CC BY
50
заболевшие СКВ и узелковым периартериитом, умирали между 6 и 12 мес болезни, и лишь в 70-е годы, когда были отработаны эффективные схемы лечения ГК, в том числе в комплексе с ЦС, летальность при СКВ у детей снизилась до 8—3,5%. Современное лечение кардинально изменило прогноз СЗСТ и значительно увеличило продолжительность жизни больных, даже у детей с волча-ночным нефритом нефротической формы. 5-летняя выживаемость больных СКВ составляет 95—100% (Подчерняева Н.С., 1999). По данным Т.М. Ермаковой, наблюдавшей 40 больных СКВ с длительностью болезни от 10 до 34 лет, 85% из них сохраняют трудоспособность, половина имеют здоровых детей. При ЮДМ, по данным Т.М. Рябовой в сравнении с наблюдениями Л.А. Исаевой, М.А. Жвании (1962—1977), летальные исходы снизились с 13% до 3%, увеличился процент детей с длительной ремиссией, стал очевидным факт возможности выздоровления (приблизительно 1/3 больных). Сопоставление клиники и исходов БШГ у больных, лечившихся в клинике до 1991 г. и в 1992 — 1999 гг. показало, что стало больше тяжелых форм, чаще отмечается хроническое рецидивирующее течение с развитием ШГ-нефрита. В то же время процент выздоровления или достижения стойкой лабораторной ремиссии, в том числе и нефрита, в последние годы на фоне проводимой терапии увеличился. По нашим данным, у 85% больных ЮП удается предотвратить развитие обширных гангрен пальцев, 10-летняя выживаемость достигла 100%, половина наших пациентов имеют здоровых детей. Введение ВВИГ на 1-й неделе больному с СК снижает риск формирования коронарных аневризм с 67% до 6%. С помощью сочетанного лечения ГК и метотрексатом удается избежать развития распространенного поражения аорты с формированием аневризм и окклюзий нескольких периферических артерий.
Пути улучшения прогноза СЗСТ у детей заключаются в следующем: 1) своевременное установление диагноза — помимо знаний врача необходимо использование высокотехнологичной лабораторной службы; 2) эффективное лечение активного периода болезни — необходимость госпитализации больного в специализированное клиническое лечебное учреждение с отделением реанимации и интенсивной терапии и возможностями использования современных терапевтических методов;
3) профилактика рецидива заболевания — необходимость реабилитационной помощи, длительного диспансерного наблюдения, преемственности между педиатрической и терапевтической ревматологической службами.
Отмеченные выше положительные сдвиги произошли благодаря возросшему профессионализму врачей, которые способны распознать заболевание на ранней стадии его развития и своевременно начать лечение больных. Немаловажное значение имеет прогресс медицины и науки в целом, дающий в руки врача мощные диуретики, эффективные антибиотики, ВВИГ, лекарства, способные подавить иммуновоспалительный процесс и вторично присоединившуюся микрофлору. Все вышесказанное не дает права считать, что проблема СЗСТ исчерпана. И хотя многое уже сделано, существуют вопросы, которые ждут своего разрешения.
Перспективами исследования СЗСТ являются следующие: 1) изучение клинической и иммунологической вариабильности заболеваний; 2) генетические исследования для выявления генов предрасположенности к СЗСТ; 3) разработка протоколов лечения по принципам доказательной медицины;
4) изучение возможностей использования генной терапии; 5) совершенствование методов профилактики и лечения сопутствующей патологии для улучшения качества жизни больных; 6) организация психологической помощи больным.
© Коллектив авторов, 2002
A.B. Чупрова, С.А. Лоскутова, А.Н. Шмаков КОНТРОЛИРУЕМАЯ АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИИ
Новосибирская государственная медицинская академия, РФ
Различные формы нарушений в системе свертывания крови занимают важное место в общей патологии детского возраста и являются самостоятельными заболеваниями и синдромами либо сопутствуют чрезвычайно большому числу других патологических состояний и процессов. При этом они реализуются как геморрагические «диатезы»
либо как ДВС крови, тромбозы и микротромбовас-кулиты, что требует применения для их профилактики и лечения соответственно гемостатичес-ких и антитромботических препаратов.
Если вопросы лекарственной терапии таких важнейших геморрагических заболеваний, как гемофилия, болезнь Виллебранда, идиопатичес-
кая тромбоцитопеническая пурпура, наследственные формы тромбоцитопатии, в последние годы изучены достаточно полно, то унифицированные подходы к профилактике и лечению у детей различных тромботических состояний практически отсутствуют. Между тем ДВС-синдром, микро-тромбоваскулиты и тромбозы возникают в детском возрасте значительно чаще, чем кровоточивость, о чем практические врачи, к сожалению, информированы плохо. Так, ДВС крови является универсальным звеном патогенеза всех критических и терминальных состояний, а в 42—88% — их пусковым событием. ДВС крови — промежуточный механизм развития многих болезней, осложняющий течение вирусемии, тяжелых бактериальных инфекций, особенно сепсиса, острого внут-рисосудистого гемолиза и цитолиза, гемолитико-уремического синдрома, деструктивных процессов в органах и многих других состояний. Микротром-боваскулиты сопутствуют аутоиммунным и имму-нокомплексным болезням, в том числе геморрагическому васкулиту Шенлейна—Геноха, системной красной волчанке, узелковому периартерииту, тяжелому ревматоидному артриту, системной склеродермии, болезни Кавасаки и др. Тромбозы и тромбоэмболии осложняют течение инфекционного эндокардита, менингоэнцефалита, кардиомио-патии, некоторых врожденных пороков сердца, тромбофлебита, катетеризации сосудов, часто возникают при инвазивных методах исследования.
В терапии указанных тромботических состояний широко используют антикоагулянты прямого действия, которые оказывают непосредственное влияние на активированные факторы свертывания, циркулирующие в крови. Общим механизмом их действия является ингибирование тромбина (фактора 11а), играющего ключевую роль в процессах образования фибринового тромба. При этом различают две основные группы прямых антикоагулянтов: в 1-ю входят гепарин, его низкомолекулярные производные и гепариноиды (гепаран-сульфаты, дерматан-сульфаты), во 2-ю — гирудин, его синтетические аналоги (гирулог, гируген и др.) и некоторые олигопептиды (например, аргатробан).
В данной статье мы подробно остановимся на характеристике препаратов обычного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и гепаринои-да сулодексида.
Принципы осуществления гепаринотерапии. Препараты обычного (нефракционированного) гепарина с лечебной и профилактической целью применяют следующим образом: 1) подкожно; 2) внутривенно струйно (болюсно) в интермиттирующем режиме; 3) внутривенно непрерывно; 4) комбинированным способом. Подкожно его используют, главным образом, для профилактики ДВС-синдрома и тромботических осложнений и вводят 4, реже 6 раз в день в низких (от 50 до 150 ЕД/кг/сут) и средних (150—300 ЕД/кг/сут) дозах. Внутривенно струйно
гепарин назначают при преобладании в клинической картине заболевания тромботических (ише-мических) проявлений, а в системе гемостаза — выраженной гиперкоагуляции по данным активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) и других общих коагуляционных тестов. При этом его применяют через каждые 4 ч либо непрерывно на протяжении суток в высоких дозах (более 300 ЕД/кг/сут). Интермиттирующий режим введения в настоящее время используют редко, поскольку из-за резких колебаний в течение дня концентрации гепарина в плазме крови у больного могут возникнуть не только кровотечения, но и «рикошетное» тромбообразование.
Непрерывную внутривенную инфузию осуществляют с помощью шприцевых дозаторов (перфу-зоматов), она является наиболее предпочтительной, поскольку позволяет поддерживать постоянную концентрацию гепарина в кровяном русле. При комбинированном способе введения первую инъекцию антикоагулянта проводят внутривенно струй-но, последующие — подкожно через равные промежутки времени.
Менее однозначны рекомендации по дозировке гепарина. Так, некоторые авторы [21, 24] для лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей и эмболии легочной артерии назначают его следующим образом: первое введение гепарина — болюсно по 75—100 ЕД/кг в течение 10 мин, последующие — внутривенно капельно непрерывно в дозе 28 ЕД/кг/ч у детей в возрасте до 1 года и 18—20 ЕД/кг/ч — у детей более старшего возраста. При этом А. Б^ог et а1. [23] считают, что традиционный расчет необходимого объема гепарина на массу тела ребенка приводит к большой вариабельности искомой величины у некоторых пациентов, что затрудняет правильный выбор лечебной дозы и проведение мониторинга при использовании гепаринотерапии. В этой связи они рекомендуют определять требуемое количество гепарина не на массу, а на площадь тела больного и первоначально вводить его струйно из расчета 2000 ЕД/м2, затем непрерывно капельно в количестве 15 000 ЕД/м2 в сутки. При лечении геморрагического васкулита используют высокие дозы гепарина — 400—500 ЕД/кг/сут, а при необходимости — 600—700 ЕД/кг/сут с целью коррекции тромбинемии и микротромбообразования [7, 8]. В терапии гломерулонефритов его применяют в низкой дозе — по 150—200 ЕД/кг/сут, достаточной для активации АТ III.
Унифицированные подходы к осуществлению антитромботической терапии при ДВС-синдроме в педиатрии до настоящего времени отсутствуют. Не разработаны также единые рекомендации по обеспечению лабораторного контроля за ее эффективностью и безопасностью при данной коагулопа-тии. Мы используем принципы коррекционно-заместительной терапии, предложенные З.С. Бар-
каганом и его учениками [2—5]. При этом выбор дозы гепарина определяется тяжестью и остротой течения ДВС-синдрома. Так, при тромботических (ишемических) повреждениях органов с их прогрессирующей дисфункцией гепарин назначают из расчета 200—300 ЕД/кг/сут (8—12 ЕД/кг/ч). У отдельных больных У3 суточной дозы вводят струйно вместе с плазмой, остальное количество — с помощью круглосуточной инфузии. Критериями для снижения используемого объема гепарина до поддерживающей концентрации (100—150 ЕД/ кг/сут) являются стабильное улучшение состояния больных с восстановлением гемодинамики и микроциркуляции в органах, нивелирование сдвигов водно-электролитного равновесия, а в системе гемостаза — прирост количества тромбоцитов в анализах крови, снижение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме, повышение активности основного физиологического антикоагулянта — АТ III, — позитивные изменения других лабораторных показателей. Следует подчеркнуть, что у большинства больных при инфекционно-септическом генезе ДВС-синд-рома стойко отрицательные показания паракоагу-ляционных проб в сочетании с нормализацией других лабораторных параметров, позволяющие отменить введение свежезамороженной плазмы (СЗП) и гепарина, отмечаются обычно к 6—8-му, реже — 9—11-му дню после начала лечения, а в отдельных наблюдениях — лишь к концу 2-й недели.
При наличии выраженной гипокоагуляции и/или геморрагических проявлений гепарин применяе-ют лишь для прикрытия трансфузий СЗП. В последнем случае его вводят не больному, а непосредственно в контейнер, содержащий СЗП (1 ЕД гепарина на 1 мл криоплазмы).
В соответствии с существующими рекомендациями лабораторный контроль за эффективностью и достаточностью проводимой гепаринотерапии обеспечивается на базе общих коагуляционных тестов (время свертывания цельной крови, АПТВ, аутоко-агуляционный тест, тромбиновое время). В обычной повседневной практике чаще используется АПТВ — высокостандартизированная коагуляционная проба, чувствительная к избытку в плазме прямых антикоагулянтов. Критерием достаточности используемой дозы гепарина является увеличение АПТВ не менее чем в 1,5—2 раза по сравнению с нормой. При введении гепарина с профилактической целью в малых дозах, не вызывающих гипокоагуляцию, ежедневное выполнение АПТВ становится необязательным.
При применении гепарина в средних и особенно высоких дозах необходим лабораторный мониторинг с помощью АПТВ и/или тромбинового времени (ТВ). При этом исходные определения АПТВ (или ТВ) выполняют перед введением гепарина, повторные — через 6 ч и 12 ч в первые сутки
лечения, затем 1 раз в день. При увеличении АПТВ (ТВ) более чем в 2 раза по сравнению с нормальной величиной введение гепарина временно прекращают либо уменьшают скорость его инфузии, что снижает риск развития геморрагических осложнений.
Следует учитывать, что коммерческие препараты стандартного (высокомолекулярного) гепарина обладают рядом побочных реакций и осложнений, частота развития и выраженность которых определяются их дозой, способом и продолжительностью введения. Особое место среди них занимает «гепариновая тромбоцитопения», которая регистрируется у 2,4—9,9% больных [6, 16, 17, 20, 21], в том числе у 5% детей [22]. Возникает она между 3-м и 15-м днем после начала введения гепарина. На 1-й неделе лечения она обусловлена убылью наиболее активных в функциональном отношении тромбоцитов из сосудистого русла, что связано с наличием у высокомолекулярных гепаринов двух активных центров. Один из них связывается с АТ III, второй — с гликопротеидами мембраны тромбоцитов, усиливая их агрегационную активность. При более продолжительной гепаринотерапии тром-боцитопению вызывают антитромбоцитарные антитела, уровень которых может стремительно увеличиваться на 2-й неделе лечения. По выраженности геморрагических проявлений «поздняя» тромбоци-топения значительно превосходит «раннюю», что требует осуществления динамического лабораторного контроля за количеством тромбоцитов в анализах крови. При длительном использовании гепарина, особенно в сочетании с глюкокортикостерои-дами, возможно развитие системного остеопороза вплоть до перелома костей. Гиполипидемическое действие, свойственное гепарину и делающее благоприятным его использование в терапии нефроти-ческого синдрома и диабетической нефропатии, может вызывать нарушение распределения продуктов расщепления липидов под влиянием активированной липопротеидлипазы, что увеличивает риск развития атеросклеротических осложнений. Меньшее клиническое значение имеют аллергические реакции, аллопеция, некроз кожи, гипо-альдостеронизм.
Принципы применения НМГ. Основным отличием НМГ от обычного гепарина является их более высокая нейтрализующая активность в отношении фактора Ха, а не II а (4:1—2:1 и 1:1 соответственно). Отмечаются также более продолжительный период их полувыведения (в 2—4 раза выше, чем у гепарина) и, как следствие этого, более длительная антитромботическая активность, что позволяет назначать НМГ 1—2 раза в день. Обладают они и значительно большей биодоступностью (около 90%) при подкожном введении по сравнению с гепарином, у которого этот показатель не превышает 15—20%. Указанные обстоятельства позволяют использовать НМГ подкожно
не только с профилактической, но и лечебной целью. Важной особенностью этих антикоагулянтов является то, что в низких и средних дозах они не изменяют существенно показания общих коа-гуляционных тестов. В этой связи лабораторный контроль за их действием следует осуществлять не только и не столько с помощью АПТВ (ТВ), сколько на базе динамического исследования анти-Ха-ак-тивности плазмы и уровня РФМК в плазме крови.
До недавнего времени вопрос о профилактике и коррекции ДВС крови с помощью НМГ казался весьма сомнительным в связи с недостаточной изученностью их терапевтических возможностей при данной коагулопатии. Прорыв в решении этой проблемы наметился лишь тогда, когда в литературе появился ряд сообщений об эффективности НМГ при таких распространенных формах внут-рисосудистого свертывания крови, как тромбозы, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, острая тромбоэмболия легочной артерии и др. [11, 15, 18, 19].
У детей НМГ используют лишь в последние годы, причем еще весьма ограниченно, что объясняется отсутствием унифицированных рекомендаций по их применению в педиатрической практике. Мы располагаем большим личным опытом по лечению более 350 больных с ДВС-синдромом с применением различных НМГ — фраксипарина, кливарина, фрагмина и тропарина. При этом предпочтение отдаем фраксипарину в связи с высокой эффективностью и относительной безопасностью этого препарата [1, 12—14]. Установлено, что фраксипарин при ДВС-синдроме целесообразно назначать путем непрерывной (круглосуточной) ин-фузии в стартовой дозе 150—250 анти-Ха ЕД/кг (4000—6000 анти-Ха ЕД/м2/сут) при преобладании в клинико-лабораторной картине тромботи-ческих (ишемических) расстройств. При успешности проводимых лечебных мероприятий в последующие 2—4 дня суточную дозу фраксипарина можно поддерживать на уровне 80—150 анти-Ха ЕД/кг/сут под динамическим контролем уровня РФМК в плазме и анти-Ха-активности плазмы (терапевтической является такая доза НМГ, при которой анти-Ха-активность повышается до 0,3—0,7 МЕ/мл, а профилактической — до 0,1—0,2 ЕД/мл). При начинающейся убыли из крови тромбоцитов, факторов свертывания крови и у детей в возрасте до 1 года фраксипарин назначают из расчета 80—150 анти-Ха ЕД/кг (2000—3000 анти-Ха ЕД/м2/сут). Перед завершением курса лечения фраксипарин следует однократно ввести в дозе 100 анти-Ха ЕД/кг в подкожную жировую клетчатку передней брюшной стенки для предупреждения развития «рикошетного» тромбообразования. Общая продолжительность лечения ДВС-синдрома этим антикоагулянтом обычно составляет 10—14 дней, реже 2—3 недели.
При оценке эффектов НМГ в период осуществления интенсивной терапии ДВС-синдрома большое значение имеет также выявление достоверных признаков восстановления микроциркуляции в органах. При этом достаточно информативны и легко выполнимы в динамике такие доступные для любого лечебного учреждения показатели, как величина ST-сегмента по данным ЭКГ, темп диуреза (мл/кг/ч), отношение 100 FiO2/SO2. В наших рандомизированных исследованиях, выполненных в условиях двойного слепого метода, показано, что фраксипа-рин при терапии ДВС крови способствует быстрому восстановлению указанных параметров до возрастных стандартов. Всего с этой целью было обследовано 54 больных первых месяцев жизни с ДВС-синдромом инфекционного генеза; у 23 (основная группа) из них использовали фраксипа-рин, у 18 (группа сравнения) — обычный гепарин и у 13 (группа «плацебо») — физиологический раствор натрия хлорида в эквивалентном объеме. Фраксипарин применяли из расчета 4000 анти-Ха ЕД/м2/сут, гепарин по 300 ЕД/кг/сут. Во всех остальных отношениях использовали общепринятые подходы к осуществлению этиопатогенетичес-кой терапии базисного заболевания. Из исследования исключены умершие пациенты.
После начала инфузии фраксипарина полная нормализация ST-сегмента (0,25±0,11 мм) произошла через 6,3±0,4 ч, темп диуреза выше 0,5 мл/кг/ч отмечен через 7,2±0,3 ч, а отношение 100 FiO2/SO2 <0,4 достигнуто через 18,3±0,9 ч. При этом было получено достоверное при сравнении с основной группой больных увеличение сроков восстановления указанных показателей в группе сравнения и группе «плацебо» в 2,4 раза и 5,6 раза (p<0,05; p<0,001) соответственно (по критерию Даннета).
Кровоточивость, индуцированная введением НМГ, — редкая, но достаточно серьезная ситуация, лимитирующая их использование при ДВС-синд-роме, особенно у детей раннего возраста. В наших исследованиях указанное осложнение встречалось у 1,5% больных, возраст которых не превышал 9 месяцев. Поэтому у этих больных при терапии субкомпенсированных форм острого ДВС-синдро-ма с сохранением коагуляционного потенциала крови (нормальные либо субнормальные показатели тромбоцитов в анализе крови, АПТВ, других общих коагуляционных тестов) суточную дозу фраксипарина следует ограничивать 100—150 анти-Ха ЕД/кг, а при декомпенсированных (наличие тромбоцитопении и/или гипокоагуляции) — 50—80 анти-Ха ЕД/кг, что достаточно для активации АТ III.
Тромбогенные сдвиги в системе гемостаза возникают также при многих аутоиммунных и им-мунокомплексных заболеваниях. Характеризуя выявляемые при данных процессах нарушения, мы выделяем следующие основные формы патоло-
гии гемостаза: 1) гиперкоагуляционный статус (латентная тромбинемия); 2) локальное микротромбо-образование; 3) синдром множественного тромбиро-вания микрососудов (МТМ-синдром); 4) хроническое ДВС крови. При этом мы неоднократно убеждались в том, что тяжесть, остроту течения и прогноз указанных сдвигов у данной категории пациентов определяют не только активность основного воспалительного процесса, но и высокие дозы глюкокор-тикостероидов, цитостатиков (пульс-терапия) и лечебный плазмаферез, провоцирующие свертывание крови.
Выбор дозы и режима введения НМГ у данного контингента больных зависит от формы выявляемых сдвигов в системе свертывания крови. При наличии латентной гиперкоагуляции, когда отсутствуют тромботические (ишемические) повреждения тканей и органов, а изменения в изучаемых параметрах коагулограммы ограничиваются гиперкоагуляцией по данным АПТВ, гиперфибриноге-немией, незначительным увеличением в плазме уровня РФМК (не более чем в 1,5—2 раза по сравнению с нормой) при нормальной концентрации в крови продуктов деградации фибрина (ПДФ), мы используем НМГ с профилактической целью. Например, фраксипарин назначаем детям 1 раз в день подкожно в дозе 100 анти-Ха ЕД/кг/сут, вполне достаточной для активации АТ III.
При локальном микротромбообразовании (свойственном, например, гломерулонефритам, ювениль-ному ревматоидному артриту с преимущественным поражением суставов), коагуляционный потенциал крови обычно повышен (гиперкоагуляция по данным АПТВ, гиперфибриногенемия, увеличение концентрации РФМК и ПДФ в плазме и сыворотке в 1,5—2 раза и более по сравнению с нормой), а уровни АТ III и плазминогена в крови обычно снижены незначительно. В силу этого вводить таким больным СЗП нецелесообразно, а НМГ используют главным образом в низких и умеренных дозах. Так, фраксипарин мы назначаем в дозе 150—200 анти-Ха Ед/кг/сут подкожно в 2 приема, затем (при достижении клинико-лаборатор-ного эффекта) ее снижают до поддерживающей (100 анти-Ха Ед/кг/сут) с целью активации АТ III. Общий курс лечения НМГ составляет в среднем 3—4 недели.
Нефротический синдром (НС). С учетом существующих рекомендаций применение гепаринов при НС является необходимым в следующих случаях: гипоальбуминемия менее 20 г/л, гиперфиб-риногенемия более 6 г/л при уровне AT III в плазме крови менее 80%. Вместе с тем мы считаем, что показания для назначения прямых антикоагулянтов при НС значительно шире, поскольку гепарины повышают активность плазменной липопротеидли-пазы, снижают активность почечной гиалурани-дазы, комплемента, оказывают мембранстабилизи-рующее действие, являются антагонистами альдос-
терона, способны восстанавливать отрицательный заряд сосудистого эндотелия. Следовательно, они обладают не только антикоагуляционным, но и липидснижающим, иммуносупрессивным эффектами, усиливают диурез, корригируют артериальную гипертензию. Применение гепарина у больных с НС важно и с той точки зрения, что глю-кокортикоиды, которые используются в качестве базисных препаратов, существенно активируют систему свертывания крови, особенно в условиях развивающейся гиповолемии.
У больных в остром периоде НС фраксипарин мы используем из расчета 150—200 анти-Ха Ед/ кг/сут. При восстановлении ОЦК, уровня альбуминов и АТ III в анализах крови, а также купировании тромбинемии (содержание РФМК в плазме, по данным ОФТ, не превышает нормальные величины более чем в 1,5 раза) его вводят по 100 анти-Xa Ед/кг/сут. Общий курс лечения обычно составляет 3—4 недели.
Геморрагический васкулит (ГВ, болезнь Шен-лейна—Геноха) занимает особое место среди системных иммунокомплексных заболеваний, характеризуясь пристеночным множественным тромбиро-ванием мелких сосудов (МТМ-синдром), что сближает ГВ по патогенезу с ДВС-синдромом [7, 8]. Однако для МТМ-синдрома не характерна коагу-лопатия потребления, наоборот, даже у наиболее тяжелого контингента больных количество тромбоцитов в анализах крови чаще определяется увеличенным, активность свертывающих белков — повышенной, содержание в плазме АТ III и плаз-миногена — субнормальным, что отличает этот процесс от ДВС-синдрома. В силу указанного обстоятельства трансфузии донорской СЗП большинству больных не показаны; при необходимости может быть использована вместо СЗП супернатант-ная фракция плазмы.
В последние годы при ГВ мы широко и с успехом применяем НМГ. У больных с выраженными тромбо-тическими (ишемическими) проявлениями фракси-парин мы используем из расчета 200—250 анти-Ха ЕД/кг в сутки методом круглосуточной внутривенной инфузии. При получении клинического эффекта, отчетливом снижении в динамике концентрации РФМК в плазме крови суточную дозу снижаем до 100—150 анти-Ха ЕД/кг и вводим ее подкожно в 2 приема. При кожно-суставной форме ГВ без некротических элементов на коже и слизистых оболочках, эфемерности эпизодов абдоминальных болей фраксипарин также назначаем подкожно по 100—150 анти-Ха ЕД/кг массы тела. Общий курс лечения НМГ составляет 3—4 недели.
По нашим данным, НМГ весьма эффективны и при терапии компенсированных (субкомпенсиро-ванных) форм хронического ДВС-синдрома с сохранением коагуляционного потенциала крови и нормальными (субнормальными) величинами АТ III. При этом суточную концентрацию фраксипарина
ограничивают 100—150 анти-Ха ЕД/кг и вводят препарат подкожно 1 раз в день.
В отношении гепариноида сулодексида (Vessel Due F) ситуация пока остается неоднозначной в связи с отсутствием опыта использования его в педиатрии. В нашей клинике он нашел применение в последние годы при терапии НС и диабетической нефропатии [9, 10, 14]. Выбор сулодексида при указанных состояниях является неслучайным, основанным на знании особенностей механизма действия этого препарата. Так, у больных с НС наряду с тромбогенными сдвигами в системе гемостаза имеет место значительное повышение уровня общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ХСЛНП), ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛОНП) с закономерным увеличением индекса атерогенности. Увеличивается также уровень триглицеридов (ТГ) в крови, что свидетельствует о комбинированном типе гипер-липидемии. Указанное обстоятельство делает назначение сулодексида не только оправданным, но и предпочтительным, поскольку ему свойственно двойное антитромботическое и липидснижающее действие. Причем последнее у сулодексида выражено более существенно, чем у обычного гепарина и НМГ, что нами неоднократно было доказано на примере больных с липоидным нефрозом (ЛН).
При ЛН сулодексид мы назначаем из расчета 600 LRU (единицы активности высвобождения липопротеидлипазы) в сутки и в остром периоде этого процесса вводим его внутримышечно 1—2 раза в день. При получении клинико-лабораторно-го эффекта суточную дозу сулодексида снижаем до поддерживающей (300 LRU), а через 2—3 недели назначаем его внутрь по 250 LRU в течение последующих 3 недель. При этом контроль за действием сулодексида осуществляем путем определения в динамике уровня РФМК (сулодексид в указанных дозах не вызывает увеличения АПТВ и других общих коагуляционных тестов).
Под действием сулодексида нормализация основных параметров коагулограммы происходила к концу 2-й недели лечения, что сопровождалось отчетливым снижением уровня атерогенных фракций липидов: ХС и ХСЛНП — к 3-й неделе, ХС ЛОНП и ТГ — к 5-й неделе. При использовании обычного гепарина эти позитивные сдвиги наблюдались позже. Так, полная нормализация концентрации РФМК в плазме и сыворотке крови была отмечена не ранее чем через месяц, а полное купирование гиперлипидемии — через 6—8 недель после начала комплексной терапии.
Важным является вопрос о более широком применении сулодексида у больных с диабетической нефропатией. Хорошо известно, что микро-тромбообразование в сочетании со структурными и функциональными изменениями базальной мембраны почечных клубочков, возникающими вследствие хронической гипергликемии, существенно влияют на течение, прогноз и исход сахарного диабета. Сулодексид, содержащий гликозамино-гликаны, может способствовать восстановлению селективной проницаемости почечного фильтра и отрицательного заряда гломерулярных базаль-ных мембран, что делает его весьма эффективным для профилактики и терапии этой нефропатии. В наших исследованиях мы его использовали по 600 LRU внутримышечно 1 раз в сутки на протяжении 10—15 дней, затем внутрь по 250 LRU 2 раза в день в течение 3—4 недель.
Следует также подчеркнуть, что при введении сулодексида клинически значимые геморрагии и тромбозы у наших больных не регистрировались, свидетельствуя об эффективности и безопасности используемых доз этого препарата. Полученные данные убедительны и в том отношении, что суло-дексид является более мягким антикоагулянтом и эффективным липидснижающим средством по сравнению с гепарином. Отличается от последнего он и комплаентностью (используется внутримышечно и внутрь в капсулах 1—2 раза в день), что с учетом хорошей переносимости делает его одним из оптимальных лекарственных средств при профилактике и коррекции гиперкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза и гиперлипидемии у больных с ЛН и диабетической нефропатией.
На основании большого личного опыта и данных литературы можно сделать вывод о том, что НМГ и гепариноиды, в частности сулодексид, имеют целый ряд преимуществ перед обычным гепарином и должны занять достойное место в профилактике и терапии ДВС-синдромов, тромбозов и микротромбоваскулитов у детей различного возраста. Конечно, многие возможности их терапевтического использования в педиатрии еще до конца не изучены, однако из представленной нами информации следует, что фраксипарин и сулодексид являются эффективными и сравнительно безопасными лекарственными препаратами как при инъекционном способе введения, так и при приеме внутрь. Это позволяет их использовать не только в отделениях интенсивной терапии и реанимации, но и при профилактике и лечении тромбофилических состояний в амбулаторных условиях.
ЛИТЕРАТУРА
См. online-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 2/2004, приложение № 2.
