. Для концентраций IL-6 установлена положительная корреляция со значениями TNF-а, IL-8, IL-17 и отрицательная - с показателями соотношения OPG/RANKL. Значения RANKL имеют прямую связь с уровнями IL-6, IL-8 и OPG.
Ключевые слова: аутоиммунный тиреоидит; фактор некроза опухоли а; интерлейкины; RANKL; OPG.
CONCENTRATIONS OF SEVERAL CYTOKINES IN BLOOD SERUM IN WOMEN WITH AUTOIMMUNE THYROIDITIS
Ignatenko T. S.1, Maylyan E. A.1, Kapanadze G. D.2
1SEI HPE «M. Gorky Donetsk National Medical University» MH DPR, 283003, Ilyicha Ave., 16, Donetsk, Donetsk People's Republic
2Institute of Urgent and Reconstructive Surgery named after Gusak V.K., 283045, Leninsky Ave., 47, Donetsk, Donetsk People s Republic
SUMMARY
147 women aged 31-47 years with autoimmune thyroiditis were examined. The control group included 63 apparently healthy women of the same age without thyroid disease. Using enzyme-linked immunosorbent assay, serum levels of tumor necrosis factor а (TNF-а), interleukins (IL) -1p, -6, -8, -17A, receptor activator of nuclear factor-kappa P ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) were determined. The median, interquartile range and Spearman's rank correlation coefficient were calculated. The Mann-Whitney test was used to compare two independent samples.
Autoimmune damage of the thyroid gland was characterized by a significant (p<0,001) increase in the levels of IL-1P and IL-6 against the background of a trend towards an increase of serum IL-17A concentration (p=0,067). At the
same time, the values of TNF-a and IL-8 did not differ significantly from those of women in the control group (p=0,166 and p=0,102, respectively). Also, autoimmune thyroiditis in women was accompanied by a significant increase of RANKL concentration (p=0.029), while the OPG content remained at control levels (p=0,988). A regular decrease in the OPG/RANKL ratio was also recorded (p=0,017). The presence of a significant (p<0,05) positive relationship of IL-6 concentrations with TNF-a, IL-8, IL-17A and RANKL values, as well as between RANKL and IL-8 values was established. In addition, the concentration of RANKL was characterized by a direct correlation with the content of the anti-inflammatory mediator OPG. Attention is drawn to the revealed negative correlation between the OPG/RANKL index and IL-6 values.
Autoimmune thyroiditis in women is characterized by a significant increase of serum levels of IL-ip, IL-6, RANKL and a decrease in the OPG/RANKL index, while the indices of IL-8, TNF-a and OPG production do not change significantly. For IL-6 concentrations, a positive correlation was established with the values of TNF-a, IL-8, IL-17 and negative - with the OPG/RANKL ratio. RANKL values have a direct relationship with IL-6, IL-8 and OPG levels.
Key words: autoimmune thyroiditis; tumor necrosis factor a; interleukins; RANKL; OPG.
В основе хронического аутоиммунного ти-реоидита (АИТ) лежат клеточно- и антитело-опосредованные реакции иммунной системы на тиреоидные антигены, которые сопровождаются лимфоидной и плазмоцитарной инфильтрацией ткани щитовидной железы (ЩЖ). Аутоиммунный ответ приводит к прогрессирующей гибели клеток эндокринного органа и развитию гипотиреоза [1-3]. При этом клеточным реакциям в патогенезе АИТ отводится ведущая роль [4]. Инициация и поддержка аутоиммунного процесса в ткани ЩЖ обеспечивается Т-хелперами 1 типа (Th1), а нарушения в регуляции гуморального иммунного ответа связаны с функцией Th2 [5].
Важную роль в развитии заболевания играют изменения функции Th17 [6], а также регулятор-ных Т-лимфоцитов (Treg) [7]. Именно нарушения количественного и функционального соотношения Th17/Treg являются ключевыми в патогенезе широкого спектра аутоиммунных заболеваний, в том числе и АИТ [8]. Th17 - это подгруппа CD4+T-лимфоцитов, которые продуцируют такие интерлейкины (IL) как IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22. Установлено, что снижение количества Th17 и уровня IL-17 у нокаутных по транскрипционному фактору ретиноид-связанного гамма-рецептора (RORyt) животных сопровождается существенным уменьшением частоты аутоиммунных заболеваний [9]. Роль клеток Th17 в патогенезе АИТ была подтверждена в ряде работ. Так, было установлено, что при АИТ увеличивается число циркулирующих Th17 [4]. Wang et al. [8] также обнаружили повышение количества Th17 у пациентов с АИТ. Наряду с этим было выявлено и нарастание экспрессии мРНК IL-17 и ROR-yt на фоне снижения количества Tregs-клеток.
Дифференцировку Th17 обеспечивает ряд гуморальных факторов, в первую очередь IL-1P, IL-6 и IL-23. Как системно, так и местно продуцируемый вышеуказанными клетками цитокин IL-17 стимулирует клетки эпителия, фибробла-сты и макрофаги к образованию и секреции медиаторов воспаления, в частности, хемокинов,
фактора некроза опухоли (TNF-a), IL-1P, IL-6, IL-8, гранулоцитарно-макрофагального колони-естимулирующего фактора (GM-CSF), хемотак-сического белка моноцитов -1 (MCP1) [7].
Следует отметить, что IL-ip вовлечен в про-воспалительный каскад в ткани ЩЖ и участвует в развитии и прогрессировании АИТ. Повышенная экспрессия нескольких компонентов воспаления (NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, ASC и каспаза-1) и связанных с ними цитокинов (IL-18 и IL-ip) провоцируют гибель клеток ЩЖ через пироптоз [10].
Известно, что патология ЩЖ может инициировать изменения в метаболизме костной ткани и развитие остеопороза [11]. При этом ассоциация между заболеваниями ШЖ и патологией костной системы в определенной степени может быть опосредована нарушениями в цитокиновой системе RANK/RANKL/OPG.
Цель работы - определить особенности системной продукции TNF-a, IL-1P, IL-6, IL-8, IL-17А, лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-Р (RANKL) и остеопротегерина (OPG) у женщин с АИТ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование проводили в ГОО ВПО «Донецкий Национальный медицинский университет им.М.Горького». Всего обследовали 147 женщин в возрасте 31-47 лет с подтвержденным АИТ. Критериями исключения служили постменопауза; наличие иной, помимо АИТ, аутоиммунной, эндокринной патологии или метаболических расстройств; онкологические, гематологические и психические заболевания; хронические заболевания печени или почек; хронические воспалительные заболевания; прием иммуносупрессивных препаратов. В контрольную группу вошли 63 условно здоровые женщины аналогичного возраста без заболеваний щитовидной железы.
В сыворотке периферической крови, отобранной утром натощак, с помощью иммуно-
2021, т. 11, № 2
крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины
ферментного анализа определяли концентрации ЮТ-о, ^-ф, IL-6, IL-8, IL-17А, RANKL, OPG. Для этого использовали тест системы производства «Вектор-Бест» (РФ), «eBюsciences» (США), «Biomedica Medizinprodukte» (Австрия).
На начальном этапе статистической обработки полученных данных установили, что характер распределения большинства исследуемых показателей отличается от нормального. В связи с этим описательную статистику проводили с использованием непараметрических методов. Расчет медианы (Ме), интерквартильного размаха ^1^3) и коэффициента ранговой корреляции Спирмена (ге) осуществляли с применением пакета стандартных статистических программ «MedStat». Для сравнения двух независимых
выборок применяли тест Манна-Уитни. Статистически значимыми отличия принимали при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты обследования женщин с АИТ на содержание в сыворотке крови цитокинов представлены в таблице 1. Аутоиммунное поражение ЩЖ характеризовалось достоверным (р<0,001) увеличенными уровнями ^-ф и ^-6 на фоне близкой к статистической значимости тенденции к повышению сывороточных концентраций ^-17А (р=0,067). В то же время значения таких провоспалительных цитокинов, как Т№-а и ^-8, существенно не отличались от показателей женщин контрольной группы (р=0,166 и р=0,102 соответственно).
Таблица 1
Показатели медианы и интерквартильного размаха ^1; Q3) сывороточных уровней цитокинов у
женщин с АИТ
Показатели Здоровые женщины (п=63) Женщины с АИТ (п=147) Р
TNF-a, пг/мл 0,0 (0,0; 1,1) 0,6 (0,0; 0,8) 0,166
^-1р, пг/мл 1,8 (1,2; 2,5) 3,5 (2,2; 4,9) <0,001
IL-6, пг/мл 0,5 (0,1; 0,9) 2,5 (0,0; 6,0) <0,001
^-8, пг/мл 5,4 (3,6; 9,2) 6,6 (3,8; 10,0) 0,102
IL-17А, пг/мл 1,5 (0,8; 2,7) 2,7 (0,6; 3,2) 0,067
RANKL, пг/мл 2,8 (2,2; 3,9) 3,4 (2,4; 4,9) 0,029
ОРО, пг/мл 78,5 (66,1; 87,2) 76,7 (49,4; 107,6) 0,988
OPG/RANKL 25,1 (17,7; 38,5) 21,8 (12,4; 34,0) 0,017
Ряд изменений было установлено и в цито-киновой системе RANK/RANKL/OPG. Аутоиммунное заболевание ЩЖ у женщин сопровождалось достоверно (р=0,029) повышением концентраций RANKL, тогда как содержание OPG оставалось на контрольных уровнях (р=0,988). Вследствие вышеуказанных особенностей системной секреции OPG и RANKL у женщин с АИТ было зарегистрировано закономерное снижение показателей соотношения вышеуказанных цитокинов (р=0,017).
Результаты корреляционного анализа между сывороточными уровнями изученных цитоки-нов в группе женщин с АИТ представлены в таблице 2. Было установлено наличие положительной связи концентраций Ш-6 с показателями ТОТ-а (rs=0,229; р<0,05), IL-8 (ге=0,249; р<0,05), IL-17А (rs=0,248; р<0,05) и RANKL (rs=0,390; р<0,05). Также достоверная положительная связь была обнаружена между значениями RANKL и ^-8 (rs=0,365; р<0,05). Помимо этого концентрации провоспалительного цито-кина RANKL характеризовались прямой корреляцией с содержанием противовоспалительно-
го медиатора OPG (ге=0,248; р<0,05). Обращает внимание выявленная отрицательная корреляция между индексом OPG/RANKL и значениями ^-6 (ге=-0,176; р<0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, установлено, что у женщин с АИТ по сравнению с группой условно здоровых лиц, аналогичных по полу и возрасту, повышены сывороточные уровни провоспалительных цитокинов ^-ф, IL-6, RANKL и снижены значения индекса OPG/RANKL (р<0,05). При этом концентрации цитокинов ^-8, ТОТ-а и OPG существенно не отличаются от контрольных данных (р>0,05). Кроме того, между уровнями ци-токинов выявлен ряд корреляций. В частности, обнаружена положительная связь концентраций ^-6 со значениями TNF-а, ^-8 и IL-17А, а также отрицательная - с показателями соотношения OPG/RANKL.
Установленное нами повышение секреции Ш-1р согласуется с результатами отдельных исследований, в которых зарегистрирована избыточная продукция вышеуказанного провос-
Таблица 2
Показатели коэффициентов ранговой корреляции Спирмена между значениями отдельных цитоки-
нов у женщин с АИТ (п=147)
Показатель TNF-a IL-8 IL-ПА RANKL OPG OPG/ RANKL
IL-6 0,229 0,249 0,248 0,390 - -0,176
IL-8 - - - 0,365 - -
RANKL - - - - 0,248 -0,480
OPG - - - - - 0,672
Примечание: в таблице представлены только статистически значимые (р<0,05) значения коэффициентов корреляции.
палительного цитокина при АИТ. В частности, Здор В.В. [12] при обследовании 102 пациентов с АИТ и различной степенью тяжести гипотиреоза обнаружил более чем двукратное нарастании продукции ^-1р.
Повышение содержания ^-6, установленное нами, находит отражение в работах Здор В.В. [12], Tayde Р^. et а1. [13] и ряде более ранних исследований. В то же время, отдельные исследователи, напротив, указывают на снижение концентраций этого цитокина при АИТ с гипотиреозом в сравнении со здоровыми лицами, или больными АИТ на фоне эутиреоза [14]. Наконец, в единичных работах приводятся данные об отсутствии изменений уровня ^-6 у пациентов с аутоиммунным поражением ЩЖ [15].
Сведения о продукции ^-17 при АИТ достаточно противоречивы. Так, одни авторы делают вывод о повышении его при заболевании ЩЖ [12]. В других же работах указывается на отсутствие разницы в содержании ^-17 при сравнении со здоровыми лицами [16; 17].
Нами не было обнаружено достоверного изменения уровней провоспалительных ^-8 при АИТ. Это не согласуется с данными Здор В.В. [12] и Kobawala et а1. [18], указывающими на достоверное повышение, или тенденцию к повышению значений вышеуказанного цитокина. Стоит подчеркнуть и противоречивость данных о содержании ТОТ-а при аутоиммунном поражении ЩЖ. В частности, на отсутствие изменений уровня данного фактора указывают Bote1ho 1.М.В. et а1. [16]. С другой стороны, Здор В.В. [12], так же как и Tayde Р^. et а1. [13], в своих исследованиях зарегистрировали достоверное повышение содержания данного цитокина у пациентов с АИТ.
Выявленные нами изменения уровней RANKL и соотношения OPG/RANKL согласуются с выводами немногочисленных работ, указывающими на то, что АИТ сопровождается нарушениями в системе RANK/RANKL/OPG,
особенно на фоне гипотиреоза. Причем, изменения в вышеуказанной цитокиновой системе при развившемся гипотиреозе могут способствовать потере костной массы и развитию остеопороза [14; 19]. Это подтверждается и исследованиях, доказавшими, что наличие антител к тироидной пероксидазе может быть маркером повышенного риска остеопоротических переломов [20; 21].
ВЫВОДЫ
Аутоиммунный тиреоидит у женщин характеризуется достоверным повышением сывороточных уровней IL-1P, IL-6, RANKL и снижением индекса OPG/RANKL (р<0,05), тогда как показатели продукции IL-8, TNF-a и OPG существенно не изменяются (р>0,05). Для концентраций IL-6 установлена положительная корреляция со значениями TNF-a, IL-8, IL-17 (р<0,05) и отрицательная - с показателями соотношения OPG/RANKL (р<0,05). Значения RANKL имеют прямую связь с уровнями IL-6, IL-8 и OPG (р<0,05). Полученные результаты целесообразно использовать для оценки у женщин, страдающих АИТ, степени воспалительного процесса, в том числе в динамике лечебно-профилактических мероприятий.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Болдырева Ю.В., Лебедев И.А., Кручи-нин Е.В., Алекберов Р.И., Тарасов Д.О, Тяпкин А.В., Козлов М.В., Ахметьянов М.А., Лукаше-нок А.В., Мокин Е.А., Фидоматова З.Ш. Единый подход к ведению пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (литературный обзор). Уральский медицинский журнал. 2019;07(175):110-3. doi: 10.25694/URMJ.2019.07.25
2. Трошина Е.А., Панфилова Е.А., Михина М.С., Свиридонова М.А. Тиреоидиты. Методи-
2021, т. 11, № 2
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
ческие рекомендации (в помощь практическому врачу). Consilium Medicum. 2019;21(12):10-22. doi: 10.26442/20751753.2019.12.190683
3. Дедов И.И. Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Клиническая эндокринология. М.: Медицина; 2007: 53-68.
4. Santaguida M.G., Gatto I., Mangino G., Virili C., Stramazzo I., Fallahi P., Antonelli A., Segni M., Romeo G., Centanni M. BREG cells in Hashimoto's thyroiditis isolated or associated to further organ-specific autoimmune diseases. Clin Immunol. 2017;184:42-47. doi: 10.1016/j. clim.2017.04.012
5. Ramos-Levi A.M., Marazuela M. Pathogenesis of thyroid autoimmune disease: the role of cellular mechanisms. Endocrinol Nutr. 2016;63(8):421-429. doi: 10.1016/j.endonu.2016.04.003
6. Pyzik A., Grywalska E., Matyjaszek-Matuszek
B., Rolinski J. Immune disorders in Hashimoto's thyroiditis: what do we know so far? J. Immunol. Res. 2015;2015:979167. doi: 10.1155/2015/979167
7. Shao S., Yu X., Shen L. Autoimmune thyroid diseases and Th17 / Treg lymphocytes. Life Sci. 2018;192:160-165. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.026
8. Wang C., Mu Z., Chen Y., Liu J., Ma J., Liu
C., Hou Z. Study on Th17/Treg Cells and Cytokines in Hashimoto's Thyroiditis with Different Iodine Nutrition Status. Science Journal of Public Health. 2021;9(1): 12-22. doi: 10.11648/j.sjph.20210901.12
9. Tan Y., Chen W., Liu C., Zheng X., Guo A., Long J. Effect of IL-21 on the Balance of Th17 Cells/Treg Cells in the Pathogenesis of Graves' Disease. Endocr Res. 2019;44(4):138-147. doi: 10.1080/07435800.2019.1600535
10. Guo Q., Wu Y., Hou Y., Liu Y., Liu T., Zhang H., Fan C., Guan H., Li Y., Shan Z., Teng W. Cytokine secretion and pyroptosis of thyroid follicular cells mediated by enhanced NLRP3, NLRP1, NLRC4, and AIM2 inflammasomes are associated with autoimmune thyroiditis. Front Immunol. 2018;9:1197. doi: 10.3389/ fimmu.2018.01197
11. Apostu D., Lucaciu O., Oltean-Dan D., Muresan A.D., Moisescu-Pop C., Maxim A., Benea H. The Influence of Thyroid Pathology on Osteoporosis and Fracture Risk: A Review. Diagnostics (Basel). 2020;10(3):149. doi: 10.3390/ diagnostics10030149
12. Здор В.В. Взаимосвязь гормональной и цитокиновой регуляции при аутоиммунном ти-реоидите. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2017;13(2):45-56. doi: 10.14341/ ket2017245-56
13. Tayde P.S., Bhagwat N.M., Sharma P., Sharma B., Dalwadi P.P., Sonawane A., Subramanyam A., Chadha M., Varthakavi P.K. Hypothyroidism and Depression: Are Cytokines the
Link? Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(6):886-892. doi: 10.4103/ijem.IJEM_265_17
14. Konca Degertekin C., Turhan Iyidir O., Aktas Yilmaz B., Elbeg S., Pasaoglu O.T., Pasaoglu H., Cakir N., Arslan M. RANKL/Osteoprotegerin System and Bone Turnover in Hashimoto Thyroiditis. Calcif Tissue Int. 2016;99(4):365-372. doi: 10.1007/s00223-016-0163-1
15. He J., Li Y., Li H., Zhang C., Zhang J., Sun X., Zheng S. Correlation between serum 25-(OH)D3 level and immune imbalance of Th1/Th2 cytokines in patients with Hashimoto's thyroiditis and its effect on autophagy of human Hashimoto thyroid cells. Exp Ther Med. 2021;21(5):458. doi: 10.3892/etm.2021.9889
16. Botelho I.M.B., Moura Neto A., Silva C.A., Tambascia M.A., Alegre S.M., Zantut-Wittmann
D.E. Vitamin D in Hashimoto's thyroiditis and its relationship with thyroid function and inflammatory status. Endocrine J. 2018;65:1029-1037. doi: 10.1507/endocrj.EJ18-0166
17. Konca Degertekin C., Aktas Yilmaz B., Balos Toruner F., Kalkanci A., Turhan Iyidir O., Fidan I., Yesilyurt E., Cakir N., Kustimur S., Arslan M. Circulating Th17 cytokine levels are altered in Hashimoto's thyroiditis. Cytokine. 2016;80:13-17. doi: 10.1016/j.cyto.2016.02.011
18. Kobawala T.P., Patel G.H., Gajjar D.R., Patel K.N., Thakor P.B., Parekh U.B., Patel K.M., Shukla S.N., Shah P.M. Clinical utility of serum interleukin-8 and interferon-alpha in thyroid diseases. J Thyroid Res. 2011;2011:270149. doi: 10.4061/2011/270149
19. Rapacki E., Lauritzen J.B., Madsen C.M., J0rgensen H.L., Norring-Agerskov D. Thyroid-stimulating hormone (TSH) is associated with 30-day mortality in hip fracture patients. Eur J Trauma Emerg Surg. 2019:1-7. doi: 10.1007/s00068-019-01260-9
20. Polovina S.P., Miljic D., Zivojinovic S., Milic N., Micic D., Brkic V.P. The impact of thyroid autoimmunity (TPOAb) on bone density and fracture risk in postmenopausal women. Hormones (Athens). 2017;16(1):54-61. doi: 10.14310/ horm.2002.1719
21. Lambrinoudaki I., Armeni E., Pliatsika P., Rizos D., Kaparos G., Augoulea A., Alexandrou A., Flokatoula M., Creatsa M., Panoulis C., Triantafyllou N., Papacharalambous X. Thyroid function and autoimmunity are associated with the risk of vertebral fractures in postmenopausal women. J Bone Miner Metab. 2017;35(2):227-233. doi: 10.1007/s00774-016-0752-0
REFERENCES
1. Boldyreva Y.V., Lebedev I.A., Kruchinin
E.V., Alekberov R.I., Tarasov D.O., Tyapkin A.V.,
Kozlov M.V., Akhmetianov M.A., Lukashenok
A.V., Mokin E.A., Fidomatova Z.Sh. A unified approach to patient management with autoimmune thyroiditis (literature review). Ural Medical Journal. 2019;07(175):110-3. (In Russ). doi: 10.25694/ URMJ.2019.07.25
2. Troshina E.A., Panfilova E.A., Mikhina M.S., Sviridonova M.A. Thyroiditis. Guidelines (to help a practitioner). Consilium Medicum. 2019;21(12):10-22. (In Russ). doi: 10.26442/207 51753.2019.12.190683
3. Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Fadeev V.F. Klinicheskaja jendokrinologija. M.: Medicina; 2007: 53-68. (In Russ).
4. Santaguida M.G., Gatto I., Mangino G., Virili C., Stramazzo I., Fallahi P., Antonelli A., Segni M., Romeo G., Centanni M. BREG cells in Hashimoto's thyroiditis isolated or associated to further organ-specific autoimmune diseases. Clin Immunol. 2017;184:42-47. doi: 10.1016/j.clim.2017.04.012
5. Ramos-Leví A.M., Marazuela M. Pathogenesis of thyroid autoimmune disease: the role of cellular mechanisms. Endocrinol Nutr. 2016;63(8):421-429. doi: 10.1016/j.endonu.2016.04.003
6. Pyzik A., Grywalska E., Matyjaszek-Matuszek
B., Rolinski J. Immune disorders in Hashimoto's thyroiditis: what do we know so far? J. Immunol. Res. 2015;2015:979167. doi: 10.1155/2015/979167
7. Shao S., Yu X., Shen L. Autoimmune thyroid diseases and Th17 / Treg lymphocytes. Life Sci. 2018;192:160-165. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.026
8. Wang C., Mu Z., Chen Y., Liu J., Ma J., Liu
C., Hou Z. Study on Th17/Treg Cells and Cytokines in Hashimoto's Thyroiditis with Different Iodine Nutrition Status. Science Journal of Public Health. 2021;9(1): 12-22. doi: 10.11648/j.sjph.20210901.12
9. Tan Y., Chen W., Liu C., Zheng X., Guo A., Long J. Effect of IL-21 on the Balance of Th17 Cells/Treg Cells in the Pathogenesis of Graves' Disease. Endocr Res. 2019;44(4):138-147. doi: 10.1080/07435800.2019.1600535
10. Guo Q., Wu Y., Hou Y., Liu Y., Liu T., Zhang H., Fan C., Guan H., Li Y., Shan Z., Teng W. Cytokine secretion and pyroptosis of thyroid follicular cells mediated by enhanced NLRP3, NLRP1, NLRC4, and AIM2 inflammasomes are associated with autoimmune thyroiditis. Front Immunol. 2018;9:1197. doi: 10.3389/ fimmu.2018.01197
11. Apostu D., Lucaciu O., Oltean-Dan D., Muresan A.D., Moisescu-Pop C., Maxim A., Benea H. The Influence of Thyroid Pathology on Osteoporosis and Fracture Risk: A Review. Diagnostics (Basel). 2020;10(3):149. doi: 10.3390/ diagnostics10030149
12. Zdor V.V. Correlation of hormonal and cytokines regulation in case of autoimmune
thyroiditis. Clinical and experimental thyroidology. 2017;13(2):45-56. doi: 10.14341/ket2017245-56
13. Tayde P.S., Bhagwat N.M., Sharma P., Sharma B., Dalwadi P.P., Sonawane A., Subramanyam A., Chadha M., Varthakavi P.K. Hypothyroidism and Depression: Are Cytokines the Link? Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(6):886-892. doi: 10.4103/ijem.IJEM_265_17
14. Konca Degertekin C., Turhan Iyidir O., Aktas Yilmaz B., Elbeg S., Pasaoglu O.T., Pasaoglu H., Cakir N., Arslan M. RANKL/Osteoprotegerin System and Bone Turnover in Hashimoto Thyroiditis. Calcif Tissue Int. 2016;99(4):365-372. doi: 10.1007/s00223-016-0163-1
15. He J., Li Y., Li H., Zhang C., Zhang J., Sun X., Zheng S. Correlation between serum 25-(OH)D3 level and immune imbalance of Th1/Th2 cytokines in patients with Hashimoto's thyroiditis and its effect on autophagy of human Hashimoto thyroid cells. Exp Ther Med. 2021;21(5):458. doi: 10.3892/etm.2021.9889
16. Botelho I.M.B., Moura Neto A., Silva C.A., Tambascia M.A., Alegre S.M., Zantut-Wittmann D.E. Vitamin D in Hashimoto's thyroiditis and its relationship with thyroid function and inflammatory status. Endocrine J. 2018;65:1029-1037. doi: 10.1507/endocrj.EJ18-0166
17. Konca Degertekin C., Aktas Yilmaz B., Balos Toruner F., Kalkanci A., Turhan Iyidir O., Fidan I., Yesilyurt E., Cakir N., Kustimur S., Arslan M. Circulating Th17 cytokine levels are altered in Hashimoto's thyroiditis. Cytokine. 2016;80:13-17. doi: 10.1016/j.cyto.2016.02.011
18. Kobawala T.P., Patel G.H., Gajjar D.R., Patel K.N., Thakor P.B., Parekh U.B., Patel K.M., Shukla S.N., Shah P.M. Clinical utility of serum interleukin-8 and interferon-alpha in thyroid diseases. J Thyroid Res. 2011;2011:270149. doi: 10.4061/2011/270149
19. Rapacki E., Lauritzen J.B., Madsen C.M., J0rgensen H.L., Norring-Agerskov D. Thyroid-stimulating hormone (TSH) is associated with 30-day mortality in hip fracture patients. Eur J Trauma Emerg Surg. 2019:1-7. doi: 10.1007/s00068-019-01260-9
20. Polovina S.P., Miljic D., Zivojinovic S., Milic N., Micic D., Brkic V.P. The impact of thyroid autoimmunity (TPOAb) on bone density and fracture risk in postmenopausal women. Hormones (Athens). 2017;16(1):54-61. doi: 10.14310/horm.2002.1719
21. Lambrinoudaki I., Armeni E., Pliatsika P., Rizos D., Kaparos G., Augoulea A., Alexandrou A., Flokatoula M., Creatsa M., Panoulis C., Triantafyllou N., Papacharalambous X. Thyroid function and autoimmunity are associated with the risk of vertebral fractures in postmenopausal women. J Bone Miner Metab. 2017;35(2):227-233. doi: 10.1007/s00774-016-0752-0
