CC BY
73
¡2 Контролируемый эксперимент о в медицине
со
— М. В. Авксентьева (ъ
© НИИ клинико-экономической экспертизы и фармакоэкономики Российского национального О исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова (РНИМУ) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Москва, Россия
Описаны основные события в истории становления методологии контролируемых клинических испытаний: эксперимент Д. Линда по лечению цинги, клиническое исследование дифтерийной сыворотки Й. Фибигера, первое рандомизированное контролируемое испытание, посвященное изучению стрептомицина при туберкулезе и др.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: контролируемое испытание, рандомизированное контролируемое испытание (РКИ), ослепление, плацебо-контроль, история.
88
о см
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) признаны сегодня золотым стандартом подтверждения эффекта лечебных вмешательств. Но необходимость сравнения с контрольной группой, рандомизация, ослепление — все эти методы минимизации ошибок далеко не сразу стали очевидными. История формирования современных подходов к проведению медицинских исследований характеризуется тем, что новые идеи возникали в разных местах, у разных людей, порой одновременно, но медленно внедрялись и нередко наталкивались на нешуточное сопротивление. Потребовалось длительное время, чтобы их приняло большинство, и тогда они стали нормой. Для нас эта часть истории медицины может быть интересна и тем, что в России до сих пор РКИ нормой так и не стали, и некоторые аргументы «против», много лет назад звучавшие в Западной Европе, мы слышим сегодня из уст российских врачей.
Вплоть до конца 40-х годов прошлого столетия основным источником получения новых знаний в клинической медицине считался личный опыт. Ричард Долл, один из крупнейших эпидемиологов XX в.1, так описывал медицину времен своей молодости: «...новое лечение почти всегда внедрялось на основании того, что в руках профессора А или консультанта одного из ведущих университетских госпиталей результаты лечения небольшой серии пациентов (редко более 50) были лучше, чем результаты профессора В или другого консультанта, или того же исследователя ранее» [1].
Тем не менее, мудрые мысли о необходимости формального анализа сведений об исходах разных ме-
1 Известен, в частности, тем, что доказал, что курение вызывает рак лёгкого и увеличивает риск заболеваний сердца.
тодов лечения неоднократно приходили в головы врачей (и не только), произносились вслух, печатались, и остается только удивляться, что так долго оставались всего лишь мнением меньшинства.
Первый зафиксированный в истории медицинский проспективный контролируемый эксперимент относится к середине XVIII в. (если не считать Библию, см. врезку 1). Хирург английского морского флота Джеймс Линд в 1747 г. задался целью выявить оптимальный метод лечения цинги. Цинга в тот период была частой спутницей долгих морских путешествий. Цитрусовые периодически использовались на кораблях для профилактики и лечения цинги, даже были описаны отдельные наблюдения, свидетельствующие об их эффективности, но еще не являлись рутинным средством, использовалось и множество других методов, зачастую неэффективных. Линд подробно ознакомился с литературой, посвященной лечению цинги (можно сказать, провел «систематический обзор»), обнаружил, что все, кто до того писали о цинге, ни разу не сталкивались с ней в море, и решил сам проверить эффективность различных методов. Он назначил 12 больным цингой на своем корабле 6 видов лечения, выбрав больных, максимально схожих по симптоматике и тяжести состояния. Двое получали сидр, еще двое — витриол, следующие 3 пары — уксус, морскую воду, мускатный орех со слабительным и, наконец, 2 человека съедали по 2 апельсина и одному лимону в день. Лечение продолжалось 6 дней. Та пара, которая ела цитрусовые, через 6 дней поправилась и ухаживала за остальными, которые оставались больными. Линд описал свои результаты в 1753 г. в «Трактате о цинге» и теперь заслуженно считается пионером контролируемого эксперимента в медицине. Однако его
современники не только не спешили воспроизвести подход Линда к оценке эффективности лечения, но и не были вполне убеждены в действенности лимонов и апельсинов. Регулярное снабжение английских кораблей цитрусовыми было налажено только через 42 года — в 1795 г. [2]. Справедливости ради, следует признать, что сам Линд был не вполне последователен в своих рекомендациях2, врачи не знали истинного механизма развития цинги и не понимали причину действия лимонного сока, а руководство английского флота, сталкиваясь со множеством трактатов, каждый из которых рекомендовал свое, не имело инструмента для их объективной оценки.
Иногда первым научным экспериментом в медицине называют описанный в Библии, в книге пророка Даниила, случай, когда царь Навуходоносор приказал кормить отроков, которым предстояло служить в царских чертогах, пищей со своего стола и поить вином. Но трое юношей, среди которых был и Даниил, отказались и просили овощей и воды. Начальник их Амелсар разрешил им есть овощи и пить воду, но только в течение 10 дней, после чего он собирался оценить их здоровье. По истечении назначенного срока начальник убедился, что «лица их оказались красивее, и телом они были полнее всех тех отроков, которые питались царскими яствами...» [3, 4]. Действительно, чем не пример сравнительного эксперимента!
Возможно и до, и после Линда были другие врачи, пытавшиеся использовать сравнительный эксперимент для оценки результатов лечения. Однако отцом клинической эпидемиологии называют французского врача Пьера Шарля Александра Луи, т.к. он первым в своих работах сознательно подчеркнул необходимость сравнения сопоставимых групп, отличающихся только исследуемым вмешательством, и применил популяционный подход к оценке методов лечения3.
Луи известен тем, что сравнил исходы лечения пневмонии (а позже и других заболеваний) при использовании бывшего тогда чрезвычайно популярным кровопускания и без него. Он отобрал 77 пациентов с пневмонией, представляющих собой достаточно гомогенную группу, все до болезни отличались отличным здоровьем и у всех были сходные симпто-
2 Например, рекомендовал сохранять не сок, а «конденсат», который готовился путем многочасовой варки при температуре, близкой к температуре кипения (теперь ясно, что витамин С при этом разрушался), а также включил в свой список действенных средств лечения цинги ряд овощей, которые, по современным представлениям, вряд ли могли быть эффективными [2].
3 Интересно, что некоторое время (1814—1820 гг.) Луи работал в России — подтвердил медицинское звание в Санкт-Петербурге и имел успешную практику в Одессе [5].
мы пневмонии. Потом разделил пациентов на 2 группы — те, кому кровь пускали в первые четыре дня от начала заболевания и 5—9 день, и сравнил исходы. Он обнаружил, что у пациентов с ранним кровопусканием длительность болезни была примерно на три дня меньше, но смертность выше: умерло 3/7 (44 %), из них (по сравнению с) 1/4 (25 %) тех, кому пускали кровь позже. В результате итог, который Луи назвал обескураживающим и абсурдным. Для своего времени Луи провел необычайно глубокий анализ полученных результатов. Он отметил, что среди тех, кому пускали кровь в первый день, было в 2 раза больше людей в возрасте старше 50 лет, чем в группе позднего кровопускания, это могло повлиять на смертность. Кроме того, Луи осознавал, что те пациенты, которым пускали кровь позже, уже миновали самую опасную стадию болезни и, таким образом, имели лучший прогноз, что также могло стать источником ошибки. Он даже тщательно сравнил тяжесть симптомов в двух группах, но не нашел различий. Вывод, сформулированный Луи, был абсолютно логичным (хотя и парадоксальным): раннее кровопускание снижает длительность пневмонии у тех пациентов, которым удается выжить, однако может увеличивать смертность в первые дни болезни.
Ценность работ Луи в том, что он пытался привлечь внимание современников к методическим аспектам проведения медицинских экспериментов. В 1835 г. он писал: «Что надо было сделать, чтобы узнать, оказывает ли кровопускание благоприятный эффект на пневмонию и в какой степени? Очевидно, убедиться, что при прочих равных условиях пациенты, которым пускали кровь на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни болезни, выздоравливали быстрее, чем те, которым пускали кровь позже. В той же манере было необходимо оценить влияние возраста или, в более общем смысле, любого другого обстоятельства на видимый эффект кровопускания» [6]. В этой цитате отмечены важные принципы современной эпидемиологии, за что Луи и получил много позже признание: необходимость сравнительного анализа, изучения влияния различных факторов (в частности возраста) на исход, обеспечения сопоставимости групп («при прочих равных...»).
Более того, Луи еще и предлагал использовать статистику в медицине! «Невозможно оценить каждый отдельный случай с математической точностью, и именно поэтому становятся необходимыми подсчеты. Делая так, ошибки (которые неизбежны) будучи одинаковыми в двух группах пациентов, подвергнутых различному лечению, взаимно компенсируют друг друга и можно пренебречь ими без ощутимого влияния на точность результатов» [6].
Свои результаты Луи вначале опубликовал в журнале «Анналы общей медицины» (Annales de Médecine Générale, 1828), потом выпустил книгу (1835), которая
<
О
о
CL С О tt
CL О I-
О
89
<
о о
CL С О m
CL О H
О
90
о см
CL
О
L0 _ü m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
m ш
через год была переведена на английский и опубликована в США. Труды его не остались незамеченными. Они инициировали дебаты во французской Академии наук и Медицинской академии по поводу целесообразности применения количественного метода: одни считали его шагом вперед, другие, как обычно, отстаивали приоритетность клинического суждения, основанного на опыте лечения отдельных пациентов. К тому времени французские математики П.-С. Лаплас и С.-Д. Пуассон уже предлагали применять вероятностный подход к медицине, а в других областях он уже применялся. Молодой врач Жюль Гавар посетил дебаты в академии и заинтересовался количественным методом. В результате Гавар написал книгу «Общие принципы медицинской статистики» («Principes Generaux de Statistique Medícale»), в которой сформулировал актуальные до сих пор методы статистического анализа в медицине. Он впервые в медицине вывел понятие доверительного интервала (сам он называл это «пределы колебаний», фр. les limites d'oscillation), подчеркивал, что вывод о преимуществе одного метода лечения перед другим может быть сделан только на основе наблюдения достаточного количества больных, получавших лечение различными методами, фактически сформулировал концепцию статистической значимости различий, а также обращал внимание на целый ряд необходимых условий проведения медицинских исследований, таких как ясные критерии постановки диагноза, отбор больных из одной и той же популяции, точный подсчет всех исследуемых случаев и участие компетентного медицинского статистика! [7].
Одно время книга Гавара довольно широко обсуждалась и цитировалась в Европе и США (при том, что никогда не была переведена на английский язык). Как и следовало ожидать, находились и противники, и сторонники применения статистики в медицине. Известно, например, что американский врач Э. Бартлет, некоторое время работавший в Париже, заинтересовался идеями Гавара и изложил его основные рекомендации в своей книге «Эссе о философии медицинской науки» («An Essay on the Philosophy of Medical Science», 1844). Но к концу XIX столетия о трудах Гавара совершенно забыли. Создается впечатление, что авторы современных статистических концепций не знали о них. Так, Й. Нейман, предложивший термин «доверительный интервал», не упоминает Гавара. Вспомнили о нем только ближе к середине XX в. при описании истории статистики [7].
Отдельного внимания заслуживает применение ослепления и плацебо в медицинских исследовани-ях4. Идея оценивать эффект от лечения, не зная, что
именно принимает больной, вначале нашла свое воплощение в борьбе официальной «научной» медицины с представителями альтернативных направлений. Примером ослепления можно считать проверку при дворе Людовика XVI влияния «животного магнетизма», который предлагал использовать А. Месмер (метод известен под названием «месмеризм»). Людям сообщали о воздействии или отсутствии воздействия на них магнетизма, в то время как на самом деле происходило обратное. Кроме того, части испытуемых давали воду, подвергнутую влиянию «месмеризма», или чистую. Эффект был отмечен только теми, кто считал, что подвергся влиянию «месмеризма», что недвусмысленно свидетельствовало о наличии, как сказали бы сегодня, плацебо-эффекта [8].
Ослепление и плацебо-контроль нередко использовались и при проверке действенности гомеопатических средств. Одно из таких исследований было проведено в России в 1829—1830 гг. Гомеопат д-р Геррманн был приглашен для оценки эффективности гомеопатического лечения в Санкт-Петербург, где в военном госпитале были набраны две палаты, в одной из которых больные получали гомеопатическое, а в другой традиционное, аллопатическое лечение. Необычным было то, что в аллопатической палате применяли «невинный обман»: больным давали белые шарики, имитирующие гомеопатическое средство, а на самом деле содержащие лактозу хлебные крошки или другое безобидное вещество. Больные в контрольной палате выздоравливали быстрее, и эксперимент закончился неудачно для гомеопатии: она на несколько лет была запрещена в России [9]. Известны и другие примеры «слепой» оценки гомеопатических средств (см. врезку 2), но прибегнуть к плацебо при изучении ортодоксальных, «научно обоснованных» методов лечения решились, как известно, намного позже, спустя столетие.
4 Применение плацебо не в исследованиях, а в медицинской практике, имеет более длительную историю, но должно рассматриваться отдельно.
Ранним примером двойного слепого и даже «слегка рандомизированного» исследования можно считать изучение гомеопатического лечения в Нюрнберге в 1835 г. Гомеопатия в тот период в Баварии была чрезвычайно популярна. Раздраженный все увеличивающимся влиянием гомеопатов Фридрих Вильгельм ван Ховен, руководитель местной больницы, ответственный к тому же за мероприятия по поддержанию общественного здоровья, обвинил гомеопатию в отсутствии научной основы. Врач-гомеопат Якоб Ройтер предложил ван Ховену попробовать на себе эффект обычной соли в разведении C30. Он гарантировал, что оппонент испытает необычные ощущения. Точно неизвестно, кому пришло в голову не ограничиваться таким опытом, а провести широкомасштабное исследование. Эксперимент был тщательно спланирован. Минимальное число участников было установлено равным 50. Сто флаконов было
пронумеровано, тщательно перетасовано и разделено «случайным образом» на 2 части. Одна часть была заполнена дистиллированной водой, другая — раствором соли в разведении С30, приготовленным точно по инструкции Ройтера. Были предприняты все меры, чтобы предотвратить попадание в раствор какого-либо аллопатического лекарства: два фармацевта, готовившие раствор, взяли два выходных до эксперимента, приняли ванну и использовали новенькие весы для взвешивания соли. Был составлен и опечатан перечень всех пронумерованных флаконов с указанием их содержимого. Флаконы передали специальному комитету, который распространил 48 из них среди добровольцев, записав имя каждого и номер переданного флакона. Позже было роздано еще 7 флаконов. Участников попросили сообщить о своих ощущениях через 3 недели на общей встрече. Тех, кто не смог прийти на встречу, просили прислать сведения о себе письмом. Ответ получили от 50 из 54 участников, после чего вскрыли опечатанный перечень флаконов. Выяснилось, что только 8 из 50 человек испытали что-то «необычное», из них 5 получили раствор соли, а 3 — воду. Комитет пришел к заключению, что Ройтер был неправ. Ощущаемый больными эффект гомеопатического лечения организаторы эксперимента приписали силе воображения больных, самообману и предвзятому мнению [10].
Итак, контрольная группа, ослепление и плацебо нет-нет, да и встречались в методике медицинских исследований с давних времен, хотя и оставались исключением, а не правилом. Что касается рандомизации, то первое упоминание о ней относится уже к 1662 г., когда медицинский химик ван Хелмонт призвал ученых мужей сравнить их основанное на теории лечение (столь популярное в течение веков кровопускание) с его, основанным на опыте. «Давайте возьмем из больниц, из лагерей, откуда угодно 200 или 500 бедняков с лихорадкой, плевритом и т.п. Давайте поделим их пополам, бросим жребий, чтобы одна половина попала ко мне, другая к вам... Мы увидим, сколько похорон в конце будет у каждого из нас» [11]. Вызов не был принят, да и неизвестно, собирался ли ван Хелмонт на самом деле организовать подобный эксперимент, однако идея была, несомненно, оригинальной.
Прошло несколько столетий, прежде чем принцип случайного деления больных на группы был использован в реальном медицинском исследовании, и это, конечно, была не современная рандомизация, и даже не жребий, а «попеременное» назначение лечения, т.е. лечение через одного: первый включенный пациент получал одно лечение, второй другое и так далее. В истории медицинских исследований есть несколько примеров применения такого подхода. Он не является оптимальным, так как не исключает возможности
подбора «наиболее подходящих» пациентов врачами, но в тот период был явно передовым.
Первым клиническим исследованием, в котором случайное распределение больных на группы было провозглашено важным методическим принципом, называют исследование Йоханнеса Фибигера (1898), работавшего в тот период младшим врачом в одной из больниц Копенгагена [12]5. В то время сведения об эффективности сыворотки для лечения дифтерии были противоречивыми. Исследователи добивались многообещающих результатов на животных, но клинические наблюдения не совпадали: одни видели эффект, другие нет. Кроме того, врачи опасались сывороточной болезни, этот аргумент особенно часто использовался против подобного лечения.
Фибигера не убеждали ранее проведенные исследования, он ясно осознавал их недостатки. Так, в одной из работ сравнивали пролеченных сывороткой пациентов в одной больнице с нелеченными пациентами из другой больницы, но лечение сывороткой было проведено одновременно с гигиеническими мерами, что обесценивало полученные результаты. Молодому врачу удалось убедить своего руководителя, что необходимо новое исследование. В течение года — с 13 мая 1896 г. по 13 мая 1897 г. — поступавших в больницу пациентов с дифтерией либо лечили стандартно, либо добавляли к стандартному лечению сыворотку. Выбор лечения зависел от дня поступления (вид лечения чередовался через день). Если дифтерия не подтверждалась, пациента исключали из анализа. Основным изучаемым исходом была смертность, кроме того, регистрировали развитие крупа, лихорадку, альбуминурию, паралич и случаи сывороточной болезни.
Поразительно, как тщательно было продумано исследование Фибигера. Мало того, что использовалось случайное деление пациентов на группы, были ясно обозначены критерии включения и исключения, тщательно описано выбывание пациентов; при оценке исходов Фибигер сопоставлял свои выводы с выводами другого врача для достижения объективности заключений. Сам Фибигер подчеркивал 4 основных характеристики своего исследования: достаточно много случаев больных и искомых исходов, достаточный период наблюдения, набор участников в течение года, чтобы исключить сезонные вариации в смертности, случайное назначение исследуемого лечения («через одного»).
5 Возможно, что в тот период были и другие исследования аналогичного дизайна. Например, С. Х. Подольский и Д. Ж. Смит указывают на 2 американских исследования, которые могли быть проведены примерно в то же время, что и исследование Фибигера, с использованием «попеременного» назначения лечения: исследования той же дифтерийной сыворотки У. Х. Парка и Д. Е. Уинтера [13]. Однако авторы этих исследований не особо акцентировали внимание современников на методике, считая это, видимо, несвоевременным, и есть некоторая неясность в сроках проведения исследований.
<
О
о о. с о ш
о. о н
о
91
<
о о а. с о ш
а. о н
о
92
о см
CL
О
LQ _0 Ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
а ш
Умерло 8 больных из 239 в группе получавших сыворотку и 30 из 245 пациентов контрольной группы. Статистической обработки не проводилось, но вывод был признан достаточно ясным (несмотря на довольно большую частоту сывороточной болезни — 60 %). Результаты исследования Фибигера коллеги быстро внедрили в практику, был даже создан специальный Институт сывороток. Научная карьера Фибигера сложилась вполне удачно, в 1927 г. он получил Нобелевскую премию за исследование роли спироптеры в развитии рака желудка у крыс. Гипотеза о канцерогенности спироптеры сыграла важную роль в экспериментальных исследованиях рака, но была позже отвергнута. Парадоксально, что важнейшее достижение Фибигера — его инновационный подход к проведению клинических испытаний — долгое время оставалось неоцененным.
Только к 30-м годам XX столетия разные варианты случайного назначения лечения стали использоваться в медицинской науке, причем споры, кому принадлежит пальма первенства, не утихают. Известно, что технология попеременного назначения лечения была поддержана Медицинским научным советом Великобритании и использовалась в исследованиях эффективности сыворотки при пневмонии (1934) и патулина при простуде (1944) [1]. В 1938—1939 гг. Народная лига здоровья провела в Лондоне беспрецедентное по числу участников (5000 беременных) исследование влияния различных витаминов и минералов на симптомы токсикоза, также назначая лечение попеременно [14]. Применялись и другие способы, которые можно считать почти рандомизацией. Так, Д. Амберсон с соавт. (1931) при оценке натрия ауротиосульфата для лечения легочного туберкулеза подбирали пары схожих между собой пациентов, а потом подбрасывали монетку, чтобы решить, какой группе какое лечение назначить [15]. Д. Теобальд (1937), изучая влияние кальция и витаминов А и D на токсикоз беременных, использовал следующий метод разделения на группы. Равное количество синих и белых бусин клали в коробку. Каждая участница эксперимента вытягивала бусину и, если она была синей, шла в группу А, белой — в группу В (контрольную). Вытянутые бусины складывали в отдельный контейнер. Было и ослепление: симптомы регистрировали люди, не знающие, к какой группе относилась та или иная пациентка [16].
Похоже, что большая часть подобных экспериментов (во всяком случае, известных истории) проводилась в Великобритании. Там же, наконец, было проведено и в 1948 г. опубликовано настоящее рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) — исследование стрептомицина при туберкулезе в сравнении с традиционным тогда лечением — постельным режимом [17]. Именно его обычно называют первым
в мире РКИ. Исследование проходило под эгидой Медицинского научного совета и под руководством О. Б. Хилла, оно много раз цитировалось, его методика и результаты детально описаны, проанализированы и обсуждены [1, 18, 19]. Рандомизация проводилась следующим образом. Когда врач находил подходящего для исследования пациента, информация о нем передавалась в национальный координационный центр. Если пациента считали соответствующим критериям включения, его направляли в ближайшую участвующую в исследовании больницу. Для каждой больницы был подготовлен набор пронумерованных конвертов, содержащих карточку с буквой S (streptomycin) или C (control), отдельно для мужчин и женщин. Нумерация конвертов была выполнена на основе серии случайных чисел. При поступлении больного открывали соответствующий его полу конверт и назначали лечение. О своем участии в исследовании пациенты не знали, что не противоречило этическим нормам того времени.
Нельзя не отметить, что в присвоении статуса первого РКИ тоже имеется некоторая путаница. Строго говоря, как отмечает Р. Долл в своей статье, посвященной 50-летию первого РКИ, сначала рандомизация была применена в исследовании вакцинации при коклюше, организованного тем же Медицинским научным советом, но опубликовано первым было все же исследование стрептомицина. Примечательно также, что О. Б. Хилл еще в 1937 г. опубликовал в журнале «Lancet» серию статей по дизайну медицинских экспериментов и уже тогда, как он сам признавался позднее, ему были ясны преимущества рандомизации, но он не хотел пугать коллег (!), поэтому и не упоминал о ней [1].
С того момента РКИ стали использоваться все чаще и, в конце концов, превратились в признанный стандарт оценки лечебных вмешательств. «Для многих из нас, участвовавших в организованном Медицинским научным советом исследовании стрептомицина, — вспоминает один из исследователей, — рандомизированные исследования стали образом жизни и создали доказательную базу для рационального лечения» [20]. Распространению РКИ, несомненно, способствовала принятая в США в 1962 г. поправка к Акту о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, согласно которой для получения одобрения вывода на рынок производитель должен был доказать эффективность лекарства (до этого речь шла только о безопасности), для чего, как поясняли нормативные документы, требовалось проведение двух РКИ [21].
Написание истории развития методологии клинических исследований вряд ли можно считать завершенным. Из-за того, что контролируемый эксперимент не был обязательным, многие прецеденты наверняка оставались незамеченными. Периодически
появляются новые сообщения о проведенном кем-то когда-то контролируемом испытании, использовании случайного деления больных на группы, ослепления и пр. Большая коллекция материалов об истории объективных методов исследования в медицине содержится на сайте электронной библиотеки имени Джеймса Линда (www.jameslindlibrary.org), куда мы направляем заинтересовавшихся этой проблемой читателей. Жаль только, что там пока всего одна ссылка на российское исследование — упомянутое ранее исследование гомеопатических средств в 1829—1830-х годах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Doll R. Controlled trials: the 1948 watershed. Brit. Med. J. 1998; 317: 1217—1220.
2. Trohler U. James Lind and scurvy: 1747 to 1795. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. 2003. From: www.jameslindlibrary.org.
3. Collier R. Legumes, lemons and streptomycin: A short history of the clinical trial. CMAJ. 2009, 180 (1): 23—24.
4. Библия. Книга пророка Даниила. Глава 1.
5. Morabia A. Pierre-Charles-Alexandre Louis (1787—1872). JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. 2004. From: www.jameslindlibrary.org
6. Morabia A. Pierre-Charles-Alexandre Louis and the evaluation of bloodletting. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. 2004. From: www.jameslindlibrary.org.
7. Huth E. J. Jules Gavarret's Principes Generaux de Statistique Medicale: a pioneering text on the statistical analysis of the results of treatments. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. 2006. From: www.jameslindlibrary.org.
8. Kaptchuk T. J. (2011). A brief history of the evolution of methods to control of observer biases in tests of treatments. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. 2011. From: www.jameslindlibrary.org.
9. Dean M. E. «An innocent deception»: placebo controls in the St Petersburg homeopathy trial, 1829—1830. J. R. Soc. Med. 2006; 99: 375—376.
10. Stolberg M. Inventing the randomized double-blind trial: The Nuremberg salt test of 1835. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. 2006. From: www.jameslindlibrary. org.
11. Armitage P. The role of randomisation in clinical trials. Stat Med; 1982; i: 345—352.
12. Hrobjartsson A., Gotzsche P. C., Gluud C.. The controlled clinical trial turns 100 years: Fibiger's trial of serum treatment of diphtheria. Brit Med J; 1998; 317: 1243—1245.
13. Podolsky S. H., Davey Smith G. (2011). Park's story and Winters' tale: alternate allocation clinical trials in turn of the Century America. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. From: www.jameslindlibrary.org.
14. Olsen S. F. Use of randomisation in early clinical trials. Brit. Med. J.; 1999; 318: 1352.
15. Amberson J. B., McMahon B. T., Pinner M. A clinical trial of sanocrysin in pulmonary tuberculosis. Am. Rev. Tub.; 1931; 24: 401—435.
16. Theobald G. W. Effect of calcium and vitamin A and D on incidence of pregnancy toxaemia. Lancet; 1937; 2: 1397—1399.
17. Medical Research Council Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee. Streptomycin treatment for pulmonary tuberculosis. Brit. Med. J.; 1948; ii: 769—82.
18. Yoshioka A. Use of randomisation in the Medical Research Council's clinical trial of streptomycin in pulmonary tuberculosis in the 1940s. Brit. Med. J.; 1998; 317: 1220—1223.
19. Chalmers I. Why the 1948 MRC trial of streptomycin used treatment allocation based on random numbers. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. 2010. From: www.james-lindlibrary.org.
20. Crofton J. The MRC randomized trial of streptomycin and its legacy: a view from the clinical front line. J. R. Soc. Med; 2006; 99: 531—534.
21. Kulynych J. Will FDA relinquish the «gold standard» for new drug approval? Redefining «substantial evidence» in the FDA modernization Act of 1997. Food Drug Law J.; 1999, 54: 127—149.
Сведения об авторе:
Авксентьева Мария Владимировна
зам. директора НИИ КЭЭФ РНИМУ им. Н. И. Пирогова, д-р мед. наук, профессор кафедры общественного здравоохранения и профилактической медицины Факультета управления здравоохранением Первого МГМУ им. И. М. Сеченова
Адрес для переписки:
119435, Москва, ул. Россолимо, д. 14 Телефон: +7 (495) 245-38 07 E-mail: niikeef@yandex.ru
<
О
о
CL С О m
CL О H
О
93
HISTORY
A controlled trial in medicine
M. V. Avxentyeva
The author describes the most important events in the history of controlled trials methodology development: J. Lind's experimental assessment of scurvy treatment, J. Fibiger's diphtheria clinical study, the first randomized trial of streptomycin for tuberculosis treatment, etc.
KEYWORDS: controlled trial, randomized controlled trial, blinding, placebo control, history.
